周 南，金 強(qiáng)，高明濤，周 錦，張鐵錚

沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院麻醉科，遼寧沈陽(yáng) 110016

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，這不僅因該病老年患者居多，還與術(shù)中阻斷和開放頸內(nèi)動(dòng)脈等操作引發(fā)的血流動(dòng)力學(xué)劇烈波動(dòng)、血管痙攣和缺血-再灌注損傷，以及炎性介質(zhì)的釋放密切相關(guān)。右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)是高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)藥，國(guó)內(nèi)應(yīng)用適應(yīng)證為“用于全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜”，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感和降低手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)等作用。近年來(lái)研究顯示，該藥還對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用［1-2］，且可改善重癥監(jiān)護(hù)室機(jī)械通氣患者的認(rèn)知功能［3］。本文選擇沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院2013年8月至2014年10月在全麻下行頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的患者40例，通過(guò)觀察其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、S100β和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)蛋白的影響。并應(yīng)用簡(jiǎn)易智能量表(mini mental state examination，MMSE)進(jìn)行評(píng)分［4］，探討該藥對(duì)老年頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者腦損傷的影響是否改善術(shù)后認(rèn)知功能?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組患者40例，其中男性21例，女性19例;年齡65～75歲;體重52～73 kg;美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)［5］Ⅱ～Ⅲ級(jí);初中以上文化水平，術(shù)前MMSE評(píng)分＞23分，且以往均未接受過(guò)類似心理學(xué)測(cè)試。按隨機(jī)數(shù)字表法均分為Dex組(D組)和對(duì)照組(C組)，每組各20例。排除標(biāo)準(zhǔn):長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥、酗酒者;嚴(yán)重的視力和聽(tīng)力障礙者;術(shù)后因主觀原因不能完成MMSE評(píng)分者;明確的精神心理疾病者;嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者;嚴(yán)重高血壓、明顯心動(dòng)過(guò)緩者。2組患者性別、年齡、身高、體重、ASA分級(jí)、頸內(nèi)動(dòng)脈阻斷時(shí)間和手術(shù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較(±s)

表1 2組患者一般資料比較(±s)

組別 男性(例)女性(例)年齡(歲)身高(cm) 體重(kg)ASA分級(jí)(例)Ⅱ級(jí) Ⅲ級(jí)頸內(nèi)動(dòng)脈阻斷時(shí)間(min)手術(shù)時(shí)間(min)C組 9 11 52.2±6.1 164.2±9.3 61.5±8.3 16 4 25.2±6.5184.2±29.1 D組 12 8 51.5±8.6 163.8±10.1 63.2±10.1 17 3 26.8±5.2 179.1±30.5

1.2 麻醉方法 按照擇期手術(shù)患者標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備，均不使用術(shù)前藥物。患者入手術(shù)室后建立靜脈通路，連接Datex-Ohmeda多功能監(jiān)護(hù)儀(美國(guó)GE公司)。局麻下行橈動(dòng)脈穿刺置管和手術(shù)對(duì)側(cè)頸內(nèi)靜脈逆行穿刺置管，監(jiān)測(cè)連續(xù)動(dòng)脈血壓、心電圖、脈搏氧飽和度以及腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)。并于30 min內(nèi)輸注乳酸林格液 8～10 ml/kg。D組于麻醉誘導(dǎo)前15 min內(nèi)靜脈泵注負(fù)荷劑量 0.004%Dex 1 μg/kg，然后以0.5 μg/(kg·h)速度持續(xù)泵注至手術(shù)結(jié)束前30 min;C組應(yīng)用等容量生理鹽水代替Dex。麻醉誘導(dǎo)依次靜注咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼 1 μg/kg、丙泊酚 1.0 ～ 1.5 mg/kg和羅庫(kù)溴銨0.8 mg/kg，待BIS≤50后，經(jīng)可視喉鏡行氣管插管，連接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，并調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)(潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率10～12次/min，吸呼比1：2，保持呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg)。麻醉維持采用吸入1.5% ～2.0%七氟烷、靜脈持續(xù)泵注瑞芬太尼0.2 μg/(kg·h)和丙泊酚4～6 mg/(kg·h)，并維持BIS在45～60之間，按需靜注羅庫(kù)溴銨保持患者無(wú)體動(dòng)。術(shù)畢拔出氣管導(dǎo)管轉(zhuǎn)送患者至神經(jīng)外科監(jiān)護(hù)室。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄入手術(shù)室(T0)、麻醉誘導(dǎo)前(T1)、氣管插管前(T2)、氣管插管后(T3)、切皮前(T4)、切皮后(T5)、氣管拔管前(T6)和氣管拔管后(T7)平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)和心率(HR);計(jì)算應(yīng)用負(fù)荷劑量Dex、氣管插管、切皮和氣管拔管等重要刺激前后MAP和HR的變化幅度［(T1-T0)/T0、(T3-T2)/T2、(T5-T4)/T4、(T7-T6)/T6］，作為術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)是否穩(wěn)定的指標(biāo)。于患者入手術(shù)室、術(shù)畢和術(shù)后1 d各時(shí)點(diǎn)，取對(duì)側(cè)頸內(nèi)靜脈球部血樣3 ml，靜置分離血清，3 000 r/min離心10 min，取上清液于-70℃冰箱凍存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附方法(美國(guó)Biokey公司試劑盒)檢測(cè)血清S100β和NSE蛋白濃度。記錄術(shù)前1 d，術(shù)后1、3和7 d的MMSE評(píng)分，評(píng)測(cè)患者認(rèn)知功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)比較采用單因素方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 2組T0時(shí)點(diǎn)和(T1-T0)/T0的MAP和HR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明負(fù)荷計(jì)量的Dex對(duì)循環(huán)無(wú)明顯作用。D組(T3-T2)/T2、(T5-T4)/T4、(T7-T6)/T6的MAP和HR，均明顯小于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明Dex可明顯減輕氣管插管、切皮和氣管拔管等重要手術(shù)刺激引發(fā)的血壓升高和心率增快，有利于保障術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。見(jiàn)表2。

表2 2組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(±s)

表2 2組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(±s)

注:與C組比較，a P＜0.05。

(T1-T0)/T0(%)(T3-T2)/T2(%)(T7-T6)/T6(%)(T5-T4)/T4(%)組別 例數(shù)MAP HR C組 20 99.1±18.1 69.1±9.9 1.0±0.2 1.5±0.2 14.1±2.9 16.0±4.2 10.2±5.3 9.5±4.1 11.2±4.4 13.1±4 T0 MAP(mmHg)HR(次/min)MAP HR MAP HR MAP HR.9 D組 20 95.7±16.3 71.0±7.6 1.2±0.2 1.7±0.1 5.2±3.2a 4.9±2.3a 6.2±1.1a 4.9±1.0a 5.1±1.6a 4.6±1.6a

2.2 腦損傷標(biāo)志物指標(biāo) 2組頸靜脈竇血清S100β和NSE蛋白水平，術(shù)前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;2組術(shù)畢和術(shù)后1 d均明顯高于術(shù)前，且C組明顯高于D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者S100β和NSE蛋白水平的變化(μg/L，±s)

表3 2組患者S100β和NSE蛋白水平的變化(μg/L，±s)

注:2組S100β和NSE蛋白水平，與入手術(shù)室比較，a P＜0.05;與術(shù)畢比較，b P＜0.05;D組與C組比較，c P＜0.05。

組別 例數(shù) 指標(biāo) 入手術(shù)室(μg/L) 術(shù)畢(μg/L) 術(shù)后1 d(μg/L)C組 20 S100β 0.28±0.16 1.75±1.23a 0.93± 0.51ab NSE 9.23±2.40 16.85±5.93a 23.81 ±12.10ab D組 20 S100β 0.34±0.23 0.98±0.76ac 0.67± 0.31abc NSE 10.10±3.47 13.37±2.50ac 17.00± 6.40abc

2.3 認(rèn)知功能指標(biāo) 采用MMSE評(píng)分，2組術(shù)前1 d比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;2組術(shù)后1、3和7 d均明顯低于術(shù)前1 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。D組在手術(shù)后1、3和7 d各時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分雖然數(shù)值均高于C組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 2組患者M(jìn)MSE評(píng)分的變化(±s)

表4 2組患者M(jìn)MSE評(píng)分的變化(±s)

注:2組患者M(jìn)MSE評(píng)分與術(shù)前1 d比較，a P＜0.05。

組別 例數(shù) 術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d 術(shù)后7 d C組 20 27.5±1.6 23.3±1.8a 22.4±1.9a 21.5±2.1a D組 20 27.1±1.3 24.1±1.9a 23.5±1.7a 22.5±2.3a

3 討論

POCD是老年患者常見(jiàn)的術(shù)后心理學(xué)并發(fā)癥，好發(fā)于65歲以上行長(zhǎng)時(shí)間大手術(shù)術(shù)后患者。一項(xiàng)基于多中心、大樣本的研究顯示，非心臟大手術(shù)后1周內(nèi)POCD的發(fā)生率高達(dá)25.8%［6］。POCD發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，但與高齡、應(yīng)激、創(chuàng)傷、疼痛、腦血管微栓子、低氧血癥、過(guò)度通氣和術(shù)后炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)［6-7］。頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫手術(shù)是臨床上外科治療動(dòng)脈粥樣硬化性頸動(dòng)脈狹窄的常用方法。由于頸內(nèi)動(dòng)脈的阻斷、開放和粥樣斑塊內(nèi)膜的剝脫，造成不同程度的缺血-再灌注損傷、腦血管微栓子栓塞損傷和炎性損傷。同時(shí)，患者多為高齡并伴高血壓、高血脂、糖尿病和心臟疾病者，術(shù)中極易出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)的劇烈波動(dòng)，因此，此類患者更易出現(xiàn)腦損傷和POCD。

既往，臨床上多采用頸動(dòng)脈轉(zhuǎn)流、淺低溫、血液稀釋等方法減輕腦損傷的發(fā)生，但效果并不理想且可能伴發(fā)心律失常等并發(fā)癥。Dex是新型的高選擇性α2受體激動(dòng)藥，通過(guò)作用于藍(lán)斑核發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感、降低應(yīng)激反應(yīng)等作用，臨床上主要作為輔助藥物用于手術(shù)麻醉。近期研究顯示，Dex還通過(guò)抗炎、抗氧化和抗細(xì)胞凋亡等途徑對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)揮腦保護(hù)作用［8］，且可有效預(yù)防術(shù)后譫妄的發(fā)生［9］。因此，本研究將Dex用于頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中，觀察其對(duì)老年患者腦損傷和POCD的影響。

S100β是S100家族成員之一，是星形膠質(zhì)細(xì)胞的特異性蛋白，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。NSE是參與糖酵解的關(guān)鍵酶，主要分布于中樞神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞胞漿。正常情況下，體液內(nèi)S100β和NSE蛋白含量很低。而腦損傷發(fā)生時(shí)，二者隨著神經(jīng)元的破壞而進(jìn)入腦脊液，之后經(jīng)受損的血腦屏障大量入血。因此，S100β和NSE蛋白分別作為膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的損傷標(biāo)志物，其血清濃度不僅代表腦損傷的嚴(yán)重程度，也可作為評(píng)價(jià)POCD和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的良好指標(biāo)［10-11］。本研究直接抽取頸靜脈球血樣，比外周血和動(dòng)脈血更能反應(yīng)腦損傷的嚴(yán)重程度。結(jié)果顯示，2組術(shù)畢和術(shù)后1 d的S100β和NSE蛋白均明顯高于術(shù)前，且對(duì)照組明顯高于Dex組，表明老年患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后發(fā)生了不同程度的腦損傷，而Dex對(duì)此具有明顯的腦保護(hù)作用。筆者分析其腦保護(hù)作用與以下因素有關(guān):(1)Dex組患者氣管插管、切皮和氣管拔管等重要手術(shù)刺激前后的血壓升高和心率增快幅度明顯低于對(duì)照組，減少了血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)引起的腦內(nèi)微血栓栓塞和缺血-再灌注損傷的發(fā)生;(2)Dex不僅不降低腦損傷區(qū)域附近組織氧分壓［12］，反而具有降低腦代謝率和優(yōu)化腦血流/腦代謝比值，進(jìn)而改善腦的氧供需平衡作用［13］;(3)Dex具有抗應(yīng)激和抗炎性介質(zhì)分泌作用，可減弱創(chuàng)傷性炎性反應(yīng)綜合征引發(fā)的腦損傷。

因?yàn)镻OCD的發(fā)生與小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥和海馬區(qū)S100β水平增加有關(guān)［14］，所以Dex可能通過(guò)降低血漿S100β和NSE蛋白水平，影響頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者POCD的發(fā)生。對(duì)此，本研究對(duì)患者進(jìn)行了MMSE評(píng)分測(cè)量。MMSE評(píng)分主要包括對(duì)記憶力、回憶能力、定向能力、計(jì)算力、注意力和語(yǔ)言能力等方面的檢測(cè)［15］。為避免“學(xué)習(xí)效應(yīng)”，本研究選取術(shù)前1 d和術(shù)后1、3、7 d 4個(gè)時(shí)點(diǎn)進(jìn)行MMSE檢測(cè)。結(jié)果表明，2組術(shù)后1、3和7 d均明顯低于術(shù)前1 d。而Dex組在手術(shù)后1、3和7 d各時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分雖然數(shù)值上均高于C組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示，應(yīng)用負(fù)荷劑量 Dex 1 μg/kg，然后以 0.5 μg/(kg·h)速度持續(xù)泵注仍無(wú)法減少此類患者POCD的發(fā)生。其原因考慮與以下因素有關(guān):(1)POCD的發(fā)生是多因素、多途徑、多機(jī)制共同作用的結(jié)果，腦損傷只是其中一個(gè)促發(fā)因素;(2)Dex的應(yīng)用并未將升高的S100β和NSE蛋白恢復(fù)至正常(D組術(shù)畢和術(shù)后1 d的S100β和NSE蛋白仍明顯高于術(shù)前);(3)可能與Dex的應(yīng)用劑量和給藥方法，以及研究樣本量的不足有關(guān)。

綜上所述，Dex有利于維持老年頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，降低血清S100β、NSE蛋白水平，但對(duì)MMSE評(píng)分無(wú)明顯影響。

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