楊影 方艷秋 倪志強(qiáng) 張毓洋130021吉林省人民醫(yī)院

進(jìn)展期直腸癌應(yīng)用DC-CIK維持治療的臨床觀察

楊影 方艷秋 倪志強(qiáng) 張毓洋
130021吉林省人民醫(yī)院

目的：探討進(jìn)展期直腸癌應(yīng)用DC-CIK維持治療的安全性及療效。方法：收治根治治療后的直腸癌患者44例，隨機(jī)分為兩組。治療組給予DC-CIK細(xì)胞維持治療，對(duì)照組不給予治療，比較兩組不良反應(yīng)、疾病控制率、免疫功能狀態(tài)。結(jié)果：治療組CD3+、CD4+細(xì)胞及NK細(xì)胞治療后較治療前有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組治療后免疫功能優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組出現(xiàn)發(fā)熱等輕度不良反應(yīng)，患者均可耐受。治療后18個(gè)月，治療組疾病控制率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論：DC-CIK維持治療局部進(jìn)展期直腸癌，改善了患者的免疫功能，提高了遠(yuǎn)期療效。

DC-CIK；直腸癌；維持治療

隨著人們生活模式的轉(zhuǎn)變，直腸癌的發(fā)病率逐年上升。手術(shù)及放化療等常規(guī)治療方法明顯提高了直腸癌患者的預(yù)后及生存，但直腸癌患者因解剖因素及免疫障礙等，根治治療后也易出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，影響療效。近年來(lái)，免疫治療中樹突狀細(xì)胞(DC)共培養(yǎng)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的細(xì)胞殺傷細(xì)胞(CIK)(DC-CIK)治療已廣泛應(yīng)用于臨床，其在消滅微小轉(zhuǎn)移灶、提高機(jī)體免疫力等方面具有優(yōu)勢(shì)。本研究通過(guò)觀察進(jìn)展期直腸癌根治治療后應(yīng)用DC-CIK維持治療的臨床效果，探討CIK細(xì)胞生物維持治療的臨床意義，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

2011年2月-2014年1月收治直腸癌并行直腸癌根治術(shù)患者44例，入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)病理學(xué)確診為腸腺癌，并行直腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為R0切除；②根據(jù)AJCC(2009)TNM分期為ⅢA-ⅢC期患者，已完成以5-FU為基礎(chǔ)的4～6個(gè)周期術(shù)后根治性化療或放化療；③經(jīng)全面病情評(píng)估，無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象；④維持治療前骨髓功能、肝腎功能及心肺功能基本正常；⑤ECOG評(píng)分：0～2分。將所有患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組。治療組24例，男13例，女11例，年齡38～65歲，平均(46.5±2.1)歲；對(duì)照組20例，男10例，女10例，年齡36～67歲，平均(44.8±1.8)歲。兩組在性別、年齡、ECOG評(píng)分、臨床分期、病種分類等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P＞0.05)。

治療方法：治療組患者化療后2～3周采集靜脈血，分離淋巴細(xì)胞并在體外培養(yǎng)至DC細(xì)胞數(shù)量＞1×1010個(gè)，分6次進(jìn)行回輸，1次/d，21 d 1周期，共6個(gè)周期。觀察患者輸注過(guò)程中有無(wú)發(fā)熱、過(guò)敏等不良反應(yīng)。對(duì)照組在化療結(jié)束后每2～3個(gè)月進(jìn)行病情評(píng)估，未進(jìn)行抗腫瘤治療。

評(píng)價(jià)指標(biāo)：①療效評(píng)價(jià)：根據(jù)RECIST 1.1療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。疾病控制率(DCR)= CR+PR+SD。②不良反應(yīng)：按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)NCI CTC(第4版)進(jìn)行評(píng)估分級(jí)，記錄從入組到治療后3個(gè)周內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)。③免疫功能評(píng)價(jià)：外周血T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)，包括總T細(xì)胞(CD3+)、輔助性T淋巴細(xì)胞(CD3+/CD4+)、殺傷性T細(xì)胞(CD3+/CD8+)、NK細(xì)胞(CD3+/CD56+)。均于治療前后進(jìn)行評(píng)估。

隨訪：采用來(lái)院復(fù)查、電話隨訪等方式進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括：PFS(無(wú)病進(jìn)展生存期)、OS(總生存期)、不良反應(yīng)等。計(jì)算治療結(jié)束后6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月的DCR。隨訪截止于2015年7月31日。無(wú)患者失訪。

表1 兩組患者外周血T細(xì)胞亞群變化(x±s)

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料用(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

不良反應(yīng)：主要為乏力、發(fā)熱、關(guān)節(jié)酸痛等輕度不良反應(yīng)，治療組3例患者DC-CIK輸注后出現(xiàn)發(fā)熱，給予安痛定處理后體溫恢復(fù)正常?；颊呔赡褪堋?/p>

兩組免疫功能比較：兩組CD3+、CD4+細(xì)胞及NK細(xì)胞治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療組外周血中CD3+、CD4+細(xì)胞及NK細(xì)胞治療后較治療前有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；對(duì)照組外周血中CD3+、CD4+細(xì)胞及NK細(xì)胞治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療組治療后，免疫功能優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

兩組患者疾病控制率比較：通過(guò)隨訪，發(fā)現(xiàn)治療后18個(gè)月，治療組疾病控制率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

討論

表2 兩組患者疾病控制率DCR比較(％)

由于飲食結(jié)構(gòu)及生活習(xí)慣的改變，我國(guó)直腸癌發(fā)病率逐年上升。但因直腸癌起病隱匿，大多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期，即使已完成根治性手術(shù)及放化療，也極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。對(duì)于這部分患者，目前臨床主張維持治療，有望改善患者預(yù)后。多數(shù)研究表明，對(duì)于疾病穩(wěn)定的患者，給予以5-FU為基礎(chǔ)的化療或靶向藥物，如貝伐單抗及西妥昔單抗維持治療，可延長(zhǎng)直腸癌患者PFS和OS[1]。但部分患者因藥物不良反應(yīng)而終止治療，影響療效。且患者長(zhǎng)時(shí)間暴露于化療藥物中，會(huì)增加化療藥物耐藥性的發(fā)生。

免疫治療是繼手術(shù)、化療、放療后的第四大抗腫瘤方法，因其不良反應(yīng)低，患者耐受性良好而廣泛應(yīng)用于臨床。DC-CIK細(xì)胞生物治療是免疫治療的一種，其通過(guò)分泌大量細(xì)胞因子增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞作用，同時(shí)可殺傷自體、異體腫瘤細(xì)胞[2]，改變腫瘤微環(huán)境，達(dá)到清除腫瘤目的，從而有效地防止腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，提高患者生存率，改善患者生活質(zhì)量[3]。本研究中，DC-CIK維持治療后，CD3+T、CD4+T、NK細(xì)胞較治療前及對(duì)照組治療后均有所增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示患者經(jīng)DC-CIK細(xì)胞治療后，免疫功能有所改善。從兩組患者疾病控制率分析，兩組患者1年內(nèi)疾病控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組在遠(yuǎn)期疾病控制率方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明DC-CIK維持治療可改善預(yù)后，且不良反應(yīng)輕微，患者均可耐受。

綜上所述，DC-CIK維持治療局部進(jìn)展期直腸癌，通過(guò)改善免疫功能，達(dá)到提高遠(yuǎn)期療效的目的，且不良反應(yīng)小，增加患者耐受性及依從性，證實(shí)了DC-CIK細(xì)胞生物維持治療安全、有效，值得臨床推廣。

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Clinicalobservation of DC-CIK maintenance therapy for advanced rectalcancer

Yang Ying,Fang Yanqiu,NiZhiqiang,Zhang Yuyang The People'sHospitalofJilin Province 130021

Objective：To investigate the safety and curative effect of DC-CIK maintenance therapy for advanced rectal cancer. Methods：44 casesofpatientswith rectal cancerafter radical treatmentwere divided into two groups randomly.The treatmentgroup was treated with DC-CIK cells maintenance therapy,the control group was given no treatment,the adverse reactions,disease control rate and immune function of the two groupswere compared.Results：The CD3+,CD4+cells and NK cells of the treatment group after treatmentwere significantly higher than those before treatment,the differenceswere statistically significant(P＜0.05). After treatment,the immune function of the treatmentgroupwasbetter than thatof the controlgroup,the differencewasstatistically significant(P＜0.05).The treatmentgroup hadmild adverse reactions such as fever and the patients could tolerate.18monthsafter the treatment,the disease control rate of the treatment group was significantly higher than that of the control group,and the difference was statistically significant(P＜0.05).Conclusion：DC-CIK maintenance therapy for local advanced rectal cancer improved the patient's immune function and the long-term curative effect.

Dendritic cell-cytokine-induced killers(DC-CIK)；Rectal cancer；Maintenance therapy

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.36.7