田埂

從奧巴馬公開美國的“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃（PMI）”開始，全球科技界、衛(wèi)生界和工業(yè)界無不為之震動。按照美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）對“精準(zhǔn)醫(yī)療”的定義：“精準(zhǔn)醫(yī)療”是一個建立在了解個體基因、環(huán)境以及生活方式基礎(chǔ)上的新興疾病治療和預(yù)防方法。2016年，美國將在“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”上投資2.15億美元 ，從逾百萬名美國志愿者那里收集數(shù)據(jù)，找尋科學(xué)證據(jù)，將“精準(zhǔn)醫(yī)療”從概念推進(jìn)到臨床應(yīng)用。不難看出，所謂“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”，實(shí)際上就是將遺傳和基因組的信息作為臨床治療出發(fā)點(diǎn)的一個行動計(jì)劃。

這一計(jì)劃將如何改變目前的就醫(yī)模式

如果人們能夠深刻了解自己的遺傳和基因組學(xué)信息，那么對疾病的預(yù)測，特別是疾病易感性的預(yù)測將得以實(shí)現(xiàn)。首先，人們會被告知未來可能患有某些疾病，以便更好地進(jìn)行預(yù)防。其次，一旦患有了某種疾病，其診斷將會非常容易；診斷后的用藥，將針對個體對藥物的敏感性而制定，每個病人將得到最合適的藥，并在最佳劑量和最小副作用，以及最精準(zhǔn)用藥時間的前提下用藥；對疾病的護(hù)理和治愈后的效果也將得到準(zhǔn)確的評估和指導(dǎo)。

用奧巴馬的話定義“精準(zhǔn)醫(yī)療”，就是“要在正確的時間，給正確的人以正確的治療。而且要次次如此?！?他描述的這種場面，是目前的醫(yī)療體系無法實(shí)現(xiàn)或者很難實(shí)現(xiàn)的，實(shí)現(xiàn)它的過程也將從根本上改變目前的醫(yī)療模式，因此，說“精準(zhǔn)醫(yī)療”是一場“變革”并不為過。

美國“變革”前的長期籌備

看似突然爆發(fā)的“變革”，其實(shí)已經(jīng)有了長期的積累和醞釀?？梢哉f，從“人類基因組計(jì)劃”到“腫瘤基因組計(jì)劃”（TCGA）等多個大型基因組研究計(jì)劃，再到這次的“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”，美國人在按照既定目標(biāo)一步一步向“精準(zhǔn)醫(yī)療”邁進(jìn)。

從技術(shù)準(zhǔn)備角度來看，“千元基因組”已經(jīng)實(shí)現(xiàn)，生物技術(shù)在不斷發(fā)展，大數(shù)據(jù)和云計(jì)算等支撐醫(yī)療領(lǐng)域的技術(shù)能力也在迅速發(fā)展。這些技術(shù)的發(fā)展為“精準(zhǔn)醫(yī)療”提供了技術(shù)保障。

從社會角度來看，人們越來越接受基因檢測的結(jié)果，已經(jīng)有像GenetWorx或者Quest Dx此類提供基因檢測服務(wù)的公司出現(xiàn)，23andme公司得到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的支持更是證明了這一點(diǎn)。在美國的高端人群，進(jìn)行基因檢測已經(jīng)成為一種生活方式，并且出現(xiàn)了像美國影星安吉麗娜·朱莉這樣的開展基因檢測和預(yù)防性手術(shù)的案例。

從法律和保險體系來看，已經(jīng)有人開始用遺傳研究作為保障自身權(quán)益的依據(jù)。2014年3月19日，有美國夏威夷民眾發(fā)起對制藥企業(yè)市場行為的訴訟，起因是該企業(yè)隱瞞了心血管疾病藥物“波立維”對該人群無效的信息，“波立維”在東亞和太平洋島居民身體中代謝不足，因此無法起效，而企業(yè)隱瞞了這一信息，造成大量患者濫用該藥物，增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2014年5月2日，發(fā)生了“加利福尼亞州臨床實(shí)驗(yàn)室協(xié)會”訴“美國國民健康服務(wù)機(jī)構(gòu)HHS”的“當(dāng)?shù)乇ｋU承保范圍”案，投訴討論了兩大醫(yī)保管理承包商N(yùn)oridian和Palmetto GBA的“當(dāng)?shù)乇ｋU承保范圍”（其中包含遺傳檢測），其中未能保證基因檢測讓人們獲益的條款。這兩起事件的發(fā)生表明，遺傳和基因組信息的使用已經(jīng)遇到法律和保險體系滯后的障礙，需要改變。而人們已經(jīng)開始爭取自己的遺傳信息在臨床上的使用權(quán)利。

對醫(yī)療行業(yè)而言，從醫(yī)療管理機(jī)構(gòu)到醫(yī)護(hù)人員的培訓(xùn)和管理等多方面都在慢慢發(fā)生變化。

一是疾病分類的轉(zhuǎn)變。在醫(yī)療行業(yè)中，每一種疾病都有與其對應(yīng)的唯一代碼，從而完成對不同人的不同疾病的統(tǒng)一記錄?！皣H疾病分類”（ICD）就是這些代碼的官方管理方式。我們?nèi)粘？吹降脑\斷報告，在中國的醫(yī)院里，是由醫(yī)院的“病案科”完成將手寫或者電子的診斷書轉(zhuǎn)化為代碼進(jìn)行保存和管理的事務(wù)，病案科所遵循的規(guī)范就是“國際疾病分類”。該分類目前已經(jīng)到了第十版，如果能在“國際疾病分類”中增加遺傳檢測相關(guān)分類，將推進(jìn)疾病分類往遺傳和基因組水平的精準(zhǔn)分型和管理方向發(fā)展。

二是專業(yè)術(shù)語的更新。2014年2月，“美國分子診斷評估計(jì)劃”表示支持美國醫(yī)藥協(xié)會（AMA）提出的“當(dāng)今程序術(shù)語”（CPT），為個體化醫(yī)療所作出的努力。截至目前，美國醫(yī)藥協(xié)會的“當(dāng)今程序術(shù)語”中已經(jīng)有101個遺傳檢測術(shù)語。AMA將推薦遺傳檢測術(shù)語進(jìn)入“國際疾病分類”術(shù)語，從而促進(jìn)遺傳檢測診斷方法的創(chuàng)新，以此提高對病人的治療效果。

三是從業(yè)人員標(biāo)準(zhǔn)提升。2014年11月，美國護(hù)理聯(lián)盟（ANA）的專業(yè)化標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)覆蓋遺傳/基因組領(lǐng)域，在護(hù)理相關(guān)的學(xué)科或?qū)I(yè)中建立了遺傳和基因組的基本信息，其中規(guī)定護(hù)士必須具備的能力包括：將遺傳和基因組信息應(yīng)用于臨床實(shí)踐，向服務(wù)對象示范遺傳和基因組信息和服務(wù)的重要性。

就連臨床診療原則也因此發(fā)生了動搖。美國的醫(yī)學(xué)研究所（IOM）在2015年2月26日的“展望”中提出，基于證據(jù)作出判斷，是基因組技術(shù)進(jìn)入臨床使用的一個重大障礙。在這份文件中，列出了最新的7個獨(dú)立撰寫的評論，探討基因組測序進(jìn)入臨床應(yīng)用的案例，研究了實(shí)施藥物基因組學(xué)檢測的政策問題和實(shí)施證據(jù)。這實(shí)際上已經(jīng)觸及了醫(yī)學(xué)診斷的基礎(chǔ)——必須基于大量人群的數(shù)據(jù)才能作為治療依據(jù)，而很多罕見的遺傳病不可能收集足夠多的病例進(jìn)行大規(guī)模人群研究，而遺傳檢測本身提供的證據(jù)，已經(jīng)可以作為診斷和治療的依據(jù)。此外，美國臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施協(xié)作組（CPIC）的臨床決策實(shí)踐，已經(jīng)包括遺傳藥理學(xué)和基因組藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫（Pharm GKB），CPIC的在線訪問和教育指導(dǎo)方針的制定，工作流程的描述和開發(fā)代謝通路算法的努力，開發(fā)綜合的表型、基因型、藥物對應(yīng)關(guān)系表，定義、開發(fā)和維護(hù)用戶的藥物遺傳學(xué)“診斷書”的文本格式的結(jié)構(gòu)等，并為Pharm GKB數(shù)據(jù)庫的公布和更新提供了標(biāo)準(zhǔn)方案。

綜上所述，不難發(fā)現(xiàn)，美國的精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃已經(jīng)具備了實(shí)施的基本條件。跟“精準(zhǔn)醫(yī)療”有關(guān)的幾乎所有相關(guān)醫(yī)療協(xié)會，都對遺傳和基因組信息進(jìn)入臨床進(jìn)行了相應(yīng)準(zhǔn)備。一個“精準(zhǔn)醫(yī)療”的工作流程已經(jīng)被搭建起來，僅待實(shí)踐后再進(jìn)一步豐富。endprint

中國醫(yī)療體系還需多方改變

目前，無論是美國還是中國，遺傳和基因組學(xué)信息都已經(jīng)在作為臨床診斷的依據(jù)，在實(shí)際的診斷和治療中發(fā)揮作用。美國FDA有將近1/4的藥物要進(jìn)行遺傳檢測才能使用。2014年，F(xiàn)DA公布了159個藥物/靶點(diǎn)需要進(jìn)行基因檢測指導(dǎo)用藥。在美國具備臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)CLIA認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室，均可提供遺傳和基因組學(xué)診斷服務(wù)。中國也在2014年開放了二代DNA測序試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，開放了無創(chuàng)產(chǎn)前診斷、遺傳病、腫瘤等方向的基因組學(xué)診斷。但是，中國目前的醫(yī)療系統(tǒng)，實(shí)際上還沒有為“精準(zhǔn)醫(yī)療”的到來做好準(zhǔn)備。

醫(yī)療信息記錄：對“精準(zhǔn)醫(yī)療”而言，醫(yī)療信息記錄將按照高水平科學(xué)研究所使用的樣本規(guī)范來收集記錄，除了現(xiàn)有醫(yī)療記錄里需要提供的病人基本信息外，還要提供三代的家族病史，患者生物學(xué)意義上的父母身份，飲食習(xí)慣、運(yùn)動和生活習(xí)慣等等，并且與可穿戴設(shè)備提供的相應(yīng)生理信息相結(jié)合，以確認(rèn)更加準(zhǔn)確的生活習(xí)慣信息。而與其它影像學(xué)數(shù)據(jù)的結(jié)合，則是更具挑戰(zhàn)性的工作。比如，將心血管病相關(guān)的基因信息與心臟CT影像指標(biāo)相結(jié)合等，需要跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的研究者與醫(yī)護(hù)人員的互動結(jié)合。

電子病歷系統(tǒng)：目前的病歷系統(tǒng)，是不包含遺傳和基因組檢測一項(xiàng)的，既然用藥須基于基因，那么電子病歷系統(tǒng)無法檢索基因檢測結(jié)果，也就無法根據(jù)基因檢測結(jié)果用藥。我們需要在現(xiàn)有電子病歷系統(tǒng)中，統(tǒng)一添加此內(nèi)容。但隨之而來的問題是，我們做別的檢測項(xiàng)目，比如血常規(guī)，CT等，常常需要拿著一家醫(yī)院的檢測報告到另外一家醫(yī)院就診，或者過了一定的時間可能就要重新做檢測。而遺傳性的基因組測序數(shù)據(jù)，可能一生只需要檢測一次，便可以終生使用。那么，醫(yī)生是不是應(yīng)該隨時可以接入病人的基因組數(shù)據(jù)，從而獲得相應(yīng)的信息幫助診斷和治療呢？當(dāng)然需要，但是目前的病歷系統(tǒng)，是不支持如此這般隨時獲取遺傳和基因組信息的。

醫(yī)生下單系統(tǒng)：目前尚沒有支撐醫(yī)生開具“遺傳和基因組學(xué)診斷”的系統(tǒng)，因?yàn)橥ǔＰ枰獧z測的相關(guān)基因有很多，比如肺癌相關(guān)基因就包含AKT1、 BCL2、CDH1、CDKN2A、EGFR、NFKB1、TP53、VEGFA等很多個。有些病人可能只需要檢查一個基因，但卻需要檢測極為稀有的突變；而有些病人則需要對不同的基因組合進(jìn)行檢查。那么，醫(yī)院的醫(yī)生下單系統(tǒng)是把所有基因都單列出來，還是列在一起？如果都列出來，那么單是肺癌基因就已經(jīng)有很多種了，明確與其它腫瘤相關(guān)的基因加起來還有幾百個。這幾百個基因如何下單，也是一個難題。

雖然這個問題解決起來或許簡單，但還有些問題更難解決。比如上文提到的EGFR基因突變，臨床上應(yīng)用比較多的是18到21號外顯子的突變，因?yàn)檫@些突變跟治療的關(guān)系已經(jīng)研究得非常明確，而其它外顯子的突變，都可能對EGFR的功能產(chǎn)生影響，繼而對用藥產(chǎn)生影響。臨床上如何使用這些新發(fā)現(xiàn)的突變，也沒有統(tǒng)一的操作規(guī)范。當(dāng)然，臨床上會有一些“共識”出現(xiàn)。然而我們希望通過精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃能夠?qū)崿F(xiàn)的，是基于“大數(shù)據(jù)”統(tǒng)計(jì)意義上的“共識”，這樣的數(shù)據(jù)，將真正為人們提供有價值的用藥指導(dǎo)。

藥物下單系統(tǒng)和持續(xù)護(hù)理系統(tǒng)：就目前的藥物下單系統(tǒng)而言，無須與遺傳和基因組信息關(guān)聯(lián)。然而，“精準(zhǔn)醫(yī)療”所需要的下單系統(tǒng)，是要根據(jù)基因檢測結(jié)果下單的。首先，查看基因信息和疾病相關(guān)性以后，再參照病人對藥物的敏感性開具處方；同時，在用藥后的持續(xù)護(hù)理過程中，藥物不良反應(yīng)的預(yù)盼、發(fā)生不良反應(yīng)后的上報和跟蹤、預(yù)后和復(fù)發(fā)等信息，都需要持續(xù)進(jìn)行跟蹤，以保證臨床上的精準(zhǔn)用藥，以及科研上基因型和表型結(jié)合的準(zhǔn)確性。

“精準(zhǔn)醫(yī)療”IT系統(tǒng)：以上“精準(zhǔn)醫(yī)療”所需要的信息，都需要IT系統(tǒng)提供支撐。目前，醫(yī)療IT系統(tǒng)提供的服務(wù)，都無法滿足存儲、管理、分析這些“精準(zhǔn)醫(yī)療”數(shù)據(jù)的能力，而且信息學(xué)將在“精準(zhǔn)醫(yī)療”計(jì)劃中起到關(guān)鍵作用。遺傳學(xué)和基因組學(xué)知識是“精準(zhǔn)醫(yī)療”的基本知識，這些知識如何通過IT系統(tǒng)最終實(shí)現(xiàn)，是對現(xiàn)有IT系統(tǒng)提出的重大挑戰(zhàn)。

小結(jié)

“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”無疑將使醫(yī)療行業(yè)發(fā)生巨變，而醫(yī)療是醫(yī)患雙方共同參與的過程。醫(yī)療行業(yè)、醫(yī)務(wù)工作者乃至患者，每個人都要付出努力，去適應(yīng)一個全新的醫(yī)療流程。加州大學(xué)舊金山分校的臨床遺傳學(xué)家瑪麗·諾頓說，“隨著時間流逝，每個人都會對遺傳學(xué)懂得更多些”。然而她也承認(rèn)，在未來一段時間內(nèi)，DNA測序需求會驟然攀升，而“事情可能會先變糟，然后才開始好轉(zhuǎn)”。無論如何，我們都是這場變革的見證者和參與者。endprint