王震元

“小鼠實驗”大發(fā)明 茫茫人海覓“知己”

白血病是一種惡性血液病，臨床表現(xiàn)為病人血液系統(tǒng)中，不但白細(xì)胞數(shù)量異常增生，而且形態(tài)是不成熟的幼稚細(xì)胞，不過血液并沒有變成白色。這種惡性腫瘤細(xì)胞使人體正常造血組織及功能遭受破壞，最后導(dǎo)致患者因嚴(yán)重貧血、出血及嚴(yán)重感染而死亡。

1845年，英國醫(yī)生伯納特和德國醫(yī)生魏爾嘯，分別在愛丁堡和柏林先后報告發(fā)現(xiàn)了白血病，前后僅相差6周。自1865年，德國醫(yī)生利紹爾首先使用一種含砷的福勒液治療白血病開始，100多年來，雖然有多種化學(xué)藥物問世，療效也不斷提高，但是，化療對人體細(xì)胞“好壞不分”的殺傷力，往往使病人難以承受。由于骨髓是人體造血的主要組織，因而成為科學(xué)家們尋找更好治療方法的“切入點”。

科學(xué)家進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，骨髓中存在一種造血干細(xì)胞。干細(xì)胞的“干”，是從英文單詞“stem”意譯而來，表示“莖”或“起源”，就像插進(jìn)土壤里的一根柳條那樣不斷生長。因而，“干細(xì)胞”具有一種自我更新能力。造血干細(xì)胞能不斷為人體補(bǔ)充紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板……1951年，科學(xué)家勞倫斯讓實驗小鼠受到足夠使它的骨髓徹底破壞而死亡的射線照射，然后輸注正常小鼠的骨髓，結(jié)果該小鼠奇跡般地活了下來。這個實驗第一次證實了在同種動物的不同個體之間可以成功地進(jìn)行骨髓移植。

1958年，挪威生物化學(xué)家達(dá)賽克發(fā)現(xiàn)了人類第一個白細(xì)胞抗原HLA，它位于第6號染色體上。HLA系統(tǒng)分為A、B、C、DR、DQ、DP六個子系統(tǒng)，共有130多種，由此產(chǎn)生的組合甚至超過了世界上現(xiàn)有人口總數(shù)。因而，從理論上來說，除了同卵雙胞胎之外，世界上沒有兩個人的HLA完全相同。HLA直接決定組織的類型。如果供體和受體的HLA完全相同（如同卵雙胞胎），移植后就不會產(chǎn)生排異反應(yīng)；反之 ，就會產(chǎn)生進(jìn)行排斥反應(yīng)。托馬斯從1963年開始，經(jīng)過8年的艱苦努力，在大量動物實驗的基礎(chǔ)上，終于找到了解決這一難題的方法。在移植前，除了進(jìn)行嚴(yán)格的組織配型外，對患者進(jìn)行大劑量的全身射線照射，及應(yīng)用大劑量的環(huán)磷酰胺藥物，有助于防止移植后產(chǎn)生宿主抗移植物反應(yīng)。移植后，還要立即應(yīng)用氨甲喋呤及環(huán)胞素A，繼續(xù)抑制移植物抗宿主反應(yīng)。20世紀(jì)60年代末，托馬斯分別從患者同胞兄妹身上取出骨髓，為100例晚期急性白血病患者進(jìn)行了移植手術(shù)，結(jié)果雖然只有10人存活，但他們的生存期不僅大大延長到7～10年，而且無需進(jìn)行抗白血病藥物治療。緊接著，托馬斯又為23例早期急性白血病患者進(jìn)行了骨髓移植，結(jié)果有12例存活。據(jù)統(tǒng)計，托馬斯的移植手術(shù)，使長期以來被認(rèn)為是絕癥的白血病患者的治愈率達(dá)到50%，兒童患者治愈率更高達(dá)80%。1990年，年已古稀的托馬斯因此榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

骨髓移植的成敗，供體與受體的HLA配型是關(guān)鍵。同胞兄弟姐妹之間，相配率為25%。而在沒有任何血緣關(guān)系的人之間，相配率僅為1/100000。真是人海茫茫覓“知己”，談何容易！因此，早在1992年，我國就建立了中華骨髓庫。該庫對志愿者的血液進(jìn)行HLA分型后，將其資料錄入網(wǎng)絡(luò)計算機(jī)數(shù)據(jù)庫中，以便需要骨髓移植的患者進(jìn)行比對。截至2013年底，總庫存量已達(dá)到166萬多份，成功捐獻(xiàn)造血干細(xì)胞3308例。中華骨髓庫還幫助美國、英國、韓國、瑞士、新加坡和阿富汗，以及我國臺灣和香港地區(qū)的2000余位白血病患者找到相合的HLA配型，并成功地實現(xiàn)了捐獻(xiàn)。

骨髓執(zhí)行“動員令” 臍血“更上一層樓”

但是，骨髓移植須在麻醉狀態(tài)下對捐獻(xiàn)者進(jìn)行穿刺或者在骨上鑿孔，這不僅會給捐獻(xiàn)者造成痛苦，而且可能帶來并發(fā)癥。那有沒有更好的采集方法呢？

有！這就是目前我國應(yīng)用的外周血干細(xì)胞移植。但是，在人體的正常生理條件下，外周血中的造血干細(xì)胞含量極少，必須注射一種細(xì)胞“動員劑”，加速骨髓中造血干細(xì)胞生成并釋放到外周血中，使它的數(shù)量激增20～30倍后，才能滿足移植使用。

患者在接受外周血干細(xì)胞移植前，與接受骨髓移植相同的是，也要進(jìn)行“清髓”處理。其目的首先是清除其病態(tài)骨髓細(xì)胞，為正常造血干細(xì)胞“入住”騰出空間；其次是徹底抑制免疫系統(tǒng)，避免出現(xiàn)排異反應(yīng)；最后是要將腫瘤細(xì)胞“斬盡殺絕”。

患者“清髓”與捐獻(xiàn)者注射細(xì)胞“動員劑”要同步進(jìn)行。捐獻(xiàn)者經(jīng)過連續(xù)4天“動員”后，就可開始提取造血干細(xì)胞。捐獻(xiàn)者需靜臥在床上，兩只胳膊的靜脈血管都插著針管，血液從一只胳膊的血管流入血細(xì)胞離心分離機(jī)，把造血干細(xì)胞提取出來，其余的血液則從另一只胳膊的血管流回體內(nèi)。全身血液如此循環(huán)2次，約4小時后，便可以采集到約100毫升的造血干細(xì)胞。這種干細(xì)胞懸液要盡快輸入患者體內(nèi)，同時注射造血細(xì)胞生長因子，促進(jìn)造血干細(xì)胞在患者骨髓中“安家落戶”。如果手術(shù)順利，2～3周內(nèi)，患者的造血功能就會恢復(fù)。1994年，國際上報道的首例急性淋巴細(xì)胞白血病，就用這種方法成功治愈。

需要著重指出的是，患者“清髓”以后，由于免疫功能完全喪失，因而必須進(jìn)入特殊的無菌層流病房（俗稱“凈化倉”）“與世隔絕”，加之其它的專門設(shè)備和進(jìn)口藥物，治療費用十分昂貴。

后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，新生兒誕生時，被剪掉的那一段臍帶殘留的血——臍血中，含有比骨髓細(xì)胞更豐富、更原始，以及擴(kuò)增能力更強(qiáng)的造血干細(xì)胞。由于臍血中的淋巴細(xì)胞大部分為幼稚型T淋巴細(xì)胞，功能不成熟，免疫反應(yīng)較弱，因而對HLA配型要求不高，配型成功率比骨髓移植高出10倍以上。此外，一半以上成年人的白細(xì)胞中存在一種“細(xì)胞肥大病毒”。這種病毒對正常人雖然無害，但接受移植者由于免疫系統(tǒng)受到抑制，因而容易受到感染，甚至產(chǎn)生致命危險。而只有1%的新生兒感染這種病毒。由此可見，臍血比其他幾種方式的干細(xì)胞來源更為純凈和安全。1998年，我國實施首例臍血移植手術(shù)，并成功治愈一名“地中海貧血”患兒。2009年4月，世界上庫存量最大的臍血庫，在北京落成并投入使用。

20世紀(jì)90年代，在美國加利福尼亞州，19歲的安妮莎患了白血病，但是她唯一同胞哥哥的HLA與之不匹配，骨髓庫里也找不到相同的配型。于是，焦急萬分的父母接受醫(yī)生的建議，采用體外受精的方式，從一群早期胚胎中挑選與安妮莎HLA相符的胚胎植入她母親的子宮。在這段時間里，繼續(xù)用化療緩解安妮莎的病情。安妮莎在母親生下妹妹2個月后，醫(yī)生對她實施了從新生兒臍血中提取的造血干細(xì)胞移植手術(shù)。安妮莎終于獲救了。

昔日癱瘓今屹立 前景璀璨征途艱

難道干細(xì)胞移植手術(shù)只是讓白血病患者受益嗎？當(dāng)然不是！干細(xì)胞移植手術(shù)顛覆了一系列傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)觀點，科學(xué)家們因此發(fā)明了相應(yīng)的治療方法。

1989年，科學(xué)家們先后從成年大鼠和人體大腦中證實了神經(jīng)干細(xì)胞的存在，進(jìn)而表明損傷或壞死的神經(jīng)并非是“不可逆轉(zhuǎn)”的。2004年，我國云南省的一位武警戰(zhàn)士小董，在一次施工中被一堵坍塌的磚墻意外砸中，造成頸椎骨折、脊髓損傷。雖經(jīng)及時救治，他保住了生命，但已經(jīng)全身癱瘓。由于排汗功能喪失，他因此還經(jīng)常發(fā)燒。

2006年，小董住進(jìn)了武警總醫(yī)院。醫(yī)生們首先為小董做了椎管手術(shù)，解除其嚴(yán)重粘連的神經(jīng)根，再將神經(jīng)干細(xì)胞植入受損脊髓中。術(shù)后第16天，他右上肢的肌腱開始收縮，手腕可以活動了。出院時，他左上肢更能舉起2千克重的啞鈴40～50次。半年后，小董進(jìn)行第二個療程的移植。經(jīng)過這次手術(shù)，他已可以平推20千克的重物。之后，他萎縮的膀胱也逐漸能夠控制，排汗功能以及體溫都恢復(fù)正常。特別令人驚喜的是，小董竟可以在支具保護(hù)下，站立整整1個小時了……

“心臟是不可再生的器官，心肌細(xì)胞在人出生后不久，就永遠(yuǎn)停止了增殖和分裂，即使損傷也無法修復(fù)?！钡?，近年來，科學(xué)家們用聚焦顯微鏡卻觀察到，正常心臟中少數(shù)干細(xì)胞的有絲分裂現(xiàn)象。德國心臟病專家斯特勞爾，為一位46歲心肌大面積梗死的男性患者，進(jìn)行了干細(xì)胞移植手術(shù)。術(shù)后，患者的心臟功能明顯改善。后經(jīng)相關(guān)的化驗發(fā)現(xiàn)，植入的干細(xì)胞已發(fā)育為新的心肌細(xì)胞和血管。

“糖尿病患者必須終生用藥”，這是醫(yī)學(xué)界長期達(dá)成的一種共識。但在2009年，美國和巴西的一個聯(lián)合研究小組利用造血干細(xì)胞移植術(shù)，給糖尿病患者帶來了新的曙光。他們在為14-31歲之間的15名1型糖尿病患者進(jìn)行了自體造血干細(xì)胞移植（可以在胰臟內(nèi)分化為胰島細(xì)胞），其中14人術(shù)后取得良好效果，從此不必每天注射胰島素就可保持正常血糖水平。我國有幾家三甲醫(yī)院使用同樣的方法，對2型糖尿病患者進(jìn)行治療，也取得了較好效果，其中一些人甚至可以停用藥物。

此外，對帕金森病、老年癡呆癥、腦卒中（中風(fēng)或叫腦血管意外）、小腦萎縮、視網(wǎng)膜黃斑變性、“漸凍人”、腎衰竭、紅斑狼瘡、股骨壞死以及男性不育等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)感到棘手的疾病，運用干細(xì)胞移植進(jìn)行治療研究，也都獲得了不同程度的可喜成果。當(dāng)然要使這門醫(yī)療新技術(shù)在臨床廣泛推廣應(yīng)用，為更多病人造福，還需要科學(xué)家們更為艱辛的努力……

HLA：它是目前所知人體最復(fù)雜的多態(tài)系統(tǒng)。HLA是具有高度多態(tài)性的同種異體抗原，其化學(xué)本質(zhì)為一類糖蛋白，由一條α重鏈（被糖基化的）和一條β輕鏈非共價結(jié)合而成。HLA按其分布和功能分為Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原。

有絲分裂：它又稱間接分裂，是真核細(xì)胞分裂產(chǎn)生體細(xì)胞的過程。其特點是有紡錘體染色體出現(xiàn)，子染色體被平均分配到子細(xì)胞，這種分裂方式普遍見于高等動物和植物。