王遠大，洪權(quán)，呂楊，張雪光，張利，吳鏑，陳香美

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑誘導腎小管上皮細胞凋亡在橫紋肌溶解腎損傷過程中的作用

王遠大，洪權(quán)，呂楊，張雪光，張利，吳鏑，陳香美

目的 探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)誘導的腎小管上皮細胞凋亡是否參與了橫紋肌溶解腎損傷過程。方法 雄性Wistar大鼠33只，根據(jù)標本采集時間分為對照組及模型組，后者又按照時間分為1、3、6、12、24、48、72、96、120、168h 10個亞組(n=3)。建立甘油誘導橫紋肌溶解腎損傷大鼠模型，建模后于相應(yīng)時間點分別處死大鼠，收集血清及腎臟組織，利用腎功能指標和腎組織病理評估不同時間點腎臟損傷程度；采用TUNEL染色評估腎小管上皮細胞凋亡程度；Western blotting檢測死亡受體途徑和線粒體凋亡途徑關(guān)鍵凋亡因子caspase-8、細胞色素C及caspase-9活性片段的表達，同時檢測ERS伴侶蛋白GRP-78和特異性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡因子caspase-12活性片段的表達。結(jié)果 橫紋肌溶解腎損傷后1h腎小管上皮細胞出現(xiàn)病變，24h出現(xiàn)大量壞死、脫落，腎小管上皮細胞凋亡數(shù)最高，72h腎小管-間質(zhì)損傷達高峰。橫紋肌溶解腎損傷后凋亡因子caspase-8、細胞色素C和caspase-9的表達上調(diào)，12h達到高峰(P<0.05)，GRP-78表達升高趨勢與caspase-12一致。結(jié)論 腎小管上皮細胞凋亡是橫紋肌溶解腎損傷的主要發(fā)病機制，除了死亡受體及線粒體途徑的活化，ERS也可能在此過程中發(fā)揮了重要作用。

橫紋肌溶解；急性腎損傷；細胞凋亡；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是橫紋肌溶解的嚴重并發(fā)癥[1]。橫紋肌溶解導致的AKI的發(fā)生發(fā)展與炎癥、氧化應(yīng)激等多種病理生理過程有關(guān)[2-3]，近年來有研究證實有害刺激可通過誘導腎小管上皮細胞凋亡參與橫紋肌溶解導致的急性腎損傷[4]。在缺血再灌注腎損傷、急性腎衰竭及藥物刺激腎小管上皮細胞過程中均會出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)。有研究顯示，低氧狀態(tài)可引起腎小管上皮細胞ERS標志物GRP-78蛋白表達上調(diào)[5-8]，其根本原因是產(chǎn)生了氧自由基。在橫紋肌溶解過程中肌細胞釋放出肌紅蛋白可導致活性氧分子失控，并產(chǎn)生大量氧自由基，誘發(fā)ERS。此外，橫紋肌溶解導致急性腎損傷的發(fā)病過程中同樣有腎臟缺血現(xiàn)象。因此我們推測，在橫紋肌溶解導致急性腎損傷時，ERS參與了腎小管上皮細胞凋亡途徑被激活的過程。本研究采用肌注甘油誘導橫紋肌溶解急性腎損傷大鼠模型進行觀察，以期發(fā)現(xiàn)橫紋肌溶解導致急性腎損傷的新的發(fā)病機制。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 實驗用雄性Wistar大鼠33只，清潔級(購自軍事醫(yī)學科學院實驗動物中心)。實驗期間以常規(guī)鼠飼料喂養(yǎng)，自由攝食、飲水，自然晝夜采光，室溫18～28℃，相對濕度40%～70%。

1.2 主要試劑 小鼠細胞色素-C，兔抗caspase-3、8、9、12，山羊抗GRP-78多克隆抗體購自美國Santa Cruz Biotechnology公司；小鼠β-actin單克隆抗體購自美國Sigma公司；TUNEL染色試劑盒購自美國Promega公司。

1.3 實驗分組及方法 33只Wistar雄性大鼠按照隨機設(shè)計原則以標本采集時間分為對照組及模型組，后者又按照時間分為1、3、6、12、24、48、72、96、120、168h 10個亞組，每組3只。大鼠提前禁水24h，模型組分別在雙后肢股內(nèi)外側(cè)肌肉注射等劑量50%甘油生理鹽水(10ml/kg)，對照組則注射等體積生理鹽水。各組大鼠分別于相應(yīng)時間點用2%戊巴比妥鈉(40mg/kg)腹腔注射麻醉，腹正中切口，取出雙腎，用冰鹽水沖洗后迅速沿冠狀面切成薄片，部分置于4%甲醛溶液中固定48h，用于制備石蠟切片；部分液氮冷凍后于－80℃凍存，用于提取蛋白質(zhì)行Western blotting分析。腹主動脈穿刺取血，4℃、3000r/min離心15min，分離血清，－20℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.4 血清肌酸激酶、血肌酐檢測 采用日立7150型全自動生化分析儀進行測定。

1.5 腎組織病理學改變檢測 腎組織標本用4%甲醛固定24h，常規(guī)脫水、石蠟包埋，2μm切片，常規(guī)脫蠟，經(jīng)HE、PAS染色觀察腎臟組織病理改變。腎小管-間質(zhì)損傷采用Paller法進行評分[9]，每只大鼠腎組織隨機選擇10個無重疊視野(×200)，每個視野下隨機選擇10個腎小管，共按100個腎小管計分：腎小管明顯擴張、細胞扁平(1分)；刷狀緣脫落(1分)；空泡變性(1分)；腎小管內(nèi)出現(xiàn)管型(1～2 分)；腎小管上皮細胞壞死(1～2分)；上皮細胞顆粒變性(1分)；細胞核固縮(1分)。

1.6 細胞凋亡的檢測 腎組織用4%甲醛固定過夜，脫水、透明、石蠟包埋，切片厚2μm，置于包被有多聚賴氨酸的載玻片上。TUNEL染色按試劑盒說明書操作。計數(shù)每個視野中TUNEL陽性細胞數(shù)及細胞總數(shù)。每張切片隨機取6～8個不重疊視野，每個腎臟觀察2～3張切片。每個腎臟的細胞凋亡程度以TUNEL陽性細胞數(shù)占細胞總數(shù)的百分比表示[10]。

1.7 Western blotting檢測腎組織內(nèi)caspase-3、caspase-8、caspase-9、細胞色素C、caspase-12、GRP-78蛋白的表達 RIPA細胞裂解液勻漿裂解腎組織，冰浴30min，4℃、12 000r/min離心30min，取上清，BCA法測定蛋白濃度。SDS加樣緩沖液變性蛋白后進行電泳和轉(zhuǎn)膜。隨后分別進行caspase-3、caspase-8、caspase-9、細胞色素C、caspase-12、GRP-78的雜交。以β-actin蛋白表達作為參照，采用Image J 1.42圖像分析軟件進行半定量分析。

1.8 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，非參數(shù)資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 血清肌酸激酶及腎功能(血肌酐)變化情況 注射甘油后1h血清肌酸激酶即開始升高，第12h達峰值，之后逐漸下降，48h下降至正常水平；與對照組比較，模型組1、3、6、12、24h血清肌酸激酶水平明顯升高(P<0.01)。注射甘油后1h血肌酐即開始升高，第48h達峰值，之后逐漸下降，168h下降至正常水平；與對照組比較，模型組3、6、12、24、48、72、96、120h血肌酐水平明顯升高(P<0.01，圖1)。

圖1 橫紋肌溶解腎損傷后血清肌酸激酶(A)和血肌酐(B)檢測結(jié)果Fig.1 Serum creatine kinase (CK) and creatinine (Scr) level in rhabdomyolysis kidney injury

2.2 腎組織病理學改變 PAS染色結(jié)果顯示，注射甘油后1h近端腎小管上皮細胞開始出現(xiàn)空泡樣變性和顆粒樣變性；3h時空泡樣變性和顆粒樣變性加重，近端腎小管擴張，腎小管腔內(nèi)可見均質(zhì)紅染的蛋白管型；6h腎小管上皮細胞核開始出現(xiàn)去極化，管型增多；12h腎小管上皮細胞變性繼續(xù)加重，可見刷狀緣脫落，管腔內(nèi)管型數(shù)量減少；24h時刷狀緣消失，可見細胞核染色質(zhì)濃集，腎小管上皮細胞排列紊亂，有明顯的上皮細胞脫落及基底膜裸露，管腔內(nèi)可見脫落的細胞和細胞碎片；48h腎小管上皮細胞大量脫落，管腔內(nèi)壞死細胞碎片增多，細胞管型增加；72h管腔內(nèi)有大量壞死細胞碎片，開始出現(xiàn)修復，裸露的基底膜上開始出現(xiàn)重排的上皮細胞；96h壞死小管上皮細胞明顯減少，管腔內(nèi)細胞管型數(shù)量也明顯減少，小管上皮細胞明顯修復；120h及168h組織病變明顯修復(圖2)。腎臟組織學評分自第1h開始明顯升高，第72h達峰值，隨后逐漸下降(表1)。

表1 腎小管-間質(zhì)損傷組織學評分(±s, n=3)Tab.1 Histological score of tubular- interstitial injury (±s, n=3)

表1 腎小管-間質(zhì)損傷組織學評分(±s, n=3)Tab.1 Histological score of tubular- interstitial injury (±s, n=3)

(1)P<0.01 compared with control group

2.3 橫紋肌溶解急性腎損傷大鼠腎組織凋亡情況

橫紋肌溶解急性腎損傷大鼠腎組織細胞核染成棕褐色的細胞為TUNEL陽性細胞(即凋亡細胞)，主要見于腎臟皮髓質(zhì)交界處的小管壁和管腔，皮質(zhì)部分也可見到部分凋亡細胞，管腔脫落細胞中大部分TUNEL染色陽性。正常對照組無凋亡細胞，注射甘油后1h開始即出現(xiàn)凋亡細胞，隨著時間的延長，凋亡細胞數(shù)目明顯增多，12h管腔內(nèi)開始出現(xiàn)脫落的凋亡細胞，24h凋亡細胞數(shù)目達到峰值且多數(shù)脫落于管腔，48h開始凋亡細胞明顯減少，第72h基本恢復正常(圖3)。各時間點腎小管凋亡評分與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 腎小管上皮細胞凋亡計數(shù)(±s, n=3)Tab.2 Counts of apoptotic renal tubular epithelial cells (±s, n=3)

表2 腎小管上皮細胞凋亡計數(shù)(±s, n=3)Tab.2 Counts of apoptotic renal tubular epithelial cells (±s, n=3)

(1)P<0.01 compared with control group

2.4 腎組織凋亡相關(guān)蛋白caspase-8、細胞色素C、caspase-9、caspase-3活性片段蛋白的表達情況 選取病變最重時段1～72h及對照組腎組織進行蛋白質(zhì)分析。死亡受體途徑與線粒體途徑的關(guān)鍵凋亡因子在橫紋肌溶解腎損傷過程中均呈高表達，但表現(xiàn)出的時間趨勢并不一致，死亡受體途徑凋亡因子caspase-8在受到凋亡刺激的最初時間就開始高表達，而線粒體途徑凋亡因子caspase-9的表達呈逐漸升高趨勢，6h達到高峰。但兩條途徑凋亡因子的表達均在橫紋肌溶解12h后明顯下調(diào)。對照組大鼠caspase-8活性片段也有表達，但表達量非常低，而橫紋肌溶解腎損傷大鼠腎組織caspase-8活性片段的蛋白表達自1h即高表達至峰值，之后隨時間的延長逐漸下降，24h后開始明顯下降，1、3、6、12、24h的表達水平差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。細胞色素C蛋白表達自1h開始逐漸升高，6h達到峰值，24h開始降低，1、3、6、12、24h的表達水平與對照組比較均明顯升高(P<0.05)。Caspase-9活性片段蛋白的表達自1h即上升，隨時間延長其表達逐漸升高，6h達峰值，12h開始下降，1、3、6、12、24、48h的表達水平與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Caspase-3活性片段蛋白在對照組大鼠中的表達量非常低，而橫紋肌溶解腎損傷大鼠的caspase-3活性片段蛋白自1h即開始上升，12h內(nèi)表達基本穩(wěn)定，24h后開始下降，48h即明顯降低，但仍高于對照組(P<0.05，圖4)。

圖2 橫紋肌溶解腎損傷后的腎臟病理改變(PAS ×200)Fig.2 The pathology changes and image analysis after rhabdomyolysis-induced kidney injury (PAS ×200)

圖3 橫紋肌溶解急性腎損傷大鼠腎小管上皮細胞凋亡情況(TUNEL ×200)Fig.3 Cell apoptosis of the renal tubular epithelial cells in rats with rhabdomyolysis-induced kidney injury (TUNEL ×200)

圖4 腎組織凋亡相關(guān)蛋白的表達情況(Western blotting)Fig.4 Expression profiles of apoptosis-related protein in the renal tissue (Western blotting)

2.5 腎組織中ERS相關(guān)蛋白GRP-78及caspase-12活性片段的表達 在橫紋肌溶解導致急性腎損傷后1h，未折疊蛋白反應(yīng)相關(guān)伴侶蛋白GRP-78表達即開始上升，12h達峰值，之后逐漸下降。模型組各時間點與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。ERS特異相關(guān)的凋亡因子caspase-12活性片段的表達改變與GRP-78一致，同樣也是在橫紋肌溶解腎損傷后1h就開始升高，隨時間的延長逐漸升高，在第12h表達最高，24h即開始逐漸降低，1、3、6、12、24、48h的表達水平與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，圖5)。

圖5 腎組織GRP-78和caspase-12蛋白表達(Western blotting)Fig.5 Protein expression of GRP-78 and caspase-12 in the renal tissue (Western blotting)

3 討 論

本研究采用甘油肌注方法[11]成功建立了擠壓傷致腎損傷大鼠模型，大鼠血肌酐水平在肌內(nèi)注射甘油48h達到峰值，之后逐漸下降，至1周時基本恢復正常。主要病理改變?yōu)槟I小管上皮細胞腫脹和空泡變性、顆粒變性，細胞凋亡-細胞核固縮，上皮細胞脫落、壞死，以及遠端腎小管大量的肌紅蛋白管型等典型現(xiàn)象。

細胞凋亡的異常增加是某些損傷因素導致細胞死亡的主要形式[12]。本研究TUNEL染色結(jié)果顯示，24h時腎小管上皮細胞凋亡數(shù)量達到峰值，且大部分脫落于腎小管管腔，與光鏡下的病理表現(xiàn)一致，PAS染色也是在24h開始出現(xiàn)大量腎小管上皮細胞脫落于管腔。橫紋肌溶解導致急性腎損傷時，隨時間的延長大鼠腎組織細胞凋亡逐漸增多，24h時細胞凋亡數(shù)量達到峰值，腎臟組織病理改變也隨時間延長逐漸加重，于第24h開始出現(xiàn)大量上皮細胞壞死、脫落，第48h達到峰值，提示腎小管上皮細胞凋亡在急性腎損傷發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

本研究結(jié)果提示，死亡受體途徑和線粒體途徑都參與了腎小管上皮細胞凋亡，與文獻報道的結(jié)果一致[4]。但本研究中分別代表了死亡受體途徑和線粒體途徑的兩種凋亡因子caspase-8和caspase-9隨時間變化的趨勢并不完全一致，caspase-8活性片段的表達在1h即達到峰值并隨時間延長逐漸降低，12h之后明顯降低，而caspase-9的表達最初隨時間逐漸升高，6h達到峰值，之后才逐漸降低，提示死亡受體途徑可能在接受有害刺激信號的時候首先開始活躍。

ERS是一條新的細胞凋亡信號傳導通路[13-15]，稱之為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性死亡(ER-associated death，ERAD)途徑，capase-12蛋白水解酶的活化是其標志[16]。ERS蛋白如GRP-78、GRP-94及CHOP等表達增加，可提高ERS狀態(tài)下細胞處理未折疊蛋白或抵御其他細胞應(yīng)激的能力，其中GRP-78是ERS的經(jīng)典標志物[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)在橫紋肌溶解腎損傷大鼠模型中，ERS的經(jīng)典標志物GRP-78的表達于注射甘油后1h即開始升高，并隨時間延長呈逐漸升高趨勢，提示ERS在橫紋肌溶解腎損傷的早期階段即開始啟動，12h達最高，之后逐漸降低。而TUNEL染色顯示凋亡細胞峰值出現(xiàn)在24h，GRP-78的表達峰值早于凋亡細胞峰值，提示ERS調(diào)節(jié)不能有效地逆轉(zhuǎn)上皮細胞損傷，轉(zhuǎn)而出現(xiàn)凋亡，激活凋亡信號(caspase-12表達升高)，促進腎小管上皮細胞凋亡。這說明ERS途徑很有可能參與了大鼠橫紋肌溶解腎損傷誘導的腎小管上皮細胞凋亡。

綜上所述，本研究證實對于橫紋肌溶解腎損傷誘導的腎小管上皮細胞凋亡，除死亡受體途徑和線粒體途徑外，ERS途徑很有可能參與其中，但三條途徑活化的時間點不一致，考慮其原因可能是腎臟皮質(zhì)、髓質(zhì)等部位因為結(jié)構(gòu)特點不同，導致在橫紋肌溶解過程中病變的形式并不相同，從而引起的刺激信號也并不相同，因此啟動了不同的凋亡途徑，而每條途徑凋亡因子活化的速度不同，導致每條途徑反應(yīng)的速度不完全一致。當細胞開始出現(xiàn)大量壞死時，凋亡細胞減少，凋亡信號的表達也逐漸減低，因此三條途徑到達同一時間后共同減弱。比較一致的是三條凋亡途徑的凋亡因子均在12h內(nèi)高表達，提示提前或在發(fā)病早期階段對凋亡信號進行干預可能更有效地抑制腎小管上皮細胞凋亡，達到改善橫紋肌溶解腎損傷的目的。這也為我們治療橫紋肌溶解腎損傷提供了新的思路。

[1] Heyne N, Guthoff M, Weisel KC. Rhabdomyolysis and acute kidney injury[J]. N Engl J Med, 2009, 361(14): 1412-1413.

[2] Korantzopoulos P, Galaris D, Papaioannides D. Pathogenesis and treatment of renal dysfunction in rhabdomyolysis[J]. Intensive Care Med, 2002, 28(8): 1185.

[3] Melli G, Chaudhry V, Cornblath DR. Rhabdomyolysis: an evaluation of 475 hospitalized patients[J]. Medicine (Baltimore), 2005, 84(6): 377-385.

[4] Homsi E, Janino P, de Faria JB. Role of caspases on cell death, inflammation, and cell cycle in glycerol-induced acute renal failure[J]. Kidney Int, 2006, 69(8): 1385-1392.

[5] Montie HL, Kayali F, Haezebrouck AJ, et al. Renal ischemia and reperfusion activates the eIF 2 alpha kinase PERK[J]. Biochim Biophys Acta, 2005, 1741(3): 314-324.

[6] Bando Y, Tsukamoto Y, Katayama T, et al. ORP150/HSP12A protects renal tubular epithelium from ischemia-induced cell death[J]. FASEB J, 2004, 18(12): 1401-1403.

[7] Bando Y, Ogawa S, Yamauchi A, et al. 150-kDa oxygen-regulated protein (ORP150) functions as a novel molecular chaperone in MDCK cells[J]. Am J Physiol Cell Physiol, 2000, 278(6): C1172-C1182.

[8] Lorz C, Justo P, Sanz A, et al. Paracetamol-induced renal tubular injury: a role for ER stress[J]. J Am Soc Nephrol, 2004, 15(2): 380-389.

[9] Paller MS, Hoidal JR, Ferris TF. Oxygen free radicals in ischemic acute renal failure in the rat[J]. J Clin Invest, 1984, 74(4): 1156-1164.

[10] Zhu T, Au-Yeung KK, Siow YL, et al. Cyclosporine A protects against apoptosis in ischaemic/reperfused rat kidneys[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2002, 29(9): 852-854.

[11] Zager RA. Rhabdomyolysis and myohemoglobinuric acute renal failure[J]. Kidney Int, 1996, 49(2): 314-326.

[12] Hengartner MO. Apoptosis: corralling the corpses[J]. Cell, 2001, 104(3): 325-328.

[13] Nakagawa T, Zhu H, Morishima N, et al. Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid-beta[J]. Nature, 2000, 403(6765): 98-103.

[14] Zong WX, Li C, Hatzivassiliou G, et al. Bax and Bak can localize to the endoplasmic reticulum to initiate apoptosis[J]. J Cell Biol, 2003, 162(1): 59-69.

[15] Zeng W, Luo ZF, Qi W, et al. Effect of endoplasmic reticulum stress on uremic serum-induced endothelial cell dysfunction[J]. Med J Chin PLA, 2011, 36 (2): 133-136. [曾薇, 羅志鋒, 齊偉, 等. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在尿毒癥血清致內(nèi)皮細胞功能異常中的作用[J]. 解放軍醫(yī)學雜志, 2011, 36 (2): 133-136.]

[16] Oyadomari S, Araki E, Mori M. Endoplasmic reticulum stressmediated apoptosis in pancreatic beta-cells[J]. Apoptosis, 2002, 7(4): 335-345.

[17] Yoshida H. ER stress and diseases[J]. FEBS J, 2007, 274(3): 630-658.

Role of endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis of renal tubular epithelial cells in rhabdomyolysis-associated acute kidney injury

WANG Yuan-da, HONG Quan, LV Yang, ZHANG Xue-guang, ZHANG Li, WU Di, CHEN Xiang-mei*
Department of Nephrology, General Hospital of PLA, Chinese PLA Institute of Nephrology, State Key Laboratory of Kidney Diseases, National Clinical Research Center of Kidney Diseases, Beijing 100853, China
*

, E-mail: xmchen301@126.com
This work was supported by the Army Medical Science Youth Development Project (13QNP180), National Natural Science Foundation of China (81470949), Beijing Science and Technology Nova Plan (Z121107002512078), National Science and Technology Support Program (2011BAI10B00), and the 973 Project of China (2013CB530800)

ObjectiveTo investigate whether apoptosis of renal tubular epithelial cells induced by endoplasmic reticulum stress (ERS) takes a role in the traumatic rhabdomyolysis-induced acute kidney injury (AKI).MethodsThe model of rhabdomyolysis-induced AKI was reproduced by intramuscular injection of hypertonic glycerol into the hind limbs in male Wistar rats. There were 11 animal groups (each n=3) including control, 1h, 3h, 6h, 12h, 24h, 48h, 72h, 96h, 120h and 168h groups. Serum and renal tissue were collected at various time points. Parameters of renal function and renal pathology were used to evaluate renal injury at various time points. The renal tubular epithelial cell apoptosis was revealed by TUNEL staining at each time point. The expressions of factors, caspase-8, cytochrome C and caspase-9 activity fragments, involved in apoptosis as induced by Fas ligand/ receptor interaction and mitochondria were determined by Western blotting at each time point. Furthermore, the expressions of endoplasmic reticulum chaperone protein GRP78 and apoptosis factor caspase-12 activity fragment were also assayed by Western blotting.ResultsPathological changes of tubular epithelial cells were detected at 1h, presenting a large area of necrosis at 24h, with the highest number of apoptotic renal tubular epithelial cells. Tubular-interstitial injury reached the peak at 72h. The expression of apoptotic factors (caspase-8, cytochrome C and caspase-9) was elevated reaching the peak at 12h. The change in endoplasmicreticulum stress protein expressions of GRP-78 showed a similar trend as that of caspase-12 (increased at 1h, and reached the peak at 12h).ConclusionsApoptosis of renal tubular epithelial cell is the main pathogenesis of rhabdomyolysis-induced renal injury. In addition to the activation of the death-receptor and the mitochondrial death pathway, endoplasmic reticulum stress also plays an important role in this process.

rhabdomyolysis, acute kidney injury, apoptosis, endoplasmic reticulum stress

R365

A

0577-7402(2015)03-0194-06

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.03.05

2014-12-31；

2015-02-08)

(責任編輯：張小利)

全軍醫(yī)學科技青年培育項目(13QNP180)；國家自然科學基金(81470949)；北京市科技新星計劃(Z121107002512078)；國家支撐計劃課題(2011BAI10B00)；國家973項目(2013CB530800)

王遠大，醫(yī)學碩士，主治醫(yī)師。主要從事急性腎損傷修復、再生相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究

100853 北京 解放軍總醫(yī)院腎臟病科、解放軍腎臟病研究所、腎臟疾病國家重點實驗室、國家慢性腎病臨床醫(yī)學研究中心(王遠大、洪權(quán)、呂楊、張雪光、張利、吳鏑、陳香美)

陳香美，E-mail：xmchen301@126.com