周 巖 程 震 劉志紅

?

·臨床集錦·

流行性出血熱、腺垂體功能減退、腎功能不全

周 巖 程 震 劉志紅

51歲男性患者，流行性出血熱后腎功能不全6年，腎活檢示腎小球系膜增生性病變，免疫熒光染色陰性，完善檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能降低(甲減)，考慮腎功能不全為甲減所致，進一步尋找甲減的原因，腺垂體功能減退，最后診斷為腺垂體功能減退癥(繼發(fā)于流行性出血熱)、繼發(fā)性甲狀腺功能減退、甲狀腺功能減退相關性腎損害，經補充激素后腎功能改善。

腺垂體 甲狀腺功能減退 激素 腎功能不全

病歷摘要

現(xiàn)病史 51歲男性患者，因“流行性出血熱后血清肌酐(SCr)升高6年”于2014-07-18入院。

2008年患者無明顯誘因出現(xiàn)高熱，最高40.0℃，伴納差、乏力，無明顯疼痛，后逐漸出現(xiàn)無尿，血液及血壓變化不詳，診斷為流行性出血熱，予輸液及血液透析3次后尿量恢復，體溫正常。住院期間高熱時曾出現(xiàn)意識模糊，全身散在出血點，隨著疾病好轉意識恢復，出血點消退。出院后半年逐漸出現(xiàn)乏力、怕冷、反應遲鈍、記憶力減退、口齒不清，未進一步診治；定期復查SCr 100～150 μmol/L，尿常規(guī)正常，不規(guī)律口服中成藥治療。2014年6月患者自覺四肢乏力、活動后氣短，無胸悶、夜間可平臥，無發(fā)熱，無明顯肌肉酸痛、關節(jié)痛，食欲可，尿色、尿量正常，進一步診治。

既往史及個人史 6年前流行性出血熱(EHF)腎損害時有輸血史，無輸血反應；婚育史及家族史無特殊。

圖1 A、B.患者雙手背及手掌表現(xiàn)：皮膚干燥，少光澤

體格檢查 體溫36.2℃，脈搏60次/min，血壓137/89 mmHg(18.26/11.86 kPa)，皮膚干燥、粗糙(圖1)，眉毛稀疏，腋毛脫落，陰毛稀疏。眼瞼水腫，甲狀腺未觸及腫大及塊，心肺腹未及異常，雙腎無叩擊痛，雙下肢無水腫。神經系統(tǒng)查體：神清，反應遲鈍、口齒不清，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，鼻唇溝、口角對稱，皺眉、閉眼、鼓腮均正常。指鼻試驗、輪替試驗準確，四肢感覺對稱，肱二頭肌反射、左腿膝反射正常，右側膝反射減弱，Hoffmann征、Babinski’s征陰性、腦膜刺激征陰性。

實驗室檢查

尿液 尿常規(guī)蛋白、隱血均陰性，尿蛋白定量0.17 g/24h，尿微量白蛋白 9.6 mg/24h，尿沉渣紅細胞計數(shù) 1.0萬/ml，白細胞0～1/HP，管型定型陰性，尿滲量386 mOsm/(kg·H2O)，尿NAG 2.0 U/(g·Cr)，視黃醇結合蛋白(RBP)0.1 mg/L，溶菌酶<0.5 mg/L。

血液

血常規(guī) 血紅蛋白(Hb) 124 g/L，白細胞計數(shù)5.4×109/L，N/L 47.89/43.3，血小板172×109/L，C反應蛋白3.5 mg/L。

血生化 白蛋白46.2 g/L，球蛋白33.4 g/L，尿素5.0 mmol/L，SCr 135 μmol/L，尿酸241 μmol/L，胱抑素C 1.36 mg/L，谷丙轉氨酶21 U/L，谷草轉氨酶41 U/L，膽堿酯酶9.5 KU/L，肌酸激酶959 U/L，肌酸激酶MB同工酶17.0 U/L，鉀3.9 mmol/L，鈉143 mmol/L，氯105 mmol/L，總膽固醇7.33 mmol/L，三酰甘油9.56 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.86 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇1.28 mmol/L，乳酸脫氫酶771.0 U/L，脂肪酶100.0 U/L，肌紅蛋白179.2 ng/ml，鈉143.0 mmol/L，總二氧化碳30.0 mmol/L?？崭寡?.91 mmol/L，餐后2h血糖8.9 mmol/L。估算的腎小球濾過率(eGFR)46.34 ml/(min·1.73m2)(CKD-EPI公式)[1]。肌鈣蛋白Ⅰ 0.01 ng/ml，肌鈣蛋白T 0.009 ng/ml。

免疫 抗核抗體(ANA)、抗dsDNA陰性，補體C3、C4正常?？购丝贵w譜均陰性。抗鏈球菌溶血素“O” 90.3 IU/ml，IgA 2.620 g/L，IgE 137.0 IU/ml，IgG 15.900 g/L，IgM 2.470 g/L，類風濕因子23.7 IU/ml。外周血淋巴細胞亞群CD3+1 505個/ml，CD4+836個/ml，CD8+542個/ml。

甲狀腺功能及相關抗體 抗甲狀腺球蛋白抗體0.7 IU/ml，甲狀腺微粒體抗體0.7 IU/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體4.0 IU/ml，促甲狀腺激素受體抗體16.9 IU/ml。全段甲狀旁腺激素(iPTH)64.8 pg/ml。

垂體與性激素測定 硫酸脫氫表雄酮(DHEA)0 mmol/L(正常值<5 mmol/L)，皮質醇(8:00) 0.01 mmol/L(正常值 0.17～0.44 mmol/L)，生長激素(GH) 0 mg/L(0～6 mg/L)，催乳素(PRL)18.7 mIU/L(正常值95.4～400 mIU/L)，睪酮(T)0.10 nmol/L(正常值9.4～37 nmol/L)，促腎上腺皮質激素(8:00～10:00)12.64 pg/ml(正常值6～40 pg/ml)，雌二醇(男)46.00 pmol/L(正常值58.6～194.2 pmol/L)，卵泡刺激素(FSH)(男)0.3 IU/L(正常值1～5.5 IU/L)，黃體生成素(男)0 IU/L(正常值1～6.3 IU/L)。

其他

腎臟B超 左97 mm×42 mm×48 mm，右93 mm×41 mm×46 mmm，左腎中上極見一點狀強回聲，未見后聲影。

垂體MRI 空泡蝶鞍，雙側基底節(jié)區(qū)多發(fā)腔隙性腦梗塞(圖2)。

圖2 頭顱MRI：空泡蝶鞍(↑)

心電圖 竇性心律，低電壓趨勢。

甲狀腺及肝膽胰脾超聲 未見異常。

胸部CT 雙側胸腔積液；心包積液。

腎活檢

光鏡 10個腎小球中4個球性廢棄。余腎小球系膜區(qū)節(jié)段輕度增寬，系膜基質增多(圖3A)，毛細血管袢開放好，腎小球囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson：陰性。腎小管間質慢性病變，髓質區(qū)間質增寬纖維化++～+++。小葉間動脈彈力層增厚、分層，小動脈管壁增厚，管腔狹窄(圖3B)。

圖3 A：腎小球系膜增生性病變(PAS，×400)；B：腎間質區(qū)域增寬、纖維化(Masson三色，×200)

免疫熒光 IgG、IgA、IgM、C3、C1q均陰性。

診療分析 患者為中年男性，病程長，病史特點：(1)既往EHF病史，病愈后腎功能未完全恢復正常；(2)病程6年余，腎功能相對穩(wěn)定，尿檢(無蛋白尿及血尿)及臨床特點不支持腎小球疾病所致腎功能損害；(3)入院后發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退(甲減)、腺垂體功能減退、空泡蝶鞍。該患者需與以下疾病相鑒別。

EHF腎損害 EHF多數(shù)預后良好，腎功能一般均可完全恢復[2]；但不排除少數(shù)患者腎功能未完全恢復的可能性。

慢性間質性腎炎(CIN) 本例患者慢性腎衰竭伴尿液濃縮功能減退，無明顯的蛋白尿、血尿，需考慮CIN，本例患者無長期用藥史、無毒物接觸史，自身免疫相關檢查無異常；尿NAG、RBP、溶菌酶、尿

糖等腎小管損傷指標均正常，不支持CIN。

橫紋肌溶解 患者血生化提示肌酶、肌紅蛋白顯著升高，腎功能不全；但患者6年病程中，病程中無明顯肌痛，無肌肉損傷的明確誘因；無肌紅蛋白尿，尿常規(guī)隱血陰性，腎小管損傷標記物均正常，不支持橫紋肌溶解所致急性腎損傷(AKI)。

甲減相關腎損害 其特征為持續(xù)的腎功能不全但尿檢輕微，血生化可有肌酶、膽固醇的升高，在補充甲狀腺素后腎功能可恢復，本例患者甲減多年，在補充甲狀腺素后腎功能改善。

根據(jù)上述特點，考慮為EHF所致的腺垂體功能減退繼而出現(xiàn)甲減、腎功能不全，治療上予激素替代治療(潑尼松7.5 mg/d服用2周后加用優(yōu)甲樂25 μg/d)，患者乏力、意識淡漠較前緩解。出院1月后復查SCr 133.5 μmol/L；2014-10-24末次隨訪時，患者乏力、精神萎靡、怕冷、反應遲鈍、記憶力減退、口齒不清等情況明顯改善，SCr降至 115.8 μmol/L，eGFR升高，總膽固醇 5.44 mmol/L，三酰甘油1.94 mmol/L(表1)，繼續(xù)優(yōu)甲樂及保腎片治療。

最后診斷 腺垂體功能減退癥(繼發(fā)于EHF)；繼發(fā)性甲減；甲減相關性腎損害。

表1 腎功能、甲狀腺功能的變化

SCr：血清肌酐；eGFR：估算的腎小球濾過率；T3：三碘甲腺原氨酸；FT3：游離T3 ；T4：四碘甲狀腺原氨酸：FT4：游離T4

討 論

本例為中年男性患者，慢性起病；腎臟方面表現(xiàn)為慢性腎功能不全，無蛋白尿及血尿，雙腎體積大小正常。既往確診EHF腎損害，并行血液凈化治療；腎外表現(xiàn)為乏力、怕冷、反應遲鈍、口齒不清等；血生化檢查提示乳酸脫氫酶、肌酸激酶和總膽固醇升高。完善檢查提示甲狀腺功能降低，考慮腎功能不全可能為甲減所致。進一步尋找甲減的原因，發(fā)現(xiàn)腺垂功能減退，最后診斷為繼發(fā)于EHF的腺垂體功能減退癥，繼發(fā)性甲減，甲減相關性腎損害。經激素替代治療后，患者臨床癥狀及腎功能均明顯改善。

甲狀腺激素可影響全身的所有器官、系統(tǒng)，并可影響腎臟發(fā)育和生長、血流動力學、水鹽平衡[3]及GFR[4]。甲減可導致AKI或慢性腎臟病(CKD)，其主要臨床特點是尿常規(guī)通常陰性，腎小管功能基本正常，雙腎大小正常，腎活檢病理改變較輕，多為輕度腎小球系膜增生性改變，后期可出現(xiàn)腎間質纖維化。甲減相關的腎功能不全的多數(shù)患者在補充甲狀腺素后腎功能可明顯改善[5]。甲減相關腎損害的機制主要由于血流動力學的改變導致腎臟缺血、灌注減少[6]，F(xiàn)T3<3 pg/ml 與CKD的發(fā)生率明顯相關[7]。甲狀腺激素減少后可導致心肌收縮力降低和心率變慢，也可通過降低NO合成酶的活性，增加全身血管抵抗，降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，導致Na重吸收減少，心輸出量減少導致腎灌注不足[3]。甲減導致的腎損害有較多個案報道[8，9]，Makino等[10]報道1例缺血性腎臟病患者因甲減SCr由282.9 μmol/L升至627.6 μmol/L，經甲狀腺素替代治療，SCr降至159.1 μmol/L。Shin等[11]觀察113例合并亞臨床甲減的CKD患者，予激素替代治療可延緩eGFR下降速率，從而延緩進入終末期腎病(ESRD)的進程。Kim等[12]報道127例甲狀腺功能正常和41例亞臨床甲減的患者，51.2%的甲狀腺功能自發(fā)恢復正常的患者的eGFR的下降速度與甲狀腺功能正常的患者相似，而未自發(fā)恢復正常的患者的eGFR下降速度明顯快于恢復的患者和甲狀腺功能正常的患者。Hataya等[13]報道一組CKD合并甲減患者在補充甲狀腺素后eGFR較基礎值提高了近30%[(47.5±7.7) ml/(min·1.73m2)vs(62.1±9.5) ml/(min·1.73 m2)，P<0.01]。此外，甲減患者常見肌酸激酶升高，極少數(shù)可出現(xiàn)橫紋肌溶解綜合癥，導致腎功能不全(出現(xiàn)少尿甚至無尿，肌痛伴血肌紅蛋白明顯升高)[14]，本例的臨床表現(xiàn)明顯與此不符。

甲減病因復雜，以原發(fā)性甲狀腺疾病多見，包括慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、甲狀腺手術切除、Graves病晚期、抗甲狀腺藥物過量等。繼發(fā)性甲減(也稱垂體性甲減)，常見于腫瘤、手術、放療或產后垂體壞死等。下丘腦性甲減等其他類型均少見。本例患者的甲狀腺功能提示甲減，但促甲狀腺激素(TSH)正常，提示垂體不能有效分泌TSH，考慮為垂體性或下丘腦性甲減，進一步完善垂體相關的多種激素提示均不同程度的缺乏，診斷腺垂體功能減退癥明確。

任何原因引起的垂體前葉激素分泌不足所導致的一系列臨床表現(xiàn)稱為垂體前葉功能減退癥，該病又分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，前者是由于垂體分泌細胞破壞所致，后者是由于下丘腦病變導致垂體缺乏刺激所致，臨床上以前者多見。

腺垂體功能減退的原因：(1)垂體及其附近腫瘤壓迫或浸潤；包括垂體瘤、鞍旁或鞍上腫瘤或惡性腫瘤轉移、浸潤等；(2)垂體缺血性壞死：如產后大出血(Sheehan綜合征)、糖尿病血管病變、動脈粥樣硬化、子癇等；(3)垂體手術、創(chuàng)傷或垂體卒中；(4)各種顱內感染或炎癥；(5)空泡蝶鞍；(6)其他：如慢性腎衰竭可出現(xiàn)促性腺激素釋放激素(GnRH)和TSH分泌低下等。

漢坦病毒感染引起EHF是我國廣泛流行的自然疫源性疾病，基本病理改變是全身小血管和毛細血管廣泛性損傷[15]。表現(xiàn)為滲出、充血、出血及部分組織壞死的改變，腦垂體是最易受損器官之一，垂體血管的損傷可致垂體缺血或急性出血、甚至局部壞死，壞死區(qū)可凝集成塊，垂體功能受損，導致垂體性甲減，由于腺垂體被廣泛破壞，表現(xiàn)為垂體多種激素[GH、TSH、促黃體生成素(LH)、FSH、PRL等]同時缺乏。TSH分泌減少，從而血T3、T4 降低，出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能低下，促性腺激素分泌減少，導致性征的改變。嚴重出血和長時間休克常為并發(fā)癥促發(fā)因素[16]。Stojanovic等[17]隨訪觀察年齡在(35.8±1.3)歲的60例EHF患者(3.7±0.5)年，其中有8例(13.3%)合并嚴重的生長激素低下，5例有多種垂體激素功能不全，5例(8.3%)有甲狀腺軸功能缺陷，6例(10%)存在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能缺陷，11例(18.3%)有內分泌缺陷。Hautala等[18]觀察58例EHF患者的中樞神經系統(tǒng)癥狀及實驗室檢查，其中大多數(shù)患者有中樞神經癥狀，50%患者的腦脊液的漢坦病毒IgM陽性，蛋白或淋巴細胞計數(shù)升高。其中2例患者的頭顱MRI存在垂體出血，繼而伴隨頭痛、失明，且都進展為垂體功能減低，1例患者需要長期激素替代治療。人體在應激狀態(tài)下，血中皮質醇升高，抑制促甲狀腺激素釋放激素的分泌及TSH對TRH刺激的反應性，可導致TSH水平下降，血T3、T4水平降低。但無證據(jù)排除病毒直接侵害腺垂體致其功能減退。

本例患者在6年前曾出現(xiàn)EHF伴休克、高熱、AKI，考慮當時垂體缺血導致腺垂體功能減退，繼而出現(xiàn)一系列功能減退的癥狀包括TSH分泌不足的癥狀：怕冷、淡漠、反應遲鈍、毛發(fā)稀疏等及促性腺激素分泌不足的表現(xiàn)。

腺垂體功能減退癥的治療主要在于去除病因并行靶腺激素的長期替代治療。治療全垂體前葉功能減退的首要治療是補充腎上腺皮質激素，要先于甲狀腺激素和性激素的替代。首選氫化可的松或可的松或潑尼松，原則為最小有效替代劑量。嚴重感染、大手術等嚴重應激時，可靜滴氫化可的松，避免發(fā)生危象。為防止腺垂體功能減退者發(fā)生急性腎上腺皮質功能不全，應在皮質激素替代1～2周后方可補充甲狀腺素(L-T4)或干甲狀腺片，小劑量開始逐步加量至最小有效替代量。劑量較大時可分次服用，尤其對冠心病、心肌缺血或老年患者。對于生育期婦女及男性分別使用雌、雄激素維持第二性征和性功能。兒童在骨骺愈合前可使用GH等。

本例患者在診斷明確后予激素替代治療，潑尼松7.5 mg/d服用2周后加用優(yōu)甲樂25 μg/d，患者乏力、神情淡漠較前緩解。出院1月后復查SCr 133.5 μmol/L；2014-10-24日隨訪患者的乏力、精神萎靡、怕冷、反應遲鈍、記憶力減退、口齒不清等癥狀明顯改善，SCr降至115.8 μmol/L，血脂降至正常，未出現(xiàn)不良反應，繼續(xù)優(yōu)甲樂替代治療。由于本例患者在補充甲狀腺激素后SCr明顯下降，提示腺垂體功能減退繼發(fā)甲減影響腎臟功能，不支持為EHF誘發(fā)的AKI未完全恢復轉為慢性腎功能不全。

結論：本例患者由EHF誘發(fā)的腺垂體功能障礙最終導致甲減，繼而引起腎功能損害，經激素替代治療后，臨床表現(xiàn)及腎功能改善明顯。對于腎臟損害尤其以腎功能不全伴尿檢較輕的患者需注意詢問病史，伴甲減癥狀的患者需完善甲狀腺功能檢測，并進一步追溯潛在病因，避免漏診、誤診。

1 Levey AS,Stevens LA,Schmid CH,et al.A new equation to estimate glomerular filtration rate.Ann Inter Med,2009,150(9):604-612.

2 莊永澤,王金泉.流行性出血熱腎損害//黎磊石，劉志紅.中國腎臟病學.北京：人民軍醫(yī)出版社,2008:738-751.

3 Mariani LH,Berns JS.The renal manifestations of thyroid disease.J Am Soc Nephrol,2012,23(1):22-26.

4 Iglesias P,Díez JJ.Thyroid dysfunction and kidney disease.Eur J Endocrinol,2009,160(4):503-515.

5 Suher M,Koc E,Ata N,et al.Relation of thyroid disfunction,thyroid autoantibodies,and renal function.Ren Fail,2005,27(6):739-742.

6 Chakera A,Paul HJ,O’Callaghan CA.Reversible renal impairment caused by thyroid disease.Scand J Urol Nephrol,2010,44(3):190-192.

7 Zhang Y,Chang Y,Ryu S,et al.Thyroid hormone levels and incident chronic kidney disease in euthyroid individuals:the Kangbuk Samsung Health Study.Int J Epidemiol,2014,43(5):1624-1632.

8 Neves PD,Bridi RA,Balbi AL,et al.Hypothyroidism and acute kidney injury:an unusual association.BMJ Case Rep,2013.

9 Vikrant S,Chander S,Kumar S,et al.Hypothyroidism presenting as reversible renal impairment:an interesting case report.Ren Fail,2013,35(9):1292-1294.

10 Makino Y,Fujii T,Kuroda S,et al.Exacerbation of renal failure due to hypothyroidism in a patient with ischemic nephropathy.Nephron,2000,84(3):267-269.

11 Shin DH,Lee MJ,Lee HS,et al.Thyroid hormone replacement therapy attenuates the decline of renal function in chronic kidney disease patients with subclinical hypothyroidism.Thyroid,2013,23(6):654-661.

12 Kim EO,Lee IS,Choi YA,et al.Unresolved subclinical hypothyroidism is independently associated with progression of chronic kidney disease.Int J Med Sci,2014,11(1):52-59.

13 Hataya Y,Igarashi S,Yamashita T,et al.Thyroid hormone replacement therapy for primary hypothyroidism leads to significant improvement of renal function in chronic kidney disease patients.Clin Exp Nephrol,2013,17(4):525-531.

14 Ardalan MR,Ghabili K,Mirnour R,et al.Hypothyroidism-induced rhabdomyolysis and renal failure.Ren Fail,2011,33(5):553-554.

15 姚立君,鄧國安,黃蓓,等.腎綜合征出血熱病毒對腎小管上皮細胞損傷的研究.中華腎臟病雜志,2003,16 (3) :173.

16 翁亞麗，孫志堅.腺垂體功能減退癥∥白雪楓，徐志凱.腎綜合征出血熱.北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:526-529.

17 Stojanovic M,Pekic S,Cvijovic G,et al.High risk of hypopituitarism in patients who recovered from hemorrhagic fever with renal syndrome.J Clin Endocrinol Metab,2008,93(7):2722-2728.

18 Hautala T,M?h?nen SM,Sironen T,et al.Central nervous system-related symptoms and findings are common in acute puumala hantavirus infection.Ann Med,2010,42(5):344-351.

(本文編輯 律 舟 莫 非)

Epidemic hemorrhagic fever, hypopituitarism, and renal insufficiency

ZHOUYan，CHENGZhen，LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210002，China

A 51-year-old man was hospitalized with persistent renal dysfunction after onset of epidemic hemorrhagic fever 6 years ago.His renal biopsy revealed mild mesangio-proliferative change without immune complex deposition.In view of the mismatch of renal dysfunction and renal pathologic features, we took additional effort to find the etiology and ascribed his renal insufficiency to hypothyroidism secondary to hypopituitarism which was caused by epidemic hemorrhagic fever.After hormone compensation therapy with glucocorticosteroid and levothyroxine, his renal function was ameliorated.

adenohypophysis hypothyroidism hormone renal dysfunction

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-02-26