高 飛，李彥菊

（1.中核第四研究設計工程有限公司醫(yī)藥化工研究所，河北石家莊市 050021；2.河北科技大學研究生學院，河北石家莊 050000）

淺談大輸液車間的工藝設計

高 飛1，李彥菊2

（1.中核第四研究設計工程有限公司醫(yī)藥化工研究所，河北石家莊市 050021；2.河北科技大學研究生學院，河北石家莊 050000）

結合已做工程及國際先進理念重點闡述了大輸液車間工藝設計需要考慮的因素，同時依據(jù)新版GMP要求對大輸液生產(chǎn)的流程、布局、設備選型進行了較詳細的討論。

大輸液；GMP；工藝設計

1 概述

大容量注射劑系指供靜脈滴注、裝量在100 ml及以上的輸液制劑［1］。近年來，我國大輸液制造行業(yè)得到了穩(wěn)步、健康的發(fā)展，各大廠家為了通過新版GMP認證以及各種出口認證，使得新建和舊廠改造工程不斷增加。同時大輸液的生產(chǎn)對無菌、無熱源及高純度的要求是很嚴格的［2］，因此大輸液車間的工藝設計成為整個工程籌建及認證過程中的重要環(huán)節(jié)。本文主要就大輸液車間工藝設計進行了論述。

2 工藝流程及布置

2.1 大輸液工藝流程

根據(jù)包裝形式的不同，大輸液產(chǎn)品可分為玻璃瓶大輸液、塑料瓶大輸液及軟袋大輸液三個品種。目前我國大輸液產(chǎn)品仍以玻璃瓶包裝為主，但從行業(yè)發(fā)展來看，預計塑料瓶和軟袋產(chǎn)品所占市場份額將逐漸上升，因此塑料瓶及軟袋大輸液車間設計是未來大輸液設計項目的發(fā)展方向。

每種產(chǎn)品的具體工藝流程見圖1～3。綜合分析三種產(chǎn)品的工藝流程，流程主線是一致的，由濃配－稀配－灌裝－滅菌－燈檢－外包等主要工序組成，區(qū)別主要體現(xiàn)在產(chǎn)品外包裝的制備環(huán)節(jié)。由于藥液與包裝材質直接接觸，因此外包裝的制備和清潔對潔凈度要求較高。在工藝設計時要根據(jù)不同的外包形式選擇相應的潔凈級別。設計時需要注意玻璃瓶大輸液生產(chǎn)線設置了鋁蓋清潔及軋蓋工序，鋁蓋在清潔及軋蓋過程中會產(chǎn)生微小的鋁屑飄散在房間內，處理不當會對周圍環(huán)境造成污染，因此應對軋蓋工序設置獨立的人物流，減少鋁屑對其它潔凈區(qū)的污染。

圖1 玻璃瓶大輸液流程圖

圖2 塑料瓶大輸液流程圖

圖3 軟袋大輸液流程圖

2.2 大輸液車間工藝布置

大輸液生產(chǎn)典型流程為配液－灌裝－滅菌－燈檢－外包等主要工序，其中配液及灌裝工序為潔凈區(qū)，其它均為普通區(qū)。在廠區(qū)長度允許的情況下，車間布置優(yōu)先考慮按照流程順序依次布局。做到順應流程，避免返回，最大限度減少不同物流的交叉，從而更好的符合GMP的要求；其次大輸液生產(chǎn)過程中物流量大，車間必須設置單獨的物流通道；當多條生產(chǎn)線同時布置在同一個車間時，設計時應考慮集中模塊化布置，例如集中稱量、集中配液、集中更衣和集中洗衣等等，集中式布置易于管理、節(jié)約空間，是目前制藥企業(yè)普遍采用的模塊化理念。

2.3 濃配間布置與改進

目前大輸液廠家生產(chǎn)糖、鹽水產(chǎn)品的配液過程需要添加活性炭并煮沸過濾，這個操作即國內普遍采用的濃配工序。這種工藝不能通過EUGMP認證，加入濃配罐的活性炭不易清洗，被認為對大輸液的質量帶來風險。國內企業(yè)增加濃配工序的主要原因是藥用輔料質量不過關，大部分采用食用級原料而非藥用級原料。隨著中國制藥行業(yè)逐步與國際接軌，大輸液產(chǎn)品必將走出國門，采用藥用級原輔料配液是大輸液行業(yè)的發(fā)展趨勢。未來的設計中濃配工序也將被淘汰，取而代之是一步配液法，從源頭上提高大輸液產(chǎn)品質量的安全性，而且取消濃配工序減少了潔凈區(qū)面積，從而大大降低了投資。

2.4 產(chǎn)品批次管理對工藝布置影響

大輸液車間的設計要考慮批次控制，大輸液生產(chǎn)一般以一次配液為一個主批次，一個主批次下再根據(jù)水浴滅菌柜的滅菌批次設亞批號。當單臺灌裝機速度不能滿足產(chǎn)量需要時，就需要多臺灌裝機同時灌裝，此情況下批號中也要體現(xiàn)出每臺灌裝機的編號?？傊柨刂埔龅矫恳慌a(chǎn)品都能確保質量和特性的均一性，同時可以追溯到生產(chǎn)該批次產(chǎn)品的整個生產(chǎn)流程［4］。這就需要在車間布置時，考慮設備的匹配問題，以及批次可控問題，滿足批次清晰，管理方便的要求。

3 工藝設備的選擇

3.1 稱量及投料系統(tǒng)

大輸液生產(chǎn)過程要求盡量減少藥品的暴露機會，因此從原料稱量到配液再到灌裝整個過程設計為密閉系統(tǒng)是大輸液生產(chǎn)的發(fā)展趨勢。配液及灌裝工序在國內已經(jīng)實現(xiàn)了密閉操作，目前主要暴露過程在原輔料的稱量與輸送環(huán)節(jié)。參考國際先進方案，密閉的稱量及投料系統(tǒng)方案有兩個：

（1）原輔料的自動稱量配合密閉的IBC投料系統(tǒng)，見圖4。

（2）原輔料的自動稱量配合密閉的管道輸送系統(tǒng)，見圖5。

圖4 自動稱量投料系統(tǒng)（IBC）

圖5 自動稱量投料系統(tǒng)（密閉管道）

綜合考慮兩個方案各自優(yōu)勢明顯同時也有弊端。方案一、占用空間大，自動化程度低，但系統(tǒng)簡單，易維護，操作靈活。方案二、投資大，系統(tǒng)復雜，但是空間占用少，自動化程度高?？傊畠煞N方案都能實現(xiàn)稱量投料過程的密閉，減少了污染機會，改善了工人操作環(huán)境，減小了潔凈區(qū)面積，降低了運行成本，在未來的大輸液設計時值得推廣。

3.2 配液系統(tǒng)

國內配液罐攪拌形式多為上攪拌，此種攪拌形式易加工，成本低，但上攪拌死角多，難清洗，密閉不嚴，易造成料液的污染同時對配液間層高要求較高。下裝式磁力攪拌是歐洲大輸液行業(yè)普遍采用的型式，易清潔、節(jié)約空間、無污染而且節(jié)能。因此工藝設計時優(yōu)先考慮下攪拌的配液罐。配液系統(tǒng)的布置還要以實現(xiàn)全自動CIP、SIP為原則，減少管路和設備死角，確保藥品質量。

3.3 灌裝系統(tǒng)

灌裝系統(tǒng)是大輸液生產(chǎn)的核心，直接影響產(chǎn)品質量。玻瓶線、塑瓶線和軟袋線國內藥機企業(yè)都有生產(chǎn)，而且被大多數(shù)大輸液生產(chǎn)廠家廣泛使用，一般都能滿足GMP要求。但和進口設備相比，要順利通過歐盟的EUGMP認證還需要提高設備制造水平。“三合一”吹灌封設備代表了目前大輸液灌裝線的先進水平，國內目前沒有藥機企業(yè)可以生產(chǎn)該設備。

3.4 水浴滅菌系統(tǒng)

水浴滅菌柜是滅菌系統(tǒng)的核心設備，間歇式過熱水浴滅菌柜目前是大輸液廠家普遍使用的。國內設備技術成熟，可以滿足CGMP和EUGMP的要求。發(fā)達國家前沿技術為水封式連續(xù)滅菌柜，該設備實現(xiàn)了連續(xù)式滅菌生產(chǎn)，滅菌效果好而且質量穩(wěn)定，自動化程度高。國內企業(yè)使用較少，處于推廣階段。

3.5 成品包裝設備

大輸液外包裝設備自動化水平日趨成熟，可根據(jù)大輸液品種的差異，配置適宜的全自動包裝線，國內技術足以滿足大輸液生產(chǎn)的需要。

4 工藝對廠房型式要求

4.1 層高要求

大輸液車間的層高主要受三方面因素制約，一、生產(chǎn)工藝決定了車間潔凈區(qū)面積大，排風及除濕房間多，因此造成暖通專業(yè)在吊頂內大量風管層疊布置，根據(jù)已做工程布置風管需要凈高1.2 m左右較為適宜；二、設備外形尺寸大，尤其是配液間和水浴滅菌間受設備高度影響，其吊頂高度至少應在3.5 m左右。三、工藝管道、排水管道及電纜橋架也對凈高有要求。因此綜合以上三個因素大輸液生產(chǎn)區(qū)域凈空要求6 m為宜，理想層高為7 m。具體層高劃分見圖6。

圖6 大輸液車間層高劃分圖

4.2 跨距要求

大輸液生產(chǎn)設備外形尺寸較大，尤其是水浴滅菌柜需要整體運輸和安裝，同時考慮其它一些大型設備需要進出廠房，主跨距以7.5～8 m為宜，其它跨距可根據(jù)工藝布局酌情調整。

4.3 車間尺寸要求

現(xiàn)以1.5萬袋／h產(chǎn)量的軟袋大輸液生產(chǎn)線為例，首先需要布置16 m×5 m的水浴滅菌柜（8車位）一臺，綜合考慮輸送軌道及空車停車位，水浴滅菌間適宜面積約為40 m×21 m。其次外包間需要布置兩套全自動外包線及包材暫存區(qū)域，根據(jù)已做工程經(jīng)驗外包間約以24 m×21 m為宜。最后灌裝、配液等潔凈區(qū)面積約32 m×21 m。綜上1.5萬袋／h產(chǎn)量的軟袋大輸液生產(chǎn)線生產(chǎn)區(qū)適宜尺寸約為100 m×21 m。某工程布置示意圖見圖7。

圖7 大輸液車間平面布置圖

4.4 層數(shù)要求

結合我國國情及歐盟國家的先進設計理念，大輸液車間設計兩層結構較為合適。其中一層為大輸液生產(chǎn)區(qū)；二層為空調機房及相應的輔助生產(chǎn)區(qū)，層高6 m?？照{機房直接就近布置于潔凈區(qū)上方，減少風管長度，從而節(jié)約投資，降低能耗。

4.5 小結

綜合以上工藝專業(yè)對廠房的要求，設計一條1.5萬瓶／h產(chǎn)量的塑瓶大輸液生產(chǎn)線，車間結構宜為兩層建筑物，車間外形尺寸為100 m×21 m× 13 m。一層為主要生產(chǎn)區(qū)，二層為空調機房、庫房、洗衣辦公等輔助區(qū)。

5 結論

本文結合已做工程綜合闡述了大輸液車間的工藝設計，對工藝流程、車間布置、設備選擇、廠房型式及車間總平布置等方面進行了逐一介紹?？偨Y了國內大輸液生產(chǎn)的現(xiàn)狀，針對大輸液生產(chǎn)中存在的問題，參照GMP要求及國際先進理念提出了優(yōu)化的大輸液工藝設計思路。

［1］白慧良、李武臣.藥品生產(chǎn)驗證［M］.北京：化學工業(yè)出版社，2003.

［2］王仰賢.淺論大輸液生產(chǎn)工藝設計中GMP的貫徹［J］.電器工廠設計，1999，（3）：32－34.

［3］GB 50457－2008，醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范.

［4］衛(wèi)生部令第79號.藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范.2010.

［5］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

Infusion Solutions Workshop Design

Gao Fei1，Li Yanju2
（1.Pharmaceutical Research Institute of Fourth Research and Design Engineering Corporation of CNNC，Shijiazhuang，050021；2.Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang，050000）

This article describes the factors to be considered during design of infusion solutions workshop. It also discusses the process flow，equipment layout and equipment selection in detail.

infusion solutions；GMP；process design

F273.1

B

1003-6490（2015）02-0037-04

2015－03－26

高飛（1981－），男，漢族，河北石家莊人，工程師，碩士，研究方向為醫(yī)藥化工設計。