湯 湧，于福文，閻 姝

(天津市南開醫(yī)院，天津 300100)

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安全用藥

哌拉西林舒巴坦罕見過敏反應(yīng)1例報道及分析

湯 湧*，于福文，閻 姝

(天津市南開醫(yī)院，天津 300100)

目的：分析并探討本院1例哌拉西林舒巴坦導(dǎo)致的罕見過敏反應(yīng)發(fā)生的原因，為臨床用藥提供參考。方法：報道1例哌拉西林舒巴坦所致的眼部水腫、充血反應(yīng)，同時對近8年來文獻所報道的哌拉西林及其復(fù)方制劑的不良反應(yīng)進行分析，通過臨床表現(xiàn)和文獻分析推測不良反應(yīng)發(fā)生的原因。結(jié)果：哌拉西林舒巴坦所致的眼部水腫、充血可能是由過敏反應(yīng)導(dǎo)致。通過文獻分析發(fā)現(xiàn)，過敏反應(yīng)是哌拉西林及其復(fù)方制劑最常見的不良反應(yīng)，且往往在皮試反應(yīng)陰性的情況下發(fā)生，假陰性的發(fā)生與皮試液配制關(guān)系密切。結(jié)論：為提高用藥安全性， 有必要對皮試液及配制方法進行改進和規(guī)范，同時注意對患者的監(jiān)護。

哌拉西林舒巴坦，眼部水腫充血，過敏反應(yīng)，皮試

注射用哌拉西林鈉-舒巴坦鈉(2∶1)是一種常見的抗生素復(fù)方制劑，是由青霉素類抗生素哌拉西林鈉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉按2∶1比例配制而成。其耐受性良好，主要不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、皮膚反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)等。本文就觀察到的1例注射用哌拉西林鈉-舒巴坦鈉致眼部水腫、充血的罕見不良反應(yīng)，結(jié)合病例和文獻分析報道如下。

1 臨床資料

患者，女，34歲，因咽部不適3 d于2014年9月29日就診于本院耳鼻喉科門診，診斷為急性化膿性扁桃體炎，給予注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉6 g(新特滅，湘北威爾曼制藥有限公司，批號140302)、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg(尤米樂，天津天安藥業(yè)股份有限公司，批號201404261A)同時溶于250 ml 氯化鈉注射液中靜脈滴注治療?；颊咦栽V無青霉素過敏史，使用原藥稀釋到500 μg/ml，0.1 ml皮內(nèi)注射方法進行皮試，皮試反應(yīng)陰性。在以約80滴/min的滴速滴注約40 min、藥量尚剩余過半時，患者訴眼部有腫脹麻木感，經(jīng)護士檢查后發(fā)現(xiàn)患者左眼眼瞼水腫，右眼結(jié)膜充血、水腫。當(dāng)即停止滴注，留觀0.5 h未見癥狀進一步發(fā)展。3 d后臨床藥師電話回訪了解患者恢復(fù)情況，患者訴出院后未做任何處理，眼部癥狀已消失。

2 討論

2.1 藥物不良反應(yīng)的認定 本病例中，患者眼部癥狀發(fā)生在混合滴注哌拉西林舒巴坦和甲潑尼龍的過程中，兩藥用藥劑量和溶媒的選擇都符合說明書規(guī)定，未同時使用其他藥物，兩藥之間亦無具有明顯臨床意義的藥物相互作用和配伍禁忌。患者停藥后，相應(yīng)癥狀逐漸消失。該患者無眼部疾病病史，可排除自身疾病導(dǎo)致的癥狀。查閱文獻，發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類抗生素有導(dǎo)致結(jié)膜充血、眼瞼水腫的報道[1,2]，而糖皮質(zhì)激素類藥物無此類不良反應(yīng)報道，且其強大的抗炎作用通常可以抑制上述癥狀發(fā)生。根據(jù)Karch Lasagna不良反應(yīng)判定方法，結(jié)合文獻分析，判定很可能為哌拉西林舒巴坦的不良反應(yīng)。檢索CNKI和Pubmed數(shù)據(jù)庫，未發(fā)現(xiàn)相似的不良反應(yīng)報道，這是首例報道哌拉西林舒巴坦的此類不良反應(yīng)。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生的原因 雖然已有關(guān)于β-內(nèi)酰胺類抗生素導(dǎo)致眼瞼水腫，結(jié)膜充血、水腫的報道和分析，但這些報道均不涉及哌拉西林或其復(fù)方制劑。通過查閱文獻，發(fā)現(xiàn)眼瞼水腫，結(jié)膜充血、水腫均為結(jié)膜炎的典型癥狀[3]；水腫還有可能是血管神經(jīng)性水腫眼部癥狀的反映[4]。二者均可由IgE介導(dǎo)的I型過敏反應(yīng)導(dǎo)致的血管擴張、通透性增加引起，而哌拉西林正是一種易發(fā)生過敏反應(yīng)的β-內(nèi)酰胺類抗生素。在其他有關(guān)β-內(nèi)酰胺類抗生素導(dǎo)致結(jié)膜充血，眼瞼水腫的報道中，部分患者還出現(xiàn)了皮疹，面部瘙癢等進一步的過敏反應(yīng)癥狀[1]。因此該患者發(fā)生的不良反應(yīng)癥狀很可能為哌拉西林舒巴坦的過敏反應(yīng)導(dǎo)致。

2.3 哌拉西林及其復(fù)方制劑導(dǎo)致不良反應(yīng)的文獻分析 筆者統(tǒng)計了2007—2014年CNKI中報道的哌拉西林及其復(fù)方制劑不良反應(yīng)的發(fā)生情況。排除綜述性文獻和多藥聯(lián)用而不能明確是哌拉西林導(dǎo)致的ADR案例，8年間哌拉西林及其復(fù)方制劑共報道不良反應(yīng)個案49例。其中男性24例，女性25例。統(tǒng)計情況見表1。

表1 2007—2014年CNKI中報道的哌拉西林及其復(fù)方制劑不良反應(yīng)

*因個別病例有多種不良反應(yīng)表現(xiàn)，故統(tǒng)計總數(shù)大于病例數(shù)

從表1可以看出，哌拉西林及其復(fù)方制劑的過敏反應(yīng)(包括過敏性休克)占不良反應(yīng)報道中的比例最高(27.8%)，如果加上由過敏反應(yīng)導(dǎo)致的皮膚和皮下組織損害，則其例數(shù)占不良反應(yīng)總例數(shù)的50.0%(27.8%+22.2%)。單就哌拉西林舒巴坦而言，其過敏及皮膚和皮下組織損害相關(guān)不良反應(yīng)共13例，占該藥不良反應(yīng)的61.9%(13/21)。此外，張海燕[5]報道在一家縣級中心醫(yī)院，3年內(nèi)發(fā)生了12例哌拉西林舒巴坦導(dǎo)致的嚴(yán)重全身性皮疹。

表1所統(tǒng)計的過敏反應(yīng)中，10例為在首次給藥過程中或給藥后30 min內(nèi)出現(xiàn)，給藥濃度以哌拉西林計為0.006～0.04 g/ml(除1例為以靜推方式給藥，屬給藥方式不當(dāng)予以排除外)。2例為第2次給藥后出現(xiàn)。2例為遲發(fā)型，其中1例累積劑量以哌拉西林計為9 g(另1例不詳)。1例為哌拉西林他唑巴坦以靜推方式給藥，屬給藥方式不當(dāng)。皮膚和皮下組織損害中，4例為首次給藥過程中或給藥后30 min內(nèi)出現(xiàn)，給藥濃度以哌拉西林計為0.01～ 0.05 g/ml。6例為持續(xù)給藥后發(fā)生，累積劑量以哌拉西林計為10～120 g。2例為停藥后發(fā)生，其中1例發(fā)生于停藥4個月后。上述不良反應(yīng)均發(fā)生在患者無青霉素過敏史，皮試反應(yīng)陰性的情況下，凸顯了青霉素類藥物皮試假陰性的問題。導(dǎo)致皮試假陰性的原因很多[6]，現(xiàn)僅就皮試液本身進行探討。

2.4 從皮試液配制看派拉西林及其復(fù)方制劑皮試假陰性 導(dǎo)致青霉素類藥物過敏的物質(zhì)基礎(chǔ)包括“主要”抗原決定簇，“次要”抗原決定簇和側(cè)鏈抗原決定簇。“主要”抗原決定簇是青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑酰(penicilloyl)[7]，其作為半抗原，與體內(nèi)蛋白質(zhì)大分子形成完全抗原后導(dǎo)致過敏反應(yīng)。將青霉噻唑酰與多聚賴氨酸相結(jié)合，可制成青霉素過敏皮試液PRE-PEN，藥品說明書提示其假陰性率在5%以下。“次要”抗原決定簇包括青霉素G本身及其他兩種含量較少的青霉素降解產(chǎn)物Penicilloate和Penilloate[8]。側(cè)鏈抗原決定簇顧名思義是指不同半合成青霉素的側(cè)鏈部分。針對青霉素導(dǎo)致過敏的物質(zhì)基礎(chǔ)，美國CDC的治療指南中建議青霉素皮試應(yīng)分別使用PRE-PEN和由青霉素G及兩種次要降解產(chǎn)物配制成的抗原決定簇前體[9]。對于半合成青霉素類(如氨芐西林、哌拉西林)，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，考慮到側(cè)鏈抗原決定簇導(dǎo)致的過敏情況，國外文獻建議在CDC要求的基礎(chǔ)上加用半合成青霉素原藥的稀釋液[10,11]。在國內(nèi)，目前仍只使用濃度為500 U/ml的注射用青霉素原液稀釋液或半合成青霉素原液稀釋后皮內(nèi)注射0.1ml的方法進行皮試。單純使用原藥稀釋液，導(dǎo)致皮試液中只有極少量“主要”半抗原，并不能真實地模擬青霉素過敏反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)可能是導(dǎo)致假陰性反應(yīng)較多的原因之一[12]。半合成青霉素皮試液配制的另一個問題是皮試液濃度尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[13,14]。2010年版《中國國家處方集》附錄四中標(biāo)注了部分半合成青霉素皮試液的配制方法。但對哌拉西林，僅注明“皮試液配制濃度與青霉素G相同”，根據(jù)WTO規(guī)定的有效價國際單位，青霉素G 1IU = 0.6 μg[15]。據(jù)此，建議哌拉西林皮試液濃度為300 μg/ml，哌拉西林舒巴坦(2∶1)為450 μg/ml。

3 總結(jié)

眼瞼水腫、結(jié)膜充血雖然屬于輕度不良反應(yīng)，但因其屬于速發(fā)型過敏反應(yīng)，若不及時停藥，病情可能迅速進展。在本病例中，患者合并滴注了糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍，具有強大的免疫抑制作用，可能也是抑制過敏癥狀進一步發(fā)展的原因。包括本病例在內(nèi)，所有國內(nèi)報道的哌拉西林舒巴坦過敏相關(guān)不良反應(yīng)均發(fā)生在患者皮試陰性的情況下。因此建議我國在青霉素及半合成青霉素的皮試方法上可適當(dāng)參照國外做法，同時對各種臨床常用青霉素類藥物皮試液配制方法做出更明確規(guī)定。此外，醫(yī)護人員在給患者輸注抗生素特別是易導(dǎo)致過敏的抗生素時要注意觀察病患，切不可因皮試陰性而疏忽大意，以防止出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

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2 王利霞. 過大劑量靜滴頭孢美唑致眼結(jié)膜充血流淚畏光1例[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2012, 32(10): 815

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13 譚玲, 車寧. 藥物皮試知識概述[J]. 中國臨床醫(yī)生, 2005, 33(2): 46

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Rare allergic reactioninduced by piperacillin-sulbactam compound preparation-a case report

Tang Yong, Yu Fuwen, Yan Shu

(Tianjin Nankai Hospital, Tianjin 300100)

Objective: To report a rare allergic reaction induced by piperacillin and sulbactam compound preparation and explore the reasons for it,providing a reference for clinical rational drug use. Methods: Ocular edema and congestion was observed after administration of piperacillin and sulbactam compound preparation in our hospital. We retrieved relevant literature through CNKI database to know about similar ADR and the reasons for it. Results: Ocular edema and congestion induced by piperacillin and sulbactam was believed to be an allergic reaction. Literature disclosed that this ADR happened with the most frequency with piperacillin and its compound preparations and usually occurred in patients with a negative skin-test result. False-negative result has something to do with the preparation of skin-test solution. Conclusions: For improving safety of drug use, skin-test reagent and its preparation needs to be modified and patients must be monitored properly.

piperacillin and sulbactam, ocular edema and congestion，allergic reaction，skin test

2015-08-28

R969

A

1006-5687(2015)06-0025-03