李方福，董碧蓉

(四川大學華西醫(yī)院老年醫(yī)學中心，四川 成都 610041)

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·刊授繼教·

骨質(zhì)疏松癥的規(guī)范性治療策略

李方福，董碧蓉

(四川大學華西醫(yī)院老年醫(yī)學中心，四川 成都 610041)

骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種以低骨量、骨微結構破壞導致骨密度降低、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。中國成年人OP患病率約為7%，其中50歲以上女性的發(fā)病率50.1%，預計2020—2050年中國患有OP和骨量減少的人數(shù)分別為2.87億和5.33億。在中國發(fā)生骨質(zhì)疏松性髖部骨折后會有>50%致殘率和致畸率?；贠P可能導致的嚴重后果，其治療已成為各?？漆t(yī)生需要掌握的基本功。本文簡要介紹OP的規(guī)范性治療策略。

骨質(zhì)疏松癥；規(guī)范性；治療策略

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以低骨量、骨微結構破壞導致骨密度降低、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。其臨床表現(xiàn)主要有脆性骨折、背痛、駝背、身高縮短等。國際骨質(zhì)疏松基金會(International Osteoporosis Foundation，IOF)的報告顯示：中國成年人OP患病率約為7%，其中50歲以上女性的發(fā)病率50.1%，預計2020—2050年中國患有OP和骨量減少的人數(shù)分別為2.87億和5.33億。一項全球預測性研究顯示[1]：預計到2050年發(fā)生髖部骨折的人群將顯著增加，其中男性發(fā)病率增加310%，女性發(fā)病率增加240%。2011年中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南指出：在中國發(fā)生骨質(zhì)疏松性髖部骨折后會有>50%致殘率和致畸率[2]?；贠P可能導致的嚴重后果，其治療已成為各專科醫(yī)生需要掌握的基本功。本文簡要介紹OP的規(guī)范性治療策略。

1 治療對象的選擇原則

具備以下情況之一者，需要考慮藥物治療。

1.1 對進行了骨密度(bone mineral density，BMD)測定者 (1)T值≤-2.5者，無論是否有過骨折；(2)骨量低下：T值>-2.5～-1.0之間并存在一項以上OP危險因素者，無論是否有過骨折。

1.2 對沒有進行BMD測定者 (1)已經(jīng)發(fā)生過脆性骨折；(2)OSTA篩查：屬于高風險 (≤-4) [(體質(zhì)量kg-年齡)×0.2]；(3)FRAX工具計算：髖部骨折概率≥3%，或任何重要OP相關骨折發(fā)生概率≥20%。

2 治療的目的和原則

OP治療的主要目的是降低OP相關骨折風險。由此分為3級預防。(1)初級預防：定義為尚無OP，但有OP的危險因素，目的是阻止或延緩骨質(zhì)疏松或骨量降低的進展，避免發(fā)生首次骨折。(2)二級預防：定義為已有OP，T值≤-2.5，或已發(fā)生過脆性骨折，目的是避免發(fā)生再次骨折。(3)三級預防：一旦發(fā)生OP相關骨折，患者可能相繼會出現(xiàn)各種并發(fā)癥如肺部感染、靜脈血栓、壓瘡形成，治療目的是降低疼痛、促進骨折愈合、治療并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量。

基本原則是：(1)OP的預防比治療更重要；(2)適當補充鈣和維生素D；(3)適當運動，特別是負重活動；(4)骨量低下甚至OP者，在調(diào)整生活方式和補充鈣和維生素D的基礎上，同時選用藥物治療；(5)繼發(fā)性OP應同時積極針對原發(fā)病治療。

3 骨質(zhì)疏松癥的治療策略

包括基礎措施、藥物干預(抗骨質(zhì)疏松藥物)、康復治療3大環(huán)節(jié)，本文重點介紹前2項。

3.1 基礎措施

3.1.1 一般措施 改善營養(yǎng)狀況，多進食富含鈣和適量蛋白質(zhì)的均衡飲食，推薦食用富含鈣飲食如牛奶及奶酪，減少富含磷食物,如可口可樂。適當多曬太陽，避免嗜煙、飲酒。慎用可能引起骨損傷的藥物，如正在使用可能影響骨代謝的慢病治療藥物要經(jīng)常評估(見表1)。采取防止跌倒的各種措施，如拄拐、使用關節(jié)保護器等。

表1 常用慢病藥物容易導致骨損傷的機理

3.1.2 補充鈣劑和維生素D 不論何種OP均應補充適量的鈣劑，鈣攝入可減緩骨的丟失，改善骨礦化。不推薦單純補鈣來替代其他抗OP藥物，往往需要和其他藥物聯(lián)合使用。使用鈣劑期間應當定期檢測血鈣，注意補充鈣劑可能增加腎結石和心血管疾病的風險。

權威組織一致推薦維護骨健康的基礎措施如下：(1)中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松指南(2011)推薦[2]。我國老年人平均從飲食中獲取鈣約400 mg/d，平均需要補充鈣的劑量為500～600 mg/d；中國老年人缺乏日照及攝入和吸收障礙，維生素D的推薦劑量為400～800 U/d。(2)2013美國國家骨質(zhì)疏松基金會(NOF)骨質(zhì)疏松指南。50～70歲男性，每日應攝入鈣1 000 mg；51歲以上女性和71歲以上男性每日攝入鈣1 200 mg；50歲以上人群每日應攝入800～1 000 U維生素D。 (3)美國老年學會推薦。65歲以上老年患者每天攝入鈣以及至少1 000 U維生素D以降低骨折風險。

如果患者的肝腎功能正常，可選用維生素D3針劑(30萬U/支)，每3個月肌內(nèi)注射1 次。使用期間應每3～6月檢測血25(OH)D水平并作為療效的評估標準和監(jiān)測可能性極小的中毒事件。IOF建議老年人血清25(OH)D值應≥30 ng/mL(75 nmol/L)，理想值為30～50 ng/mL，并認為可以降低跌倒和骨折的風險。但應注意如果血清25(OH)D>150 ng/mL時可能會出現(xiàn)高鈣血癥、便秘、頭痛，甚至心律失常、腎衰竭等維生素D中毒的表現(xiàn)。與鈣劑一樣，維生素D的安全性主要與增加心血管事件風險有關。

活性維生素D及其類似物：主要包括1,25二羥維生素D3(骨化三醇)和1-α羥基維生素D3(α-骨化醇)。骨化三醇不需要肝腎羥化酶作用就具有活性，故又稱為活性維生素D。α-骨化醇則需要經(jīng)25羥化酶羥化為1,25雙羥維生素D3才具活性?；钚跃S生素D及其類似物主要使用對象是老年人、腎功能不全、1α羥化酶缺乏者。長期使用該類藥物時應注意監(jiān)測血鈣、尿鈣及血堿性磷酸酶等指標。

3.2 藥物干預 (抗骨質(zhì)疏松藥物)

3.2.1 二膦酸鹽類(bisphosphonates) 二膦酸鹽是治療OP最常用的一線抗骨吸收藥物，能抑制破骨細胞的功能，從而抑制骨吸收。Sambrook等[3]研究顯示：二膦酸鹽能夠有效降低椎體骨折和包括髖部骨折在內(nèi)的非椎體骨折風險。二膦酸鹽常見的藥物和用法見表2。

表2 常見的二膦酸鹽類藥物的用法

需要指出的是：二膦酸鹽藥物中阿侖膦酸鈉是第一個獲得FDA批準治療OP的藥物，因此擁有更多、更長、更高RCT級別的循證依據(jù)，F(xiàn)IT研究[4]和隨后的FLEX[5]研究是2項針對有椎體骨折或無椎體骨折但T<1.6的研究，持續(xù)10年以上阿侖膦酸鈉口服后患者股骨頸、全髖和腰椎密度均上升，骨折的風險下降。

英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellenc，NICE)基于循證醫(yī)學一系列高質(zhì)量研究證據(jù)，于2010年對OP指南進行了更新，NICE基于成本效益分析結果推薦：阿侖膦酸鈉被推薦作為抗骨質(zhì)疏松癥的首選，其他利塞膦酸鈉、依替膦酸鈉、雷洛昔芬、雷奈酸鍶及特立帕肽被推薦作為備選/替換治療方案。該指南認為，相對于阿侖膦酸鈉，其他藥物的花費更多，但不是更有效，基于成本效益分析考慮，推薦每周使用阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后OP。

二膦酸鹽服用時的注意事項：(1)口服二膦酸鹽，少數(shù)患者可能發(fā)生輕度胃腸道反應，為避免該類藥物口服時可能造成食管糜爛和狹窄，建議空腹服藥，用200～300 mL白開水送服，服藥后應保持直立體位30 min，在此期間避免進食任何食品和藥品。(2)靜脈輸注二膦酸鹽(如唑來膦酸鈉)可引起一過性發(fā)熱、鼻塞、全身疼痛乏力等類流感樣不良反應，多在用藥2～3 d后好轉(zhuǎn)，可在用藥前口服非甾體抗炎藥或普通解熱止痛藥預防。(3)若使用靜脈制劑，每次靜脈輸注時間不應少于15 min，液體不應少于250 mL，因有可能導致腎功能損害，因此建議使用該類藥物前檢測患者腎功能，肌酐清除率<35 mL/min的患者不用此類藥物。(4)近年來陸續(xù)有報道二膦酸鹽導致下頜骨壞死，絕大多數(shù)發(fā)生于惡性腫瘤合并骨轉(zhuǎn)移患者使用的劑量特別大以后或者患者本身存在嚴重口腔疾患。因此，對患有嚴重口腔疾患或需要接受口腔科手術的患者不建議使用這類藥物。

3.2.2 降鈣素(calcitonin) 該類藥物能抑制破骨細胞的功能并能減少破骨細胞的數(shù)量，同時不斷攝入血鈣，使血鈣水平下降，從而抑制骨吸收增加骨量。應用該類藥物期間須補充適量的鈣和維生素D, 一般應補充鈣600～1 200 mg/d。降鈣素還能抑制疼痛因子的釋放，通常只推薦用于高轉(zhuǎn)換型OP伴骨痛明顯的患者,一般療程為2周即可達止痛效果。Cranney等[6]一篇關于降鈣素治療絕經(jīng)后OP的Meta分析顯示：降鈣素不僅可以有效緩解疼痛, 還增加腰椎BMD,降低OP相關椎體骨折的發(fā)生率。既往過敏史嚴重的患者使用該藥前應做皮試，使用期間的不良反應均較輕微，常見的有惡心嘔吐、頭暈、面部潮熱感等，多不需要停藥。表3列舉了鮭魚降鈣素和鰻魚降鈣素類似物的使用方法。

表3 降鈣素類藥物的用法

3.2.3 雌激素類藥物(estrogen) 這類藥物能抑制骨轉(zhuǎn)換，阻止骨丟失。包括雌激素和雌、孕激素補充療法，能降低OP相關椎體、非椎體骨折風險。但是由于激素有較多的禁忌證，且可能導致一些不良后果，限制了激素的使用?？偨Y各大指南后總結出激素的使用需要遵循以下原則[7-8，2]：(1)明確適應證。60歲以前圍絕經(jīng)和絕經(jīng)后婦女，特別是絕經(jīng)癥狀較嚴重患者，雌激素檢測提示雌激素缺乏。(2)排除禁忌證。雌激素依賴性腫瘤(子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌)、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、血栓性疾病、活動性肝病及結締組織病、不明原因陰道出血為絕對禁忌證。嚴重高血壓和糖尿病、乳腺惡性腫瘤家族史、乳腺增生、膽囊結石、癲癇及哮喘患者慎用。(3)在保證治療利大于弊的基礎上，選用天然雌激素制劑，應用最低有效劑量，盡量保證在絕經(jīng)早期(<60歲)開始用，治療目標質(zhì)量分數(shù)為早期卵泡水平(40～60 pg/mL)，這樣獲益更大而風險更小。(4)一般采用口服給藥，但對伴有高血壓、高血脂、糖尿病及胃腸、肝膽、胰腺疾病者經(jīng)皮給藥，泌尿生殖道萎縮癥狀者經(jīng)陰道給藥。(5)用藥時間不超過5年，治療期間定期行婦科和乳房檢查，是否繼續(xù)用藥應根據(jù)患者的特點每年進行利弊分析。

3.2.4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators,SERMs) SERMs可以降低破骨細胞的活性，抑制骨轉(zhuǎn)換指標至婦女絕經(jīng)期前水平。大樣本的RCT證實，雷洛昔芬能減少骨丟失，增加BMD，降低OP相關性骨折發(fā)病率，是預防和治療絕經(jīng)后OP的藥物之一。該藥僅用于絕經(jīng)前后婦女，選擇性作用于雌激素的受體，對女性生殖系統(tǒng),如乳房和子宮內(nèi)膜無不良作用。國外報告該藥還能預防和治療雌激素受體陽性浸潤性乳腺惡性腫瘤[9]。該藥可能會出現(xiàn)潮熱癥狀且導致靜脈血栓，故在使用該藥期間應增加活動量，不能長期靜坐，觀察雙下肢有無水腫。血栓傾向者者禁用，潮熱多汗癥狀嚴重的婦女慎用。用法為雷洛昔芬60 mg，qd，可以在一天中的任何時候服用。

3.2.5 甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH) 小劑量的重組人甲狀旁腺激素[特立帕肽、rhPTH(1-34)]的作用機理與上述幾個藥物不同，該藥主要是促進骨形成和骨重建，增加骨強度，從而減少骨折增加BMD。研究表明[10]：該藥可以降低各種椎體和非椎體骨折的風險。該藥主要適用于嚴重的OP患者，特別是使用抑制骨破壞藥物(二膦酸鹽、降鈣素、雌激素、SERMs)無效或不耐受以上藥物不良反應患者。禁忌證為妊娠及哺乳婦女、嚴重腎功能不全、甲狀旁腺功能亢進、Paget’s病、高鈣血癥、堿性磷酸酶升高、骨惡性腫瘤或癌癥伴骨轉(zhuǎn)移患者。其用法為20 μg，每日1次，皮下注射，連續(xù)使用時間不超過2年，2年后序貫使用其他類型抗OP藥物。

3.2.6 雷尼酸鍶 雷尼酸鍶( srontium ranelate) 可同時作用于破骨細胞和成骨細胞，具有抑制骨破壞、促進骨形成的雙重作用?？构钦墼囼濻OTI[11]和TROPOS[12]顯示：雷尼酸鍶治療3年后可以增加脊柱和髖部的BMD,降低椎體和非椎體骨折的發(fā)病率分別為41%和31%。該藥主要作為治療絕經(jīng)后OP二膦酸鹽的替選藥，用法為2 g，每日1次，只可以水服用。由于與鈣劑和富含鈣的食物如牛奶或乳制品有相互作用，為保證療效，應與鈣劑隔開服用。其不良反應少而輕微，常見有頭痛、惡心、腹瀉和濕疹等，多不需要停藥。

3.2.7 關于抗骨質(zhì)疏松藥物的聯(lián)合治療 抗骨質(zhì)疏松藥物應依據(jù)不同年齡、性別、疾病特點以及患者的經(jīng)濟承受能力合理搭配。一般來說，鈣劑加維生素D是目前預防和治療OP方案的基礎用藥；鈣劑加維生素D加二膦酸鹽可用于各種類型的OP，絕經(jīng)后OP相關骨折患者首先推薦二膦酸鹽, 其次為雷洛昔芬或其他抗骨質(zhì)疏松藥物；鈣劑加維生素D加SERMs適用于伴有低骨量的絕經(jīng)后OP患者；在上述聯(lián)合應用中, 如患者疼痛明顯可選用降鈣素；對于嚴重OP或者其他藥物治療效果不佳的患者，可以試用PTH。

聯(lián)合用藥是追求更大療效的一種選擇，也是近年來各大指南關注的重點，加拿大骨質(zhì)疏松防治指南[11]認為聯(lián)合雷洛昔芬與二磷酸鹽聯(lián)用可以改善BMD，但是沒有證據(jù)證實該治療方案可以進一步減少患者腰椎和髖部骨折發(fā)生率。美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)絕經(jīng)后OP防治指南[12]則認為不建議2種抗骨吸收藥物聯(lián)合治療在降低骨折發(fā)生率方面具有疊加作用(如二膦酸鹽加EPT或雷洛昔芬)，聯(lián)合PTH同抗骨吸收藥物，隨著藥物的不同對BMD的效果各異。中國骨質(zhì)疏松癥診療指南不建議相同作用機理的2種防治OP的藥物聯(lián)合應用[2]。序貫治療是追求更大療效的另一種選擇，目前尚無明確的證據(jù)指出OP序貫治療的禁忌證，多數(shù)學者認為在停止使用促進骨形成劑PTH后序貫使用二膦酸鹽、雷洛昔芬或鍶鹽可以防止因停用PTH后的骨丟失，可能成為未來治療嚴重絕經(jīng)后OP的重要選擇。

3.2.8 用藥期間的監(jiān)測指標 治療過程中應每6～12個月監(jiān)測療效，并推薦觀察中軸骨骨密度的最小有意義的變化值(least significant change,LSC)作為療效監(jiān)測的首選方法。此外，骨轉(zhuǎn)換生化標志物LSC也作為次要的推薦用以監(jiān)測療效，但是要考慮到骨轉(zhuǎn)換生化標志物可能存在變異、不同測量方法間的結果、不同采血時間等因素。

3.2.9 特殊人群用藥

3.2.9.1 糖皮質(zhì)激素導致的骨質(zhì)疏松 糖皮質(zhì)激素導致的骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP) 是最常見的繼發(fā)性OP之一，長期使用糖皮質(zhì)激素患者(3個月以上)可導致OP相關骨折的發(fā)生率大約30%～50%，尤其是年齡>40歲以及使用劑量較大的患者。加拿大的骨質(zhì)疏松指南[7]指出：50歲以上長期接受糖皮質(zhì)激素治療的人群(潑尼松≥7.5 mg/d，持續(xù)使用3個月以上),二膦酸鹽(阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸鈉)應該早期應用，且至少持續(xù)維持整個糖皮質(zhì)激素治療期間(推薦強度：A級)，具有骨折高風險的人群推薦使用PTH(推薦強度：A級)。美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)關于GIOP的防治指南[13]則基于糖皮質(zhì)激素使用的劑量和FRAX工具骨折的風險對絕經(jīng)后婦女和50歲以上男性給予了不同的推薦，見表4。需要指出的是，2個指南都把二膦酸鹽作為GIOP的一線治療，不推薦對GIOP患者使用雌激素或SERMs。

表4 美國風濕病學會(ACR)關于50歲以上男性和絕經(jīng)后婦女GIOP治療方案的推薦

注：ALN為阿侖膦酸鈉，RIS為利塞膦酸鈉，ZOL為唑來磷酸鈉，teriparatide為特立帕肽

3.2.9.2 男性骨質(zhì)疏松 常用抗骨質(zhì)疏松藥物包括鈣劑、維生素D、降鈣素、PTH、雷尼酸鍶等對男性OP均有效。鈣劑加維生素D依然是治療男性OP的骨健康補充劑。存在性腺功能減退癥而沒有睪酮治療禁忌證的男性OP患者，多項研究已經(jīng)證實睪酮替代治療可以增加性腺功能減退患者的BMD[14]，因此該類男性患者可以試用該治療，治療過程注意需要密切觀察該藥的風險如心血管并發(fā)癥、紅細胞增多癥、殘余尿量增多、加速前列腺惡性腫瘤的發(fā)展等。二膦酸鹽作為一線藥物可作為首選用于需要使用抗骨質(zhì)疏松藥物的男性OP，F(xiàn)DA批準應用于男性OP的二膦酸鹽有阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸鈉。PTH 適用于二膦酸鹽治療效果欠佳或者不能耐受的嚴重OP患者。此外，基于RANK/RANKL系統(tǒng)的骨保護素及單抗Denosumab作為新型抗骨吸收藥可能將來會在男性OP治療中居重要地位。

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董碧蓉，birongdong@163.com

R681

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.06.022

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20151113.1337.028.html

2015-04-16)