蘇瑞強，李 晏，彭 坤，李 潔，楊 全，楊獻(xiàn)文（．廣東藥學(xué)院中藥學(xué)院，廣東廣州50006；．解放軍4醫(yī)院器械科，浙江舟山500；．中國科學(xué)院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態(tài)重點實驗室，廣東廣州500）

?論著?

海洋擬諾卡菌SCSIO 11492中次生代謝產(chǎn)物的分離及其抗腫瘤活性研究

蘇瑞強1，李 晏2，彭 坤1，李 潔3，楊 全1，楊獻(xiàn)文3（1．廣東藥學(xué)院中藥學(xué)院，廣東廣州510006；2．解放軍413醫(yī)院器械科，浙江舟山510301；3．中國科學(xué)院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態(tài)重點實驗室，廣東廣州510301）

目的 探索海洋來源的擬諾卡菌（Nocardiopsis sp．）SCSIO 11492的抗腫瘤活性次生代謝產(chǎn)物。方法 采用硅膠、凝膠、ODS等色譜分離方法對海洋來源的擬諾卡菌SCSIO 11492的發(fā)酵粗提物進(jìn)行分離、純化，根據(jù)次生代謝產(chǎn)物的核磁數(shù)據(jù)及相關(guān)的理化性質(zhì)確定化合物的結(jié)構(gòu)，最后利用活性測試發(fā)現(xiàn)活性成分。結(jié)果 從海洋擬諾卡菌SCSIO 11492中分離純化得到5個化合物，經(jīng)鑒定分別為2′-脫氧腺苷（2′-deoxyadenosine，1）、2′-脫氧胸腺嘧啶核苷（2′-deoxythymidine，2）、2′-脫氧尿苷（2′-deoxyuidine，3）、尿嘧啶核苷（uridine，4）、1-O-棕櫚?；?3-O-β-D-半乳糖基甘油酯（1-O-hexadecanoyl-3-O-β-D-galactopyranosylglycerol，5）?；钚詼y試結(jié)果表明化合物5對RAW 264．7顯示出較好的生長抑制活性（IC50＝10．9μmol／L）。結(jié)論 從海洋擬諾卡菌SCSIO 11492中分離得到5個化合物，均為首次從該屬中分離得到。其中化合物5可能是該菌抗腫瘤的活性成分。

海洋放線菌；擬諾卡菌；次生代謝產(chǎn)物；抗腫瘤

放線菌是一種非常重要的藥源微生物，在已報道的約23 000個具有生物活性的微生物次生代謝產(chǎn)物中，超過10 000個由放線菌所產(chǎn)生。而目前已發(fā)現(xiàn)的天然抗生素中有超過2／3是由放線菌所產(chǎn)生［1］。此外，放線菌也產(chǎn)生其他生物活性次生代謝產(chǎn)物，包括臨床上使用的抗腫瘤藥物絲裂霉素和道諾霉素［2］及免疫抑制劑雷伯霉素和FK506等［3］。然而，經(jīng)過多年的開發(fā)研究，目前從陸生放線菌中獲得新活性物質(zhì)的概率正在逐漸下降［4］。人們將目光轉(zhuǎn)向資源更加豐富的海洋，由于海洋環(huán)境極大地不同于陸地環(huán)境，因此其次生代謝產(chǎn)物在結(jié)構(gòu)類型及生物活性方面都呈現(xiàn)出與陸生放線菌不同的特點與多樣性［5］。為從海洋放線菌中發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎、活性較好的次生代謝產(chǎn)物，筆者前期對一批海洋來源的放線菌進(jìn)行了體外抗腫瘤活性篩選，發(fā)現(xiàn)其中一株擬諾卡菌（Nocardiopsis sp．）SCSIO 11492具有較好的活性，因此對該株菌進(jìn)行了大規(guī)模發(fā)酵培養(yǎng)，通過系統(tǒng)的化學(xué)成分研究，從中分離得到5個次生代謝產(chǎn)物（圖1），利用NMR等波譜數(shù)據(jù)，結(jié)合理化性質(zhì)鑒定其結(jié)構(gòu)分別為2′-脫氧腺苷（2′-deoxyadenine，1）、2′-脫氧胸腺嘧啶核苷（2′-deoxythym idine， 2）、脫氧尿苷（deoxyuidine，3）、尿嘧啶核苷（uridine，4）、1-O-棕櫚酰基-3-O-β-D-半乳糖基甘油酯（1-O-hexadecanoyl-3-O-β-D-galactopyranosylglycerol，5）。對上述化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性檢測，發(fā)現(xiàn)化合物5對RAW 264.7顯示出較好的生長抑制活性（IC50＝10.9μmol／L）。

圖1 海洋擬諾卡菌SCSIO 11492中分離得到的次生代謝產(chǎn)物

1 儀器與材料

1．1儀器 Bruker AV-500核磁共振波譜儀（德國bruker公司）；API 2000質(zhì)譜儀（美國AB公司）；薄層色譜硅膠及硅膠板（煙臺江友硅膠有限公司）；凝膠Sephadex LH-20（40～70μm，Amersham Pharmacia公司）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（日本東京理化公司）。

1．2材料

1．2．1 菌株 海洋擬諾卡菌SCSIO 11492分離自鹿回頭岸礁（－6 310 m；142°19.9′E，10°54.6′N）多孔鹿角珊瑚（Acropora m illepora）。經(jīng)16S rRNA序列（688 bp）比對，與Nocardiopsis f lavescens SA6（T）GU99763的相似度為100%，故確定為擬諾卡菌SCSIO 11492。該菌株保存于中國科學(xué)院南海海洋研究所海洋微生物研究中心。

1．2．2 細(xì)胞 RAW 264.7（小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞）、HepG2（人肝癌細(xì)胞）、A549（人肺腺癌細(xì)胞），均購自中國科學(xué)院上海生化細(xì)胞所。

1．2．3 培養(yǎng)基 將可溶性淀粉（15 g／L）、大豆粉（5 g／L）、蛋白胨（15 g／L）、甘油（15 g／L）、CaCO3（2 g／L）及海鹽（3%）加熱溶解，調(diào)pH至7.4，分裝后于121℃高壓滅菌30 m in，待其冷卻使用。

2 菌株發(fā)酵與分離

2．1發(fā)酵 將海洋擬諾卡菌SCSIO 11492接種到80瓶250m l的錐形瓶中（每瓶中30m l培養(yǎng)液），置28℃的培養(yǎng)箱內(nèi)，200 r／m in震蕩培養(yǎng)，48 h后分別將錐形瓶中的種子培養(yǎng)液倒入1 L的錐形培養(yǎng)瓶內(nèi)（內(nèi)含270 m l的發(fā)酵培養(yǎng)液），繼續(xù)振蕩培養(yǎng)7～8 d，得到24 L發(fā)酵液。

2．2次生代謝產(chǎn)物分離 發(fā)酵液過濾后的濾液用相同體積的乙酸乙酯萃取3次，萃取液減壓蒸干；菌絲體部分用丙酮超聲（30 m in）提取后過濾，濾液減壓蒸干。經(jīng)TLC檢測對比，發(fā)現(xiàn)兩部分成分相似，合并后得到5 g浸膏。浸膏通過硅膠柱（100～200目）梯度洗脫（氯仿-丙酮，0%→100%），得到2個組分（Fr．1和Fr．2）。將組分Fr．1通過反相中壓，經(jīng)MeOH-H2O梯度洗脫，最后經(jīng)凝膠Sephadex LH-20柱（氯仿-甲醇，1∶1）反復(fù)純化得到化合物1（20.1 mg）、2（10.9 mg）和3（13.5 mg）。通過相似的方法，從組分Fr．2得到化合物4（22.1 mg）和5（6.4 mg）。

化合物1：白色粉末，1H NMR（CD3 OD，500 MHz）δH8.32（1H，s，H-8），8.17（1H，s，H-2），6.42（1H，dd，J＝7.9，6.1 Hz，H-1′），4.58（1H，dt，J＝5.8，2.5 Hz，H-3′），4.07（1H，m，H-4′），3.84（1H，dd，J＝12.3，3.0 Hz，H-5′a），3.75（1H，dd，J＝12.3，3.4 Hz，H-5′b），2.80（1H，ddd，J＝13.4，8.0，5.8 Hz，H-2′a），2.43（1H，ddd，J＝13.4，6.0，2.6 Hz，H-2′b）；13C NMR（CD3OD，125 MHz）δC157.5（C-6），153.5（C-2），149.9（C-4），141.6（C-8），120.8（C-5），89.9（C-1′），87.1（C-4′），73.1（C-3′），63.7（C-5′），41.5（C-2′）。

化合物2：白色粉末，1H NMR（CD3OD，500 MHz）δH7.81（1H，s，H-6），6.27（1H，t，J＝7.0 Hz，H-1′），4.41（1H，m，H-4′），3.91（1H，m，H-3′），3.80（1H，dd，J＝12.5，3.5 Hz，H-5′a），3.78（1H，dd，J＝12.5，3.5 Hz，H-5′b），2.24（2H，m，H-2′）1.87（3H，d，J＝0.8 Hz，5-CH3）；δC 166.4（C-4），152.4（C-2），138.2（C-6），111.6（C-5），88.8（C-1′），86.3（C-4′），72.2（C-3′），62.9（C-5′），41.2（C-2′），12.4（5-CH3）。

化合物3：白色固體，1H NMR（CD3OD，500 MHz）δH 7.98（1H，d，J＝7.5 Hz，H-6），6.26（1H，t，J＝6.5 Hz，H-1′），5.71（1H，d，J＝7.5 Hz，H-5），4.38（1H，m，H-4′），3.94（1H，q，J＝3.5 Hz，H-3′），3.77（1H，dd，J＝12.0，3.2 Hz，H-5′a），3.72（1H，dd，J＝12.0，3.8 Hz，H-5′b），2.29（1H，dq，J＝13.6，3.5 Hz，H-2′a），2.20（1H，m，H-2′b）；13C NMR（CD3OD，125 MHz）δC166.2（C-4），152.2（C-2），142.5（C-6），102.7（C-5），89（C-1′），86.6（C-4′），72.2（C-3′），62.9（C-5′），41.3（C-2′）。

化合物4：白色固體，1H NMR（CD3 OD，500 MHz）δH8.00（1H，d，J＝8.1 Hz，H-6），5.90（1H，d，J＝4.8 Hz，H-1′），5.70（1H，d，J＝8.1 Hz，H-5），4.18（1H，t，J＝5.1 Hz，H-2′），4.15（1H，t，J＝4.9 Hz，H-3′），4.00（1H，dt，J＝4.3，3.0 Hz，H-4′），3.82（1H，dd，J＝12.2，2.7 Hz，H-5′a），3.73（1H，dd，J＝12.2，3.1 Hz，H-5′b）；13C NMR（CD3OD，125 MHz）δC166.2（C-4），152.6（C-2），142.7（C-6），102.7（C-5），90.7（C-1′），86.5（C-4′），75.7（C-3′），71.4（C-2′），62.3（C-5′）。

化合物5：白色固體，1H NMR（CD3OD，500 MHz）δH4.24（1H，d，J＝7.2 Hz，H-1″），3.0-4.2（11H，m，H-2″-6″，H-1-3），2.35（2H，t，J＝7.4 Hz，H3-2′），1.60（2H，m，H-3′），1.28（24H，m，H-4′-15′），0.87（3H，t，J＝7.6 Hz，H3-16′）；13C NMR（CD3 OD，125 MHz）δC 175.5（C-1′），105.2（C-1″），76.7（C-2″），74.8（C-3″），72.6（C-5″），71.9（C-3），70.3（C-4″），69.6（C-2），66.5（C-1），62.5（C-6″），35.0（C-2′），30.2-31.0（C-5′-13′），28.1（C-4′），26.0（C-3′），23.8（C-15′），14.4（C-16′）］；ESI-MS m／z：515［M＋Na］＋。

3 體外細(xì)胞毒活性測試

分別將3株腫瘤細(xì)胞RAW 264.7、HepG2、A549［（1～2）×105個／m l］以200μl每孔加入到96孔板上，置5%CO2、37℃培養(yǎng)箱中孵育過夜，24 h后加藥孵育24 h。每孔加入100μl的M TT（0.5 mg／m l），繼續(xù)培養(yǎng)4 h，小心吸去孔內(nèi)培養(yǎng)液。每孔加入100μl DMSO，置搖床上低速振蕩10～15 m in，然后在酶聯(lián)免疫檢測儀波長570 nm處測量各孔的吸光值。

4 結(jié)構(gòu)鑒定

化合物1：白色粉末，在其1H NMR（CD3OD，500 MHz）譜圖中可發(fā)現(xiàn)特征的2-脫氧-D-核糖信號，即高場部分有6個H信號：δH4.58（1H，dt，J＝5.8，2.5 Hz，H-3′），4.07（1H，m，H-4′），3.84（1H，dd，J＝12.3，3.0 Hz，H-5′a），3.75（1H，dd，J＝12.3，3.4 Hz，H-5′b），2.80（1H，ddd，J＝13.4，8.0，5.8 Hz，H-2′a），2.43（1H，ddd，J＝13.4，6.0，2.6 Hz，H-2′b），低場有1個端基質(zhì)子信號：6.42（1H，dd，J＝7.9，6.1 Hz，H-1′）。結(jié)合其13C NMR（CD3OD，125 MHz）譜圖里的5個對應(yīng)的C信號：δC 89.9（C-1′），87.1（C-4′），73.1（C-3′），63.7（C-5′），41.5（C-2′），確認(rèn)化合物1含有2-脫氧-D-核糖。此外還發(fā)現(xiàn)一個嘌呤的特征片段［δH8.32（1H，s，H-8），8.17（1H，s，H-2）；δC157.5（C-6），153.5（C-2），149.9（C-4），141.6（C-8），120.8（C-5）］，因此可確定化合物1為2′-脫氧腺苷（2′-deoxyadenosine），其波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報道一致［6，7］。

化合物2：白色粉末，與化合物1類似，其1H（CD3OD，500 MHz）和13C（CD3OD，125 MHz）NMR譜圖里有明顯相同的2-脫氧-D-核糖片段：δH 6.27（1H，t，J＝7.0 Hz，H-1′），4.41（1H，m，H-4′），3.91（1H，m，H-3′），3.80（1H，dd，J＝12.5，3.5 Hz，H-5′a），3.78（1H，dd，J＝12.5，3.5 Hz，H-5′b），2.24（2H，m，H-2′）；δC88.8（C-1′），86.3（C-4′），72.2（C-3′），62.9（C-5′），41.2（C-2′）。此外還發(fā)現(xiàn)一個明顯的胸腺嘧啶片段：δH 7.81（1H，s，H-6），1.87（3H，d，J＝0.8 Hz，5-CH3）；δC 166.4（C-4），152.4（C-2），138.2（C-6），111.6（C-5），12.4（5-CH3）。因此，確定化合物2為2′-脫氧胸腺嘧啶核苷（2′-deoxythymidine），其波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報道一致［8，9］。

化合物3：白色固體，其1H、13C NMR數(shù)據(jù)與化合物2基本相似，不同之處在于化合物3的NMR譜圖上，其高場少了一個甲基的信號，同時化合物2中的sp2季碳δC111.6（C-5）變成了sp2的次甲基［δH5.71（1H，d，J＝7.5 Hz，H-5）；δC102.7（C-5）］；而原來化合物2中氫譜上低場的一個單峰［δH7.81（1H，s，H-6）］也隨之變成了雙峰［δH7.99（1H，d，J＝7.5 Hz，H-6）］，由此推測化合物3的苷元為尿嘧啶，綜上所述，化合物3鑒定為2′-脫氧尿苷（2′-deoxyuidine），其波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報道基本一致［10，11］。

化合物4：白色固體，其1H NMR譜圖與化合物3非常相似，但也有一些明顯的差別：低場部分化合物3的糖端基質(zhì)子為三重峰［δH 6.26（1H，t，J＝6.5 Hz，H-1′）］，而在化合物4中卻明顯變成了一個二重峰［5.90（1H，d，J＝4.8 Hz，H-1′）］。此外，高場部分化合物3中H2-2′信號（δH2.99，2.20）在化合物4中未出現(xiàn)，卻相應(yīng)地在δH3.5～4.5區(qū)間多了一個質(zhì)子信號，由此推測化合物4中的糖為核糖，而非化合物3中的2-脫氧核糖。該推測在其13C NMR（CD3OD，125 MHz）譜圖上也得到了進(jìn)一步的驗證，即化合物3中的2-脫氧核糖片段在化合物4中變成了核糖片段：δC 90.7（C-1′），86.5（C-4′），75.7（C-3′），71.4（C-2′），62.3（C-5′）。因此化合物4鑒定為尿嘧啶核苷（urdine），其波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報道基本一致［12，13］。

化合物5：白色固體，其1H和13C NMR圖譜可見明顯的1，3-二取代甘油酯片段［δH 3.0-4.0（5H，m，H-1-3）；δC 71.9（C-3），69.6（C-2），66.5（C-1）］，一個半乳糖片段［δH4.24（1H，d，J＝7.2 Hz，H-1″），3.4-4.2（6H，m，H-2″-6″）；δC 105.2（C-1″），76.7（C-2″），74.8（C-3″），72.6（C-5″），70.3（C-4″），62.5（C-6″）］，以及一個長鏈脂肪酸片段［δH0.87（3H，t，J＝7.6 Hz，H3-16′），1.28（24H，m，H-4′-15′），1.60（2H，m，H-3′），2.35（2H，t，J＝7.4 Hz，H3-2′）；δC175.5（C-1′），35.0（C-2′），30.2-31.0（C-5′-13′），28.1（C-4′），26.0（C-3′），23.8（C-15′），14.4（C-16′）］，結(jié)合質(zhì)譜（其相對分子質(zhì)量為492），確定該脂肪酸為棕櫚酸，因此化合物5的結(jié)構(gòu)鑒定為：1-O-棕櫚?；?3-O-β-D-半乳糖基甘油酯（1-O-hexadecanoyl-3-O-β-D-galactopyranosylglycerol），其波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報道基本一致［14，15］。

5 體外細(xì)胞毒活性測試結(jié)果

擬諾卡菌SCSIO 11492的發(fā)酵提取物對小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞RAW 264.7、人肝癌細(xì)胞HepG2、人肺腺癌細(xì)胞A549的IC50分別為8.9、19.8、23.6 mg／L。進(jìn)一步將化合物1～5在體外對上述3種腫瘤細(xì)胞的生長抑制進(jìn)行活性測試，結(jié)果表明僅化合物5對RAW 264.7顯示出較弱的活性（IC50＝10.9μmol／L），其他化合物均無細(xì)胞毒活性（IC50＞20μmol／L）。

6 討論

腫瘤是威脅人類健康的重要殺手之一，因此有關(guān)抗腫瘤藥物的研究開發(fā)一直是醫(yī)藥科研工作者的重點所在。海洋微生物是新穎藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的一個豐富源泉。筆者在體外抗腫瘤活性篩選的引導(dǎo)下，對一批海洋來源的放線菌進(jìn)行了活性篩選，發(fā)現(xiàn)其中一株具有較好抗腫瘤活性的放線菌SCSIO 11492，該菌屬于擬諾卡氏菌，據(jù)報道，從該屬中分離得到的化合物包括生物堿、環(huán)肽、聚酮等［16，17］。筆者對該菌株進(jìn)行了次級代謝產(chǎn)物的研究，一共分離鑒定了5個化合物，均為首次從該屬中分離得到。據(jù)報道，化合物1具有刺激種子萌發(fā)及DPPH自由基清除作用［18］。筆者對所分離得到的5個化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性測試，只有化合物5（1-O-棕櫚?；?3-O-β-D-半乳糖基甘油酯）對RAW 264.7顯示出較好的生長抑制活性（IC50＝10.9μmol／L）。根據(jù)文獻(xiàn)，半乳糖甘油酯具有抗腫瘤、抗菌、抗H IV、抗炎、增強免疫力等活性，其活性強弱與脂肪酸鏈的長度及糖基上取代基團(tuán)類型有關(guān)［19，20］，這與本研究的結(jié)果一致，提示化合物5可能是該菌抗腫瘤的主要活性成分，進(jìn)一步的代謝產(chǎn)物研究尚在進(jìn)行中。

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Sepration and antitumor activities of secondary metabolites from marine actinomycete Nocardiopsis sp．SCSIO 11492

SU Ruiqiang1，LIYan2，PENG Kun1，LIJie3，YANG Quan1，YANG Xianwen3（1．Department of Traditional Chinese Medicine，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China；2．Instrument Department，No．413 Hospital of PLA，Zhoushan 510301，China；3．CASKey Laboratory of TropicalMarine Bio-resources and Ecology，South China Sea Institute of Oceanology，Chinese Academy of Sciences，Guangzhou 510301，China）

ObjectiveTo explore cytotoxic secondary metabolites from amarine actinomycete Nocardiopsis sp．SCSIO 11492．Methods Isolation and purification were carried out by column chromatography over silica gel，Sephadex LH-20，and ODS structures of the isolateswere identifiedmainly by NMR spectroscopic data．And cytotoxic bioassay was performed using MTT method．ResultsFive compounds were identified as 2′-deoxyadenosine（1），2′-deoxythymidine（2），2′-deoxyuidine（3），uridine（4），1-O-palmitoyl-3-d-galactosyl-sn-glycerol spongilipid（5）．Compound 5 exhibited weak cytotoxic activity with IC50 value of 10．9μmol／L．ConclusionFive compounds were obtained from amarine actinomycete Nocardiopsis sp．SCSIO 11492．A ll five compounds were reported for the first time from this genus．Compound 5 could be the bioactive compound responsible for the cytotoxic activity of Nocardiopsis sp．SCSIO 11492．

marine actinomycete；Nocardiopsis sp．；secondary metabolites；anti-tumor

R282．77

A

1006-0111（2015）05-0406-05

10．3969／j．issn．1006-0111．2015．05．006

2014-12-31

2015-04-09

［本文編輯］顧文華

國家自然科學(xué)基金（21002110，21372233）

蘇瑞強，碩士研究生．研究方向：海洋天然產(chǎn)物研究．E-mail：surui2011＠126．com

楊 全，博士，教授，碩士生導(dǎo)師．研究方向：中藥資源研究與開發(fā)．Tel：（020）39352353；E-mail：yangquan7208＠vip．163．com