徐 東，趙 巖

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100032)

干燥綜合征疾病活動(dòng)及臟器損傷指數(shù)的研究進(jìn)展

徐 東，趙 巖

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100032)

干燥綜合征(sjogren’s syndrome，SS)是一種進(jìn)展緩慢的結(jié)締組織疾病，隨時(shí)間延長會出現(xiàn)疾病的活動(dòng)或臟器損傷，評估疾病的活動(dòng)性及損傷情況對疾病的進(jìn)一步治療、評估療效及了解預(yù)后甚為重要。目前為止，SS仍缺乏統(tǒng)一的評估病情狀態(tài)的有效指標(biāo)，1998年以來各國風(fēng)濕病學(xué)專家在積極尋找評估的方法以用于臨床實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐。目前用于臨床的活動(dòng)性指數(shù)主要有SS疾病活動(dòng)性指數(shù)(SS disease activity index，SSDAI)、SS臨床活動(dòng)性指數(shù)(SS clinical activity index，SCAI)以及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟SS疾病活動(dòng)性指數(shù)(EULAR SS disease activity index，ESSDAI)三種，臟器損傷指數(shù)有SS疾病損傷指數(shù)(SS disease damage index，SSDDI)和SS損傷指數(shù)(SS damage index，SSDI)兩種。此外，還有評估患者主觀癥狀的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟SS患者匯報(bào)指數(shù)(ESSPRI)與ESSDAI配合應(yīng)用。幾種活動(dòng)性指數(shù)及損傷指數(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn)，總體來說，ESSDAI 和ESSPRI是評估活動(dòng)性最有希望的工具，也是目前國際上SS臨床實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用最多的活動(dòng)評估體系。相信在不久的將來，用于評估SS活動(dòng)和損傷的國際公認(rèn)指標(biāo)將被提供。

干燥綜合征；活動(dòng)性；損傷

干燥綜合征(sjogren’s syndrome，SS)是一種相對穩(wěn)定、進(jìn)展緩慢的結(jié)締組織病，隨著時(shí)間的延長會出現(xiàn)病情的活動(dòng)或臟器損傷。前者是可逆性的，通常表現(xiàn)為受累臟器的炎癥現(xiàn)象。后者代表不可逆的疾病狀態(tài)，即功能的喪失或受累臟器組織學(xué)或影像學(xué)的結(jié)構(gòu)異常。因此評估疾病的活動(dòng)性及損傷情況對疾病的進(jìn)一步治療及了解預(yù)后顯得非常重要。此外，近幾年關(guān)于SS靶向治療藥物越來越多，為SS的治療提供了新的方向。但由于缺乏統(tǒng)一的評估疾病活動(dòng)性、藥物療效的方法，使得這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果之間無法進(jìn)行客觀有效的比較。目前為止，SS仍缺乏統(tǒng)一的評估病情狀態(tài)的有效指標(biāo)，尤其在臨床工作中，更多還是依賴于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)。因此，各國風(fēng)濕病專家也在積極尋找評估的方法以用于臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐。

1998年Sutcliffe等對評估狼瘡損傷的SLICC/ACR損傷指數(shù)進(jìn)行修改，增添了口腔和眼部癥狀，首次在隨機(jī)對照試驗(yàn)和縱向觀察性研究中用來評估原發(fā)性SS預(yù)后的方法?？谇话Y狀、眼部癥狀、口腔體征、眼部體征、乏力、以SF36評估的健康相關(guān)生活質(zhì)量以及IgG水平最初被選擇用來評估SS的預(yù)后。此外，用來評估口腔和眼主觀和客觀表現(xiàn)的干燥癥狀問卷以及自然唾液流率、SchirmerI試驗(yàn)，評估乏力的VAS評分，以及包括平均熒光強(qiáng)度(MFI)、PROFAD(profile of fatigue and discomfort)的大量調(diào)查問卷都被考慮加入其中[1]。

目前用于臨床的活動(dòng)性指數(shù)主要包括以下3種：疾病活動(dòng)性指數(shù)(SS disease activity index，SSDAI)、SS臨床活動(dòng)性指數(shù)(SS clinical activity index，SCAI)以及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟SS疾病活動(dòng)性指數(shù)(EULAR SS disease activity index，ESSDAI)；損傷指數(shù)包括以下2種：SS疾病損傷指數(shù)(SS disease damage index，SSDDI)、SS損傷指數(shù)(SS damage index，SSDI)。此外，還有評估患者主觀癥狀的歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟患者匯報(bào)指數(shù)(EULAR Sjogren’s syndrome patients report index，ESSPRI)與ESSDAI配合應(yīng)用。下面將分別闡述。

2007年，英國的Bowman等在BILAG的基礎(chǔ)上提出了用在原發(fā)性SS臨床試驗(yàn)中評估全身疾病活動(dòng)性的SCAI。該指數(shù)包括10個(gè)部分，每項(xiàng)根據(jù)近4周的情況與之前的病情相比記錄。此后使用建立在BILAG方法基礎(chǔ)上的評分公式，將原始計(jì)分轉(zhuǎn)換為“域分?jǐn)?shù)”。有研究顯示SCAI中乏力、肌肉骨以及雷諾的內(nèi)容與FROFAD中乏力、關(guān)節(jié)痛和血管區(qū)域間有很強(qiáng)的相關(guān)性。治療的改變和SCAI定義的復(fù)發(fā)間顯著相關(guān)。提示SCAI可作為評估原發(fā)性SS患者全身活動(dòng)性評估的工具[2]。但此評分標(biāo)準(zhǔn)比較復(fù)雜，主要用于臨床試驗(yàn)。

為了縱向評估SS患者臟器損傷的情況，Bowman等又在SLICC損傷指數(shù)的基礎(chǔ)上提出了SSDI。研究對104例原發(fā)性SS患者觀察12個(gè)月，研究者由口腔、眼科及風(fēng)濕科專家組成[3]。結(jié)果顯示總損傷評分與入組時(shí)的病程、SF36評估的身體功能、以及SCAI評估的疾病活動(dòng)性相關(guān)。眼部損傷部分的評分與PROFAD-SSI(Sicca Symptoms Inventory)的眼干部分評分相關(guān)。SSDI對于12個(gè)月的變化敏感。

同時(shí)期，意大利也在進(jìn)行研究制定SS活動(dòng)和損傷測量的方法。從2004年2月到2006年5月期間，12個(gè)中心206例患者參與了研究，提出了評估活動(dòng)性的SSDAI以及評估損傷的SSDDI[4]。結(jié)果顯示，在入組及3個(gè)月隨訪時(shí)的SSDAI評分均與評估者評分強(qiáng)相關(guān)。評分者對前后兩次隨訪時(shí)評分的差異也與應(yīng)用SSDAI計(jì)算的差異密切相關(guān)。SSDAI≥ 5作為疾病活動(dòng)的分界值有較高的敏感性(86.5%)和特異性(87.6%)。而SSDDI評分也與評估者評分間密切相關(guān)。

但是，無論是SCAI/SSDI還是SSDAI/SSDDI，都只是對SS活動(dòng)和損傷標(biāo)準(zhǔn)的探索，其源自同樣的方法學(xué)，患者來自一個(gè)國家的人種，在內(nèi)容效度上都具有一定的局限性?；诖?，以Vitali教授為首的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)SS工作組在以意大利SSDAI的研究結(jié)果的基礎(chǔ)上建立了ESSDAI和ESSPRI作為評估SS活動(dòng)和疾病狀態(tài)的指標(biāo)[5，6](表1，表2)。ESSDAI主要用來評估SS全身活動(dòng)性，并未設(shè)計(jì)評估患者的癥狀。而ESSPRI主要用來評估患者干燥、疼痛和乏力的癥狀。之所以提出兩個(gè)指標(biāo)，主要是考慮到SS比較特異的臨床特點(diǎn)：臨床譜變化大，從相對穩(wěn)定或慢性進(jìn)展(通常局限在外分泌腺受累，伴隨全身癥狀如乏力、疼痛)到嚴(yán)重的腺體外系統(tǒng)受累均可出現(xiàn)。因此臨床評估被分成了兩個(gè)方面：①良性、主觀但影響生活質(zhì)量的癥狀，如干燥、關(guān)節(jié)肌痛和乏力，這些癥狀在絕大多數(shù)患者中都存在；②嚴(yán)重的系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如血管炎、皮膚和腎受累等。故提出兩種指數(shù)以滿足不同情況的需要。而研究也顯示ESSDAI和ESSPRI并非必然相關(guān)，提示患者的癥狀和系統(tǒng)受累是疾病的兩個(gè)不同方面，需要分開評估[7]。

目前針對SS患者主觀癥狀的評分共3種：SSI評估干燥的表現(xiàn)，PROFAD評估乏力和不適，而ESSPRI包括了上面兩個(gè)方面，是在SSI和PROFAD基礎(chǔ)上發(fā)展而來。相比SSI及PROFAD，ESSPRI只有3個(gè)問題，更為簡單實(shí)用，且對于各種不同文化環(huán)境的患者都有較高的適用性。

有關(guān)ESSDAI作為SS活動(dòng)性指標(biāo)的可行性以及在臨床實(shí)驗(yàn)中作用的研究也在進(jìn)行。新西蘭的Anna等進(jìn)行的回顧性研究顯示ESSDAI能夠區(qū)分活動(dòng)的SS與穩(wěn)定或低活動(dòng)的SS，但對于病情穩(wěn)定的SS意義較小[8]。此外，該作者提出了以總累積ESSDAI評分(在任何時(shí)間點(diǎn)每一區(qū)域的最高分的總和)來描述疾病的嚴(yán)重性。Meiners等前瞻性地評估了ESSDAI和ESSPRI在評估利妥昔單抗治療原發(fā)性SS患者中的作用。28例原發(fā)性SS患者以利妥昔單抗(1000 mg/次，第1及15天靜脈輸注)治療，觀察基線期以及第16、24、36、48、60周的資料[9]。結(jié)果顯示這兩項(xiàng)指標(biāo)對于評估治療干預(yù)后的SS疾病活動(dòng)度變化均非常敏感，提示這些指標(biāo)對于將來原發(fā)性SS患者的臨床試驗(yàn)可能是有用的。而其中ESSDAI的作用優(yōu)于ESSPRI。此外，ESSDAI系統(tǒng)受累在原發(fā)性SS患者隊(duì)列中腺體外的臨床譜是關(guān)節(jié)(56%)、肺(15%)和外周神經(jīng)受累(10%)，以及腎臟、中樞神經(jīng)和肌肉受累(< 5%)。這些數(shù)據(jù)與之前進(jìn)行的多中心西班牙研究的結(jié)果相似，表明ESSDAI中包含的系統(tǒng)受累表現(xiàn)的定義與我們的臨床實(shí)踐非常相近。該項(xiàng)研究提示我們ESSDAI為評估原發(fā)性SS的系統(tǒng)受累提供了有效的工具，可以用來測量現(xiàn)實(shí)生活中原發(fā)性SS患者的疾病活動(dòng)性[10]。

表1 ESSDAI[5]

受累部位疾病活動(dòng)水平 定義外周神經(jīng)病變(對于穩(wěn)定長期存在的與損傷有關(guān)的表現(xiàn),或與本病無關(guān)的外周神經(jīng)受累,定級為“不活動(dòng)”)(權(quán)重5) 不活動(dòng)=0低活動(dòng)度=1中活動(dòng)度=2高活動(dòng)度=3目前無活動(dòng)性外周神經(jīng)病變輕度活動(dòng)性外周神經(jīng)病變,如神經(jīng)傳導(dǎo)檢查(NCS)證實(shí)的單純感覺軸索多神經(jīng)病變,或三叉神經(jīng)痛NCS證實(shí)的中度活動(dòng)性外周神經(jīng)病變,如軸索感覺-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變伴運(yùn)動(dòng)功能4級以上,單純感覺神經(jīng)病變伴冷球蛋白血癥型血管炎,神經(jīng)節(jié)病變所致的輕/中度共濟(jì)失調(diào),炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病(CIDP)伴輕度運(yùn)動(dòng)功能障礙(運(yùn)動(dòng)功能4級或輕度共濟(jì)失調(diào)),或顱神經(jīng)的外周病變(三叉神經(jīng)痛除外)NCS證實(shí)的高度活動(dòng)性外周神經(jīng)病變,如軸索感覺-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變伴運(yùn)動(dòng)功能≤3級,血管炎導(dǎo)致的外周神經(jīng)病變(多發(fā)性單神經(jīng)炎等),神經(jīng)節(jié)病變導(dǎo)致的重度共濟(jì)失調(diào),CIDP伴重度功能障礙:運(yùn)動(dòng)功能≤3級或重度共濟(jì)失調(diào)中樞神經(jīng)病變(對于穩(wěn)定長期存在的與損傷有關(guān)的表現(xiàn),或與本病無關(guān)的中樞神經(jīng)受累,定級為“不活動(dòng)”)(權(quán)重5) 不活動(dòng)=0中活動(dòng)度=2高活動(dòng)度=3目前無活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病變中度活動(dòng)性CNS病變,如顱神經(jīng)的中樞病變,視神經(jīng)炎,或多發(fā)性硬化樣綜合征出現(xiàn)單純感覺障礙或經(jīng)證實(shí)的認(rèn)知障礙高度活動(dòng)性CNS病變,如因腦血管炎出現(xiàn)的腦血管意外或短暫缺血發(fā)作,癲癇發(fā)作,橫貫性脊髓炎,淋巴細(xì)胞性腦膜炎,多發(fā)性硬化樣綜合征出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙血液系統(tǒng)病變(排除由維生素缺乏、鐵缺乏或使用藥物引起的血細(xì)胞減少)(權(quán)重2) 不活動(dòng)=0低活動(dòng)度=1中活動(dòng)度=2高活動(dòng)度=3無自身免疫性血細(xì)胞減少自身免疫性血細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少癥(1000/mm3<中性粒細(xì)胞<1500/mm3),和/或貧血(10g/dl<血紅蛋白<12g/dl),和/或血小板減少癥(100000/mm3<血小板<150000/mm3),或淋巴細(xì)胞減少癥(500/mm3<淋巴細(xì)胞<1000/mm3)自身免疫性血細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少癥(500≤中性粒細(xì)胞≤1000/mm3),和/或貧血(8g/dl≤血紅蛋白<10g/dl),和/或血小板減少癥(50000/mm3≤血小板≤100000/mm3),或淋巴細(xì)胞減少癥(淋巴細(xì)胞≤500/mm3)自身免疫性血細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞<500/mm3),和/或貧血(血紅蛋白<8g/dl),和/或血小板減少癥(血小板<50000/mm3)血清學(xué)變化(權(quán)重1) 不活動(dòng)=0低活動(dòng)度=1中活動(dòng)度=2無以下任何血清學(xué)變化血清中出現(xiàn)單克隆成分,和/或低補(bǔ)體血癥(C3、C4或CH50低),和/或高球蛋白血癥或16g/l20g/L,和/或近期出現(xiàn)的低球蛋白血癥或IgG減少(<5g/L)

最終評分=各領(lǐng)域積分和；各領(lǐng)域積分=活動(dòng)水平×領(lǐng)域權(quán)重

表2 ESSPRI[6]

疲乏(0～10)

肢體痛(0～10)

ESSPRI最終評分為干燥癥狀、疲乏、肢體痛三個(gè)積分的平均值，范圍為0～10分

2010年EULAR干燥綜合征工作組的39名專家應(yīng)用96例患者資料對上述三種SS疾病活動(dòng)指數(shù)進(jìn)行了比較研究。研究顯示[11]，對于病情改善的患者，三種評分對活動(dòng)性變化有類似的高敏感性。但在病情穩(wěn)定或加重的患者中，ESSDAI比SSDAI及SCAI能夠更準(zhǔn)確地評估出SS疾病活動(dòng)性的變化。特別值得注意的是，由于SSDAI和SCAI評分項(xiàng)目中存在“新出現(xiàn)/加重”，對于這些項(xiàng)目對患者第一次評分時(shí)記錄分值，如果此患者該器官存在持久損傷，第二次評分時(shí)該項(xiàng)則應(yīng)記為0分，從而錯(cuò)誤地顯示患者有病情改善。而ESSDAI評分所有項(xiàng)目的定義中均并未對之前的情況進(jìn)行對比，因此對于那些病情穩(wěn)定的患者，在隨訪中ESSDAI評分不會錯(cuò)誤地顯示病情改善。

綜上可見，幾種活動(dòng)性指數(shù)及損傷指數(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn)[11，12]，其應(yīng)用尚未達(dá)成共識，尤其是損傷指數(shù)。但總體來說，ESSDAI 和ESSPRI是評估活動(dòng)性最有希望的工具，也是目前國際上SS臨床實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用最多的活動(dòng)評估體系。對于將來臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施提供了很大的幫助。相信在不久的將來，用于評估SS活動(dòng)和損傷的國際公認(rèn)指標(biāo)將被提供。

[1] Robert I.Fox，Carla M.Fox.Sjogren’s syndrome[M].New York：springer.2011.

[2] Bowman SJ，Sutcliffe N，Isenberg DA，et al.Sjogren’s systemic clinical activity index(SCAI)-a systemic disease activity measure for use in clinical trials in primary sjogren’s syndrome[J].Rheumatology(Oxford)，2007，46：1845-1851.

[3] Barry RJ，Sutcliffe N，Isenberg DA，et al.The Sjogren’s syndrome damage index-a damage index for use in clinical trials and observational studies in primary sjogren’s syndrome[J].Rheumatology，2008，47：1193-1198.

[4] Vitali C，Palombi G，Baldini C，et al.Sjogren’s syndrome disease damage index and disease activity index：scoring systems for the assessment of disease damage and disease activity in sjogren’s syndrome，derived from an analysis of a cohort of Italian patients[J].Arthritis Rheum，2007，56：2223-2231.

[5] Seror R，Ravaud P，Bowman SJ，et al.EULAR Sjogren’s task force.EULAR Sjogren‘s syndrome disease activity index：development of a consensus systemic disease activity index for primary sjogren；s syndrome[J].Ann Rheum Dis，2010，69：1103-1109.

[6] Seror R，Ravaud P，Mariette X，et al.On behalf of the EULAR Sjogren’s Task Force.EULAR Sjogren’s syndrome patient reported index(ESSPRI)：development of a consensus patient index for primary sjogren’s syndrome[J].Ann Rheum Dis，2011，70：968-972.

[7] Ng W-F，Bowman S，Griffiths B，The UKPSSR study group.Relationship between disease activity of primary Sjogren’s syndrome and Patient reported outcome e data from an interim analysis of the UK primary Sjogren’s syndrome registry[J].Ann Rheum Dis，2011，70：510.

[8] Anna PR，Aike AK，Johannes WJB.Clinical applicability of the EULAR Sj?gren’s syndrome disease activity index：a cumulative ESSDAI score adds in describing disease severity[J].Ann Rheum Dis，2012，71(4)：631.

[9] Meiners PM，Arends S，Brouwer E，et al.Responsiveness of disease activity indices ESSPRI and ESSDAI in patients with primary Sjo¨ gren’s syndrome treated with rituximab[J].Ann Rheum Dis，2012，71：1297-1302.

[10]Manuel RC，Pilar BZ，Roser S，et al.On behalf of the SS Study Group and Autoimmune Diseases Study Group(GEAS)of the Spanish Society of Internal Medicine(SEMI).Systemic involvement in primary Sjogren’s syndrome evaluated by the EULAR-SS disease activity index：analysis of 921 Spanish patients(GEAS-SS Registry)[J].Rheumatology，2014，53：321-331.

[11]Seror R，Mariette X，Bowman SJ，et al，European League Against Rheumatism Sjogren’s Task Force.Accurate detection of changes in disease activity in primary sjogren’s syndrome by the European League Against Rheumatism Sjogren’s Syndrome Disease Activity Index[J].Arthritis Care Res(Hoboken)，2010，62：551-558.

[12]Ana C，David AI.Primary sjogren’s syndrome activity and damage indices comparison[J].Eur J Clin Invest，2010，40(7)：636-644.

Disease activity index and damage index in Sjogren’s syndrome

XU Dong，ZHAO Yan

(Department of Rheumatology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing，100032，China)

Sjogren’s syndrome is a slowly progressive connective tissue disease，disease activity or organ damage maybe emerged with the extension of the course of disease.So it is very important to evaluate the activity and damage for the treatment and estimating prognosis.Till now no agreed valid index were accepted for evaluating disease.Now activity index used clinically mainly included SS disease activity index(SSDAI)，SS clinical activity index(SCAI)and EULAR SS disease activity index(ESSDAI).Damage index included SS disease damage index(SSDDI)and SS damage index(SSDI).Moreover，EULAR Sjogren’s syndrome patients report index(ESSPRI)，which were used to evaluate subjective symptoms of patients，were used together with ESSDAI.The different type of activity indices and damage indices had each pros and cons.To sum up，ESSDAI and ESSPRI were the most promising and commonly used tool for evaluating the activity.

Sjogren’s syndrome；Activity；Damage

徐 東，女，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。北京醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)會青年委員。主要研究方向：風(fēng)濕免疫病的診治。

R593.2

A

1672-6170(2015)05-0022-05

2015-07-02)