劉 明 張紅欣

(1.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院急診科;2.泰山醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)教研室，山東泰安271000)

急診監(jiān)護室應(yīng)用左西孟旦治療老年重癥頑固性心力衰竭的療效研究

劉 明1張紅欣2

(1.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院急診科;2.泰山醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)教研室，山東泰安271000)

目的評價左西孟旦(Levosimendan Injection)在急診監(jiān)護室(EICU)治療老年頑固性心力衰竭的臨床研究，探討其療效及安全性。方法將68例重癥老年頑固性心力衰竭患者隨機分為治療組和對照組。治療組(35例)給予左西孟旦注射液治療，對照組(33例)予以米力農(nóng)治療。比較治療前后兩組全身狀況、呼吸困難程度、心功能改善程度、B型腦利鈉肽(BNP)、心臟指數(shù)(CI)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和E/A等指標(biāo)，定期檢測血壓、心率、肝腎功能及血電解質(zhì)等，并記錄藥物相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)果治療72 h后，治療組呼吸困難程度和臨床狀況、心功能明顯改善(顯效)27例，有效4例，總有效率88.6%;對照組分別為顯效15例、有效6例，總有效率63.6%。兩組心功能總有效率比較P＜0.01。用藥1周后BNP明顯降低，LVEF、CI亦有明顯升高(P＜0.05)，未發(fā)生明顯藥物不良反應(yīng)。結(jié)論左西孟旦在EICU治療老年重癥頑固性心衰患者可迅速明顯改善患者的心功能、提高射血分?jǐn)?shù)等，該藥療效顯著，安全可靠，值得推廣應(yīng)用。

左西孟旦;EICU;頑固性充血性心力衰竭

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是大多數(shù)心血管疾病的最終臨床表現(xiàn)，也是最主要的死亡原因之一。到目前為止，充血性心力衰竭(簡稱心衰)的治療已悄然轉(zhuǎn)向分子生物學(xué)模式，這也是延緩衰竭心臟快速惡化的關(guān)鍵方法。而左西孟旦(levosimendan)作為一種新型Ca2+增敏劑，能在不增加心肌耗氧量的情況下增加心肌收縮力，擴張外周血管和冠脈血管，從而改善心衰的血流動力學(xué)效應(yīng)，且能明顯改善心衰患者的臨床癥狀和體征。本文通過常規(guī)糾正心衰治療無效的情況下給CHF患者應(yīng)用左西孟旦來觀察其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2006年5月至2013年5月在我院急診科監(jiān)護室(EICU)收治的頑固性HF老年(大于65歲)患者68例，男46例、女32例，年齡65～86.2歲，平均(70.7±8.3)歲。心功能NYHA分級為Ⅱ級者30例，Ⅳ者38例?；颊呔鶠榻?jīng)正規(guī)抗HF藥物治療仍不能控制者。除外心源性體克、血容量不足或收縮壓＜90 mmHg、瓣膜明顯狹窄、電解質(zhì)嚴(yán)重紊亂、肝腎功能不全、縮窄性心包炎、心肌炎及惡性心律失常等患者。超聲心動圖證實左室射血分?jǐn)?shù)在0.4以下。其中冠心病36例，高血壓性心臟病23例，擴張型心肌病9例，將患者隨機分為治療組35例和對照組33例，兩組患者的年齡、性別、心功能、基礎(chǔ)疾病種類及合并癥等臨床資料兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)差異。

1.2 方法

1.2.1 治療方法兩組均給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑、洋地黃類強心藥物及多巴酚丁胺等正規(guī)抗HF藥物治療。治療組在此基礎(chǔ)上加用左西孟旦(齊魯制藥有限公司)，初始負(fù)荷量為12 μg/ kg，緩慢靜脈注射(10 min)，隨即以0.1 μg/(kg· min)起靜脈輸液泵泵入，1小時后根據(jù)心率、血壓等情況增加到0.15～0.2 μg/(kg·min)水平并持續(xù)維持至24小時。對照組予以米力農(nóng)注射液50 μg/ kg負(fù)荷量靜脈注射10 min，后以0.375 μg/(kg· min)靜脈輸液泵泵入并持續(xù)維持至24 h。

1.2.2 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)用藥72 h后判定心臟功能改善情況。顯效:心功能改善2級以上;有效:心功能改善1級;無效:心功能加重或無改善甚至患者死亡。觀察兩組總有效率(顯效+有效)差異。

1.2.3 檢測與觀察方法觀察兩組治療前后呼吸困難程度和臨床癥狀(心功能)改善程度以及心率、血壓、肝腎功能情況，用藥前后超聲心動圖檢查左室射血分?jǐn)?shù)(LEF}、心臟指數(shù)(CI)及左室舒張期E峰/A峰(E/A)比值等。同時采集患者靜脈血，使用美國博適Triage檢測儀，雙抗體夾心熒光免疫法測定BNP值。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS17.0軟件，計量資料以ˉx±s表示，組間組內(nèi)比較均采用t檢驗;計數(shù)資料用相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較治療72 h后，治療組心功能明顯改善(顯效)27例，有效4例，無效4例，總有效率88.6%;對照組分別為顯效15例、有效6例、無效12例，總有效率63.6%。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

2.2 兩組治療前后BNP、超聲心動圖等檢測參數(shù)比較治療前與治療72 h后兩組BNP、超聲心動圖參數(shù)比較見表2。

表2 兩組用藥(7天)前后LVEF、CI及E/A等參數(shù)改變(ˉx±s)

2.3 不良反應(yīng)治療組3例、對照組2例血壓下降，經(jīng)對癥治療血壓穩(wěn)定，未中斷治療。另有對照組1例頭痛，經(jīng)減慢用藥速度后頭痛減輕。治療組出現(xiàn)頻發(fā)房性早搏1例，未給予特殊治療，停藥后自行消失。兩組用藥前后收縮壓及舒張壓下降無統(tǒng)計學(xué)差異。

3 討論

頑固性HF的病死率高，而目前應(yīng)用的利尿劑、多巴酚丁胺及血管擴張藥物等分別存在致心律失常作用、心率增快、血壓下降、增加遠期病死率以及肝腎功能不全患者應(yīng)用受限等不良反應(yīng)，大大限制了其臨床使用［1］，病情嚴(yán)重者1年內(nèi)病死率達50%以上［2］。而左西孟旦是一種新型正性肌力藥物，其與心肌纖維上的肌鈣蛋白C(Tnc)氨基酸氨基末端結(jié)合，增加Tnc與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性。Tnc與Ca2+結(jié)合后，原肌凝蛋白的分子構(gòu)象發(fā)生改變，解除了它對心肌纖蛋白和橫橋相互結(jié)合的阻礙作用。左西孟旦與Tnc的結(jié)合呈Ca2+濃度依賴性，當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度高時(即心肌細(xì)胞收縮時)，它與Tnc的親和力高;當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度低時(即心肌細(xì)胞舒張時)，它與Tnc的親和力降低。因此它在收縮期的作用最強，對舒張功能的影響較?。?］。本研究觀察發(fā)現(xiàn)，頑固性HF患者經(jīng)過治療1周后，治療組LVEF，CI均較治療前有明顯改善，心功能改善與對照組比較也有明顯統(tǒng)計學(xué)差異。與對照組相比，治療組能更早改善HF患者的呼吸困難和其他臨床癥狀，其相關(guān)機制考慮可能和慢性心衰患者cTnC對Ca2+的敏感性已經(jīng)顯著降低，甚至出現(xiàn)“失敏感”有一定關(guān)系，此時通過抑制心肌細(xì)胞膜上鈉-鉀ATP酶活性增強細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，也可能是通過抑制磷酸二酯酶使CAMP分解延遲，均不能很好地達到增強心肌收縮力的作用，因此我們常規(guī)應(yīng)用洋地黃類強心藥及非洋地黃類強心藥物如多巴酚丁胺、米力農(nóng)等均不能較理想地控制心力衰竭。而對于新型的Ca2+增敏劑左西孟旦由于其可與cT-nC結(jié)合，從而能夠增加收縮蛋白對Ca2+的敏感性，在相同Ca2+濃度條件或者甚至更低的鈣濃度的特殊條件情況下，就可以激活肌球蛋白構(gòu)象變化，以便完成心肌細(xì)胞的興奮收縮偶聯(lián)，這樣即可引發(fā)心肌收縮增加Ca2+收縮蛋白對cTnC的敏感性，從而使cTnC在Ca2+存在的條件下穩(wěn)定于促進心肌收縮的構(gòu)象［4］，以及通過開放血管平滑肌上的ATP敏感性K+通道而起作用，它具有不增加心肌耗能的獨特優(yōu)點［5］。此外，左西孟旦又可引起心臟和血管的變化對冠狀血流、肺循環(huán)和外周循環(huán)均具有良好的促進作用，這樣也可以和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及R-受體阻斷劑等聯(lián)合使用［6］。同時，開放KATP通道。YOKOSHIKI等［7］通過細(xì)胞外膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)左西孟旦能增加腸系膜動脈外向電流，引起細(xì)胞膜超極化，進一步實驗顯示該藥是通過激活K+通道舒張血管平滑肌而擴張血管，降低外周血管循環(huán)阻力，降低肺動脈壓和肺毛細(xì)血管壓力，從而使肺循環(huán)阻力下降、迅速減輕肺水腫等作用因素有關(guān)。

藥物在人體內(nèi)代謝完全，在尿液和糞便僅測到微量原形藥物。藥物在人體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化主要是在肝中與谷胱甘肽結(jié)合。結(jié)合物不穩(wěn)定，很快轉(zhuǎn)換為半胱氨酸和半胱氨酰的衍生物。這些物質(zhì)具有生物活性，是藥物出現(xiàn)在尿中的主要代謝產(chǎn)物。本品也可被腸道菌群還原，產(chǎn)生的氨基衍生物(OR-1855)在隨糞便排出體外之前可進一步被乙?；癁镺R-1896。OR-1855和OR-1896消除半衰期長，可以延長藥物的血液動力學(xué)作用。藥物主要通過尿和膽汁兩條途徑排泄，尿中出現(xiàn)的藥物代謝物為半胱氨酸及半胱氨酸甘氨酸與藥物的結(jié)合物，在尿中僅發(fā)現(xiàn)微量的原形藥物。另外也有學(xué)者研究顯示左西孟旦只是Ca2+增敏劑，而不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，不增加心肌細(xì)胞耗氧量，因此這樣可能更早期改善呼吸困難等癥狀和體征。此外，通過檢測血漿B型腦鈉肽(BNP)也能表明左西孟旦治療心衰的有效性。BNP主要來源于心室肌，心衰時心臟容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷增加，心室壁受到牽張或者壓力增加，心室肌分泌BNP增多，血漿BNP濃度增高。血漿BNP水平可用來判定HF的嚴(yán)重程度，BNP越高，心功能就越差。Lee等［8］發(fā)現(xiàn)，BNP比LVEF能更好地反映心功能的變化。我們通過治療也發(fā)現(xiàn)，左西孟旦能顯著降低頑固性HF患者的血漿BNP水平，用藥24 h即有較明顯效果，72 h后繼續(xù)下降，1周以后BNP水平仍有明顯下降，與治療前及對照組比較有統(tǒng)計學(xué)差異。這也表明左西孟旦較米力農(nóng)等能更快改善心功能，而且持續(xù)時間可達1周以上。

左西孟旦的不良反應(yīng)較小，左西孟旦與傳統(tǒng)非洋地黃類藥物(如米力農(nóng))相比較，不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，不易導(dǎo)致惡性心律失常，不引起心肌鈣超載和耗氧量增加，不影響心室舒張功能，且不增加遠期死亡率，心肌缺血發(fā)生率較低，耐受性更好［9］。其不良反應(yīng)與用藥劑量及用藥時間呈正相關(guān)，一般是藥量超過0.2 μg/(kg·min)及持續(xù)用藥超過24 h可明顯增加低血壓及心律失常的發(fā)生率。本研究所用藥量均小于0.2 μg/(kg·min)，持續(xù)用藥24 h，亦未見明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，與傳統(tǒng)強心藥物相比較，左西孟旦能更快地改善頑固性HF患者的血流動力學(xué)及臨床癥狀(心功能)，可明顯增加心輸出量和每搏量，對冠狀血流、肺循環(huán)和外周循環(huán)都有良好的作用，且能明顯降低急性心衰患者的死亡率［10］，而不良反應(yīng)小，安全性更高。也可以和ACEI及β受體阻滯劑等聯(lián)合應(yīng)用。因此，作為新型正性肌力藥物，必將成為急性充血性心力衰竭患者治療的理想藥物選擇，值得在EICU推廣應(yīng)用。

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Effect of intravenous levosimendan in the treatment of 35 patients with acute intractable heart failure in the EICU

LIU Ming1ZHANG Hong-xin2
(1.Central Hospital of Taian;2.Taishan Medical University，Taian 271000，China)

Objective:To evaluate the clinical effect of levosimendan on intractable heart failure in patients in emergency intensive care unit(EICU).Methods:Sixty-eight patients with refractory heart failure were randomly divided into treatment group and control group.The treatment group(35 cases)were treated with levosimendan injection therapy，the control group(33 cases)with milinone injection treatment.Systemic treatment status，difficulty breathing，improvement of heart function，B type natriuretic peptide(BNP)belly，cardiac index(CI)，left ventricular ejection fraction(LVEF)and E/A were compared before and after the treatment，heart rate，blood pressure，liver and kidney function and blood electrolytes were detected regularly，and the adverse reaction of drugs was recorded.Results:After 72 hours treatment in the treatment group，degree of dyspnea and clinical status improved，heart function(effect)in 27 cases，4 cases was effective，and the total effective rate was 88.6%;15 cases of the control group were marked，6 cases was effective，and the total efficiency was 63.6%.The total efficiency of cardiac function in the two groups was P＜0.01.After one week，the BNP decreased significantly，but LVEF and CI significantly increased(P＜0.05)，and there was no obvious adverse drug reaction.Conclusion:Levosimendan can rapidly improve heart function of patients with intractable HF，improve the ejection fraction in EICU application，the drug effect is significant，safe and reliable，which is worthy of popularization and application.

levosimendan;EICU;intractable heart failure;validation studies

R541.6+19

A

1004-7115(2015)01-0007-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.01.003

2014-11-06)

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目(2014WS0195)，泰安市科研計劃項目(20103020)，山東省自然科學(xué)基金項目

(ZR2009CM028)，山東省衛(wèi)生廳項目(2009HZ098)，山東省高?？萍加媱濏椖?J09LF69)。

劉明(1962-)，男，山東泰安人，副主任醫(yī)師，從事臨床急診工作。

張紅欣。