趙美英，王潤青，劉威，趙杰，呂娟，李江濤

血清瘦素、NSE及S-100B水平與卒中后抑郁關(guān)系的前瞻性巢式病例對照研究

趙美英，王潤青，劉威，趙杰，呂娟，李江濤

目的 探討腦卒中患者血清瘦素、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)及S-100B水平與卒中后發(fā)生抑郁的危險(xiǎn)性的關(guān)系。方法 2010年6月－2012年12月入住鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院的急性缺血性腦卒中患者121例，隨訪半年后42例患者確診為卒中后抑郁(漢密爾頓抑郁量表評分≥8分)，按照入組時(shí)間、年齡、性別及腦損傷部位匹配原則，選擇未患卒中后抑郁的腦卒中患者42例作為對照。收集出院時(shí)患者血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清瘦素、NSE 及S-100B濃度，分析其與卒中后抑郁發(fā)生的相關(guān)性。采用受試者工作特征曲線(ROC)檢驗(yàn)各組數(shù)據(jù)值對診斷卒中后抑郁的效率。結(jié)果 卒中后抑郁組血清瘦素、NSE、S-100B濃度(分別為25.84±13.80、2.59±1.48、25.03±8.24μg/L)與對照組(分別為8.67±6.17、2.27±1.84、22.40±6.84μg/L)比較明顯增高(P<0.05)。卒中后抑郁患者血清瘦素水平與NSE 及S-100B未見明顯相關(guān)性；基于ROC曲線，卒中后患者血清瘦素曲線下面積為0.935(95%CI 0.885～0.984)，血清瘦素值16.17μg/L是診斷卒中后抑郁的最佳臨界點(diǎn)，敏感性為81.0%，特異性為90.1%，是具有較高精準(zhǔn)度的診斷指標(biāo)。結(jié)論腦卒中患者血清瘦素水平升高與卒中后發(fā)生抑郁密切相關(guān)，可作為診斷卒中后抑郁的血清預(yù)測標(biāo)志物。

瘦素；磷酸丙酮酸水合酶；S100蛋白質(zhì)類；抑郁

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是卒中后最常見的情感障礙，極大地影響腦卒中患者的康復(fù)進(jìn)程和神經(jīng)功能恢復(fù)，甚至增加患者的病死率。PSD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，有文獻(xiàn)報(bào)道，目前美國腦卒中后抑郁的發(fā)生率為22%～66%，且在腦卒中后的6～2 4個(gè)月發(fā)病率最高[1]。由于缺乏客觀的檢測指標(biāo)和判斷標(biāo)準(zhǔn)，再加上臨床工作中將更多的注意力集中在肢體及其他神經(jīng)功能缺損的治療上，對卒中后抑郁未引起足夠重視，其臨床漏診率可高達(dá)75%[2]。因此，深入研究卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制、影響因素等對于腦血管病的綜合治療、全面康復(fù)有重要意義。血清瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素，廣泛分布于大腦中樞，主要調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝平衡。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)及S-100B能反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害程度，是判斷和評估腦損害的血清標(biāo)志物，且可能參與抑郁癥的病理生理過程[3-5]，但對于它們在卒中后抑郁中的作用國內(nèi)尚未見報(bào)道。本研究分析血清瘦素、NSE及S-100B與發(fā)生卒中后抑郁的危險(xiǎn)性及相關(guān)性，以期找到預(yù)測卒中后抑郁的血清標(biāo)志物，從而為預(yù)防和治療卒中后抑郁提供新方向。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2010年6月－2012年12月在鄭州大學(xué)附屬中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的發(fā)病24h以內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會第四屆全國腦血管病會議制定的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并按照中國腦血管病防治指南2010要求，接受缺血性腦血管常規(guī)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)重癥腦卒中患者(美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表NIHSS評分>20)，語言障礙，抑郁癥(臨床診斷或既往治療)，任何不穩(wěn)定的系統(tǒng)性疾病(包括活動(dòng)性感染，全身免疫性疾病，不穩(wěn)定心絞痛，充血性心力衰竭，嚴(yán)重肝、腎或代謝性疾病)，預(yù)期壽命<1個(gè)月。

在卒中后第1、3、6個(gè)月分別由兩位具有豐富經(jīng)驗(yàn)的精神科醫(yī)師，以美國精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊第4版(DSM-Ⅳ)有關(guān)抑郁障礙的診斷內(nèi)容為診斷標(biāo)準(zhǔn)，以漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評分≥8分為入組條件。共收集121例腦卒中患者，診斷卒中后抑郁患者42例，患病率為34.71%(42/121)，包括出院后半年內(nèi)隨訪期間出現(xiàn)的卒中后抑郁患者。所有患者均未接受抗抑郁藥物治療。

對照組為：按照入組時(shí)間、年齡、性別及腦損傷部位匹配原則，選擇未患卒中后抑郁的腦卒中患者42例為對照組。所有入組患者HAMD評分<8分，本研究經(jīng)過鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院倫理委員會同意，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 患者血清樣本采集 所有入組患者在出院時(shí)抽取清晨空腹靜脈血5ml，于2h內(nèi)離心，2000r/ min×5min，取上清液，保存于–80℃冰箱待測。

1.2.2 檢測方法 血清瘦素、NSE及S-100B蛋白試劑盒均購于瑞典CanAg Diagnostics AB公司。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，多樣本均數(shù)比較采用方差分析，兩樣本均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，血清瘦素、NSE及S-100B值之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析；采用受試者工作特征曲線檢驗(yàn)各組數(shù)據(jù)值對診斷卒中后抑郁的效率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血清中瘦素、NSE及S-100B含量比較 兩組卒中患者的基線資料平衡，未見明顯差異(表1)。卒中后抑郁組患者血清中瘦素、NSE及S-100B蛋白水平較對照組升高，血清瘦素蛋白水平變化更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組腦卒中患者的臨床基線資料Tab.1 Baseline data of patients with ischemic stroke in both groups

2.2 卒中后抑郁患者中血清瘦素與NSE、S-100B之間的相關(guān)性 卒中后抑郁組患者血清瘦素與NSE、S-100B均未見明顯相關(guān)性(r=0.106、P=0.504；r= –0.071、P=0.653，圖1)。

2.3 卒中后患者血清瘦素、NSE及S-100B蛋白水平對卒中后抑郁的檢驗(yàn)效率 根據(jù)患者血清瘦素、NSE及S-100B的數(shù)值，分別繪制出ROC曲線，計(jì)算卒中后伴發(fā)或不伴發(fā)抑郁的臨界點(diǎn)、靈敏度、特異度(圖2)。結(jié)果顯示，血清瘦素的ROC曲線下面積大于其他兩個(gè)血清標(biāo)志物的ROC曲線下面積；卒中后患者血清瘦素16.17μg/L可作為卒中后抑郁的最佳診斷臨界點(diǎn)，敏感性為81.0%，特異性為90.1%，是具有較高精準(zhǔn)度的診斷指標(biāo)。

圖1 卒中后抑郁患者血清瘦素與NSE及S-100B的相關(guān)性分析Fig.1 Correlation between serum leptin and NSE, S100B levels in PSD patients

圖2 基于瘦素、NSE及S-100B水平診斷的卒中后抑郁患者的ROC曲線Fig.2 Receiver operator characteristic curve of PSD patients based on the relative serum marker leptin, NSE and S-100B

3 討 論

PSD是腦卒中最常見的情感障礙并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響卒中患者的預(yù)后和死亡發(fā)生率。主要表現(xiàn)為：情緒悲觀、睡眠障礙、精神活動(dòng)能力下降、認(rèn)知功能障礙及周期性軀體不適等。盡管學(xué)者們對PSD進(jìn)行了深入研究，但PSD的發(fā)生機(jī)制仍不清楚，目前主要集中在炎癥介質(zhì)釋放、神經(jīng)遞質(zhì)變化及腦卒中后相關(guān)影響分子的變化等方面[2,6-7]。本研究中，我們分析了腦卒中后患者的血清瘦素、NSE 及S-100B的水平與發(fā)生卒中后抑郁之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腦卒中后患者血清瘦素蛋白水平升高，卒中后抑郁的發(fā)病率明顯增加(P<0.05)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)血清NSE、S-100B表達(dá)水平升高，但在預(yù)測診斷卒中后抑郁的敏感性及特異性方面無明顯作用。

瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白類激素，主要調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝平衡[8]。瘦素受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(尤其是下丘腦)，可能在調(diào)節(jié)情緒方面有重要作用[9]。已有研究發(fā)現(xiàn)，與健康志愿者相比，原發(fā)抑郁癥患者血清瘦素表達(dá)水平增高或降低差異有臨床意義[10-11]，提示血清瘦素對原發(fā)性抑郁的發(fā)生可能發(fā)揮一定作用。目前，國內(nèi)對于血清瘦素在腦卒中后抑郁障礙中的作用研究較少，國外有研究顯示血清瘦素水平在卒中后抑郁患者中有所升高并密切相關(guān)[12]。在本研究中，與對照組(8.67±6.17μg/L)相比，卒中后抑郁患者血清瘦素水平(25.84±13.80μg/L)明顯升高，提示瘦素可能參與了抑郁癥的發(fā)病過程。目前對卒中后抑郁發(fā)生機(jī)制的研究主要集中在影響下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的活性、5-HT系統(tǒng)以及神經(jīng)營養(yǎng)因子等方面。腦卒中后機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，HPA軸功能亢進(jìn)，糖皮質(zhì)激素分泌增加，從而促進(jìn)脂肪組織中瘦素的合成及釋放[13]，導(dǎo)致卒中后血清瘦素水平升高，血結(jié)合型或游離型瘦素通過血腦屏障與下丘腦等處的ob-RI結(jié)合，然后通過JAK-STAT等途徑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮瘦素的生理功能。瘦素可通對HPA軸的作用參與情緒調(diào)節(jié)[14]。5-HT系統(tǒng)是控制食欲及情緒的主要通路，也是目前抗抑郁治療的主要通路。一些實(shí)驗(yàn)表明瘦素及5-HT在分布及功能上均有密切關(guān)系，間接預(yù)示著瘦素與卒中后抑郁的關(guān)系[15]。目前研究證實(shí)腦卒中后腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)缺乏，即神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)等水平降低[16]，導(dǎo)致神經(jīng)元形態(tài)、功能、適應(yīng)性的改變，也可能是引起PSD的主要因素；瘦素與BDNF在對神經(jīng)元功能、代謝調(diào)節(jié)方面存在一致性，瘦素也具有神經(jīng)營養(yǎng)因子功能，可與其他神經(jīng)營養(yǎng)因子相互協(xié)調(diào)發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)[17]。

另外本研究也對與腦損傷密切相關(guān)的血清指標(biāo)NSE與S-100B[18-19]的臨床意義進(jìn)行了研究。NSE是主要存在于大腦神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)并參與糖酵解的特異性酶。當(dāng)神經(jīng)元損傷或壞死后，NSE從細(xì)胞內(nèi)溢出，進(jìn)入腦脊液和血液中，因腦膠質(zhì)細(xì)胞和其他腦神經(jīng)組織不含NSE，故NSE是檢測腦神經(jīng)元壞死的客觀指標(biāo)[20]；S-100B蛋白是鈣離子通道蛋白的一個(gè)主要組成部分(相對分子質(zhì)量21kD)，是一類分子量較小的EF手型鈣結(jié)合蛋白，具有廣泛的生物學(xué)活性，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺細(xì)胞，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記蛋白，部分存在于神經(jīng)元，是一種存在于細(xì)胞質(zhì)的可溶性蛋白質(zhì)。S-100B蛋白具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，可以作用于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，從而促進(jìn)其生長修復(fù)，但高水平的S-100B蛋白具有神經(jīng)毒性作用，可誘導(dǎo)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，因此，S-100B蛋白可反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害程度，可作為判斷和評估腦損害的特異性指標(biāo)[21]。本研究中卒中后患者血清N1SE 及S-100B水平與對照相比有所升高，但未見明顯差異，提示腦部損傷程度可能與卒中后抑郁的發(fā)生無明顯相關(guān)性。

以往研究對象主要為原發(fā)抑郁癥患者或者腦卒中急性期患者，而本研究采用前瞻性巢性病例對照研究，研究對象為恢復(fù)期腦卒中患者，在發(fā)病年齡、性別、腦卒中部位、高血壓、糖尿病等方面無明顯差異，此類患者更能真實(shí)反映卒中后抑郁的發(fā)病規(guī)律。本研究結(jié)果表明，腦卒中患者血清瘦素水平升高，是發(fā)生卒中后抑郁的血清預(yù)測指標(biāo)，為卒中后抑郁的進(jìn)一步預(yù)防和治療提供了依據(jù)。同時(shí)本研究也提示卒中后抑郁組血清NSE及S-100B蛋白表達(dá)水平有所升高，但與卒中后抑郁的發(fā)生無明顯相關(guān)性，可能是卒中嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，而非PSD的預(yù)測指標(biāo)。由于本研究存在樣本量較小、為單中心研究等局限，因此仍需要依據(jù)血清瘦素表達(dá)水平來劃分卒中后患者，進(jìn)一步開展大型多中心隨機(jī)對照研究。

[1] Ellis C, Zhao Y, Egede LE. Depression and increased risk of death in adults with stroke[J]. J Psychosom Res, 2010, 68(6): 545-551.

[2] Alajbegovic A, Djelilovic-Vranic J, Nakicevic A, et al. Post stroke depression[J]. Med Arch, 2014, 68(1): 47-50.

[3] Kranaster L, Janke C, Mindt S, et al. Protein S-100 and neuron-specific enolase serum levels remain unaffected by electroconvulsive therapy in patients with depression[J]. J Neural Transm, 2014, 121(11): 1411-1415.

[4] Ullrich H, Kranaster L, Sigges E, et al. Neuron specific enolase and serum remain unaffected by ultra high frequency left prefrontal transcranial magnetic stimulation in patients with depression: a preliminary study[J]. J Neural Transm, 2013, 120(12): 1733-1736.

[5] Wiener CD, Jansen K, Ghisleni G, et al. Reduced serum levels of neuron specific enolase (NSE) in drug-naive subjects with major depression and bipolar disorder[J]. Neurochem Res, 2013, 38(7): 1394-1398.

[6] Tsai SY, Chung KH, Huang SH, et al. Persistent inflammation and its relationship to leptin and insulin in phases of bipolar disorder from acute depression to full remission[J]. Bipolar Disord, 2014, 16(8): 800-808.

[7] Carvalho AF, Rocha DQ, McIntyre RS, et al. Adipokines as emerging depression biomarkers: A systematic review and metaanalysis[J]. J Psychiatr Res, 2014, 59: 28-37.

[8] Wang YN, Li Z, Wu XH, et al. Correlation between serum soluble leptin receptor level and gestational diabetes mellitus[J]. Med J Chin PLA, 2014, 39(2): 125-128. [王亞男, 李真, 吳曉華, 等.血清可溶性瘦素受體濃度與妊娠期糖尿病的相關(guān)性研究[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 39(2): 125-128.]

[9] Abd El-Aziz TA, Mohamed RH, Mohamed RH, et al. Leptin, leptin gene and leptin receptor gene polymorphism in heart failure with preserved ejection fraction[J]. Heart Vessels, 2012, 27(3): 271-279.

[10] Lu XY, Kim CS, Frazer A, et al. Leptin: a potential novel antidepressant[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103(5): 1593-1598.

[11] Labad J, Price JF, Strachan MW, et al. Leptin levels and depressive symptoms in people with type 2 diabetes: the edinburgh type 2 diabetes study[J]. Psychosom Med, 2012, 74(1): 39-45.

[12] Li YT, Zhao Y, Zhang HJ, et al. The association between serum leptin and post stroke depression: results from a cohort study[J]. PLoS One, 2014, 9(7): e103137.

[13] Zhu CQ, Li ZG, Liu Y, et al. Ethology assessment and detection of serum GPX-3 levels in rat model of depression induced by chronic unpredictable mild stress[J]. Med J Chin PLA, 2013, 38(9): 710-713. [朱長強(qiáng), 李治國, 劉勇, 等. 慢性不可預(yù)測輕度應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁模型大鼠行為學(xué)評定及血清谷胱甘肽過氧化物酶水平檢測[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 38(9): 710-713.]

[14] Cizza G, Nguyen VT, Eskandari F, et al. Low 24-hour adiponectin and high nocturnal leptin concentrations in a casecontrol study of community-dwelling premenopausal women with major depressive disorder: the Premenopausal, Osteopenia/ Osteoporosis, Women, Alendronate, Depression (POWER) study[J]. J Clin Psychiatry, 2010, 71(8): 1079-1087

[15] Collin M, Hakansson-Ovesjo ML, Misane I, et al. Decreased 5-HT transporter mRNA in neurons of the dorsal raphe nucleus and behavioral depression in the obese leptin-deficient ob/ob mouse[J]. Brain Res Mol Brain Res, 2000, 81(1-2): 51-61.

[16] Jiang HY, Wang YG. Meta analysis of relationship between serum brain derived neurotrophic factor level and post stroke depression[J]. J Zhengzhou Univ (Med Sci), 2014, 49(5): 626-628. [蔣華玉, 王永剛. 血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平與腦卒中后抑郁關(guān)系的meta分析[J]. 鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2014, 49(5): 626-628.]

[17] Komori T, Morikawa Y, Nanjo K, et al. Induction of brainderived neurotrophic factor by leptin in the ventromedial hypothalamus[J]. Neuroscience, 2006, 139(3): 1107-1115.

[18] Nash DL, Bellolio MF, Stead LG, et al. S100 as a marker of acute brain ischemia: a systematic review[J]. Neurocrit Care, 2008, 8(2): 301-307.

[19] Anand N, Stead LG. Neuron-specific enolase as a marker foracute ischemic stroke: a systematic review[J]. Cerebrovasc Dis, 2005, 20(4): 213-219.

[20] Ye S, Lin SP, Xie LC. Correlation between Serum Level of Neuron Specific Enolase and Brain Damage in Patients with Ischemic Stroke[J]. Tianjin Med J, 2014, 42(7): 674-676. [葉珊,林紹鵬, 解龍昌. 血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平與缺血性卒中腦損傷程度的相關(guān)性[J]. 天津醫(yī)藥, 2014, 42(7): 674-676.]

[21] Jauch EC, Lindsell C, Broderick J, et al. Association of serial biochemical markers with acute ischemic stroke: the National Institute of Neurological Disorders and Stroke recombinant tissue plasminogen activator Stroke Study[J]. Stroke, 2006, 37(10): 2508-2513.

Serum leptin, neuron specific enolase and S-100B in relation to post-stroke depression in a prospective nested case-control study

ZHAO Mei-ying, WANG Run-qing, LIU Wei, ZHAO Jie, LV Juan, LI Jiang-tao
Department of Neurology, Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University, Zhengzhou 450007, China
This work was supported by the Science and Technology Projects of Zhengzhou (2010SFXM221)

ObjectiveTo investigate the relationship between the serum levels of leptin, neuron-specific enolase (NSE) and S-100B in patients of stroke and the incidence of post-stroke depression (PSD).MethodsThe clinical data of 121 cases of acute ischemic stroke, admitted to Zhengzhou Central Hospital affiliated to Zhengzhou University from Jun. 2010 to Dec. 2012, were retrospectively analyzed. After six months of follow-up 42 patients were diagnosed as suffering from PSD (Hamilton Depression Scale score ≥8). Another 42 participants with available matching data on onset time, age, gender and lesions of brain were selected. The serum samples were collected from all patients at time of discharge, and the concentrations of serum leptin, NSE and S-100B were analyzed by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kit. Correlation and efficiency of diagnosing PSD among them was validated by receptor operator curve (ROC).ResultsThe concentration of serum leptin, NSE, and S-100B in PSD group (25.84±13.80, 2.59±1.48 and 25.03±8.24μg/L, respectively) was higher than that in the control group (8.67±6.17, 2.27±1.84 and 22.40±6.84μg/L, respectively). No obvious correlation was found between serum leptin and the NSE and S-100B in PSD patients. Based on the ROC curve, the area under the curve of serum leptin in PSD patients was 0.935 (95%CI 0.885-0.984), and the optimal cutoff value of serum leptin level was 16.17μg/L, which was an indicator for predicting of PSD with 81.0% sensitivity and 90.1% specificity.ConclusionElevation of serum leptin level at admission was found to be associated with PSD, and it may act as a new marker for predicting the occurrence of PSD.

leptin, NSE, S-100B, post-stroke depression

R749.42

A

0577-7402(2015)03-0226-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.03.11

2014-10-22；

2014-12-20)

(責(zé)任編輯：張小利)

鄭州市科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(2010SFXM221)

趙美英，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師。主要從事腦血管疾病及循證醫(yī)學(xué)研究等

450007 鄭州 鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(趙美英、王潤青、劉威、趙杰、呂娟、李江濤)

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