夏雯 姜鵬君 謝品浩

·病例報告·

多發(fā)性骨髓瘤治療相關(guān)性急性髓系白血病1例報告

夏雯 姜鵬君 謝品浩

1 病例資料

患者,男,63歲。2008年4月因腰痛于我院就診,腰椎正、側(cè)位片示T12,L1壓縮性骨折,腰椎核磁示壓縮性骨折為陳舊性。同期血常規(guī)示血紅蛋白(Hb) 97 g/L,白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)正常。平均紅細(xì)胞體積(MCV) 91.7 fl,血沉140 mmHg/h。血β2微球蛋白5098 μg/L,IgA 20.8 g/L,κ輕鏈1850 mg/dl。骨髓涂片示原始漿細(xì)胞占1.0%,幼稚漿細(xì)胞占5.0%,成熟漿細(xì)胞占25.0%,流式免疫分型顯示異常細(xì)胞CD138陽性和CD56陽性,CD19陰性,提示為多發(fā)性骨髓瘤(圖1)。免疫固定電泳示IgA型單克隆免疫球蛋白陽性。染色體檢查示正常核型。確診為多發(fā)性骨髓瘤(IgA-K型Ⅱ期A組)。給予長春新堿+阿霉素+地塞米松(VAD)方案化療5次,具體方案如下:長春新堿(VCR)2 mg,第1～4天,多柔比星(ADR)10 mg,第1～4天,地塞米松(DXM) 40 mg,第1～4天,化療后腰痛、乏力明顯好轉(zhuǎn)。后又用卡莫司汀35 mg第1天+環(huán)磷酰胺680 mg 第1天+馬法蘭16 mg 第1～4天+潑尼松40 mg第1～7天,20 mg 第8～14天,長春新堿2 mg第21天方案(M2)化療4療程,2009年4月開始予馬法蘭6 mg 第1～7天+潑尼松60 mg第1～7天方案(MP)化療,共8個療程。間斷服用沙利度胺,末次化療方案為MP,結(jié)束時間為2011年3月?；熃Y(jié)束后患者出現(xiàn)白細(xì)胞減低,肺部感染,咳嗽,少量白痰,給予抗生素治療情況好轉(zhuǎn)。2011年6月入我院復(fù)查。患者無明顯不適主訴,無腰痛乏力,無發(fā)熱咳嗽。查血常規(guī):WBC 2.2×109/L,Hb 108 g/L,PLT 104×109/L,MCV 98.3 fl,IgA 5.25 g/L,血β2微球蛋白1558 μg/L;κ輕鏈1200 mg/dl。骨髓細(xì)胞學(xué)示:骨髓增生活躍,漿細(xì)胞占3.0%。骨髓活檢示:造血組織中、重度抑制,紅系、巨核系病態(tài)改變。頭骨和骨盆、脊柱X線示符合多發(fā)性骨髓瘤征象。給予沙利度胺200 mg,2次/d，以及樹突狀細(xì)胞聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞免疫治療(DC-CIK)。2012年6月再次入院復(fù)查,血常規(guī)示W(wǎng)BC 7.3×109/L,Hb 105 g/L,PLT 39×109/L,MCV 102.8 fl,IgA 7.18 g/L,血β2微球蛋白1993 μg/L,κ輕鏈1500 mg/dl。骨髓涂片示骨髓增生極度活躍,原始粒細(xì)胞占42.0%,粒、紅、巨核三系均見病態(tài)造血:粒系見環(huán)形桿狀,顆粒過少,假性P-H畸形;紅系見核出芽、巨幼樣變;巨核系見單圓核巨核;漿細(xì)胞未見;流式細(xì)胞術(shù)(FCM)示:白血病細(xì)胞占68.4%,表達(dá)髓系抗原并伴T細(xì)胞抗原CD7陽性,CD34陰性提示白血病細(xì)胞阻斷在較成熟階段(圖2),B細(xì)胞抗原陰性表達(dá),診斷提示為急性髓細(xì)胞白血病(AML)伴CD7表達(dá);染色體檢查示正常核型。確診為多發(fā)性骨髓瘤治療相關(guān)急性髓系白血病(MM-t-AML)。予CAG方案化療:阿柔吡星18 mg第1～8天,阿糖胞苷20 mg, 1次/12 h第1～14天,粒細(xì)胞集落刺激因子200 μg 第0～13天,化療過程順利,予出院。2013年8月入院查血常規(guī)WBC 1.76×109/L,Hb 121 g/L,PLT 36×109/L,IgA 7.36 g/L,κ輕鏈正常。骨髓涂片示增生活躍,原粒占31.0%,予HAG方案,高三尖酯堿2 mg第1～8天,阿糖胞苷20 mg,1次/12 h 第1～14天,細(xì)胞集落刺激因子200 μg第0～13天,化療順利。此后未再進(jìn)行治療。

2 討論

繼發(fā)性白血病(SL)的發(fā)生是繼發(fā)于細(xì)胞毒性藥物化療和(或)放射治療而獲得的,一般常發(fā)生于上述治療后4～5年,部分病例前期出現(xiàn)骨髓增生異常綜合征(t-MDS),部分病例繼而發(fā)展為治療相關(guān)性白血病(t-AML)[1]。本例是多發(fā)性骨髓瘤經(jīng)化療后繼發(fā)的急性髓系白血病,從診斷骨髓瘤化療開始,到發(fā)展為急性髓系白血病共經(jīng)過4年時間。

現(xiàn)已證實，烷化劑是主要的繼發(fā)性白血病的誘導(dǎo)劑,>85%的繼發(fā)性白血病患者接受過烷化劑治療。已知的可導(dǎo)致白血病發(fā)生的烷化劑有:馬利蘭、環(huán)磷酰胺、氮芥、瘤可寧、卡氮芥、馬法蘭等,各種烷化劑致白血病發(fā)生率各異,化療所致的t-AML中約65%為馬法蘭、瘤可寧和環(huán)磷酰胺所引起。文獻(xiàn)報道受馬法蘭或環(huán)磷酰胺治療的卵巢癌患者中誘變劑相關(guān)性白血病的比較研究發(fā)現(xiàn),馬法蘭的致白血病發(fā)生率高于環(huán)磷酰胺[2-6]。本文所報道的病例環(huán)磷酰胺、馬利蘭都有使用,哪種烷化劑更易導(dǎo)致白血病的發(fā)生,有待更多病例的研究。

圖1 初診多發(fā)性骨髓瘤免疫分型

圖2 復(fù)診轉(zhuǎn)急性白血病免疫表型分析

MM-t-AML的發(fā)生還與藥物累積計量有關(guān),Rodjer等[3]報道10例用MP方案治療的MM并發(fā)t-MDS/AML患者,馬法蘭用量為500～4100 mg(中位累計量為900 mg),本例馬法蘭累計用量為592 mg,與文獻(xiàn)報道相符[4]。

在實驗室方面對MM與MM-t-AML染色體核型進(jìn)行比較,76%～90%的治療相關(guān)性急性白血病有克隆性染色體核型異常,而原發(fā)性急性白血病僅有48%～66%[5]。本例從診斷為MM和轉(zhuǎn)化為MM-t-AML,均為正常核型。在實驗室方面，血常規(guī)分析也值得重視,造血干細(xì)胞受損的早期標(biāo)志是MCV不斷增大,在對霍杰金淋巴瘤的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，大紅細(xì)胞增高與高危發(fā)生t-AML相關(guān),且此發(fā)現(xiàn)比白血病發(fā)病早了3～4年,所以在高危發(fā)生t-MDS/AML患者中若發(fā)現(xiàn)有紅細(xì)胞體積逐漸增大趨勢,應(yīng)更加密切關(guān)注其血液系統(tǒng)變化[6]。本例患者連續(xù)血常規(guī)觀察MCV有增大現(xiàn)象,MCV從開始的91.7 fl增大到105.7 fl。因此我們認(rèn)為多發(fā)性骨髓瘤病人在用烷化劑治療過程中,更應(yīng)密切觀察血常規(guī)MCV的變化。在骨髓涂片分析中發(fā)現(xiàn),骨髓形態(tài)常表現(xiàn)為粒系、紅系和巨核細(xì)胞系三系的病態(tài)造血,紅系多見巨幼樣變、核出芽、核碎裂和多核紅細(xì)胞;巨核系表現(xiàn)為單圓核巨核、多圓核巨核和小巨核細(xì)胞易見;粒系表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞顆粒減少,核分葉過少,見假性Pelger-Huet樣異常。我們的病例骨髓粒系、紅系、巨核系均可見上述病態(tài)造血現(xiàn)象。

治療方面,由于病人長期化療、放療,機(jī)體抵抗力減弱,支持治療成了t-AML的標(biāo)準(zhǔn)治療。由于造血干細(xì)胞移植可使部分t-AML獲得長期生存[7],因此如果患者一般狀況允許,應(yīng)在治療早期進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。

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210029江蘇省南京市，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液科(夏雯，姜鵬君)；210011江蘇省南京市，南京市鼓樓醫(yī)院血液科(謝品浩)

R 557.2

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.11.030

2015-03-31)