石紅 張金濤

摘 要：為了制備丙泊酚水溶性衍生物，以丙泊酚為原料，與對(duì)腈基苯甲酰氯在縛酸劑存在的條件下作用成酯，再將腈基水解，最后將水解產(chǎn)物與氫氧化鈉成鈉鹽的到丙泊酚水溶性衍生物，4-[（2，6-二異丙基）苯基-氧基甲?；鵠苯甲酸鈉。制備出產(chǎn)品收率為46.1%，水溶性好，且原料易得，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān) 鍵 詞：丙泊酚；丙泊酚衍生物；水解；腈基水解酶

中圖分類號(hào)：TQ 028 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 1671-0460（2015）10-2332-03

Preparation of Propofol Water-soluble Derivative 4-[（2， 6 -

diisopropyl）Phenyl-oxygen Radicals Formyl]Sodium Benzoate

SHI Hong，ZHANG Jin-tao

（Zhejiang Jiuxu Pharmaceutical Co.，Ltd.，Zhejiang Jinhua 321016，China）

Abstract： In the presence of acid binding agent， propofol reacted with 4-cyanobenzoyl chloride to prepare the ester， then its hydrolysate reacted with NaOH to obtain propofol water-soluble derivative 4-[（2， 6-diisopropyl）phenyl-oxygen radicals formyl]sodium benzoate. The product yield was 46.1%， water-solubility of the product was good.

Key words： Propofol； Propofol derivative； Hydrolysis； Nitrile hydrolase

丙泊酚（1）是一種新型靜脈麻醉藥物，用于全麻的誘導(dǎo)和維持[1]。由于其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，丙泊酚作用時(shí)間非常短，即使長(zhǎng)時(shí)間使用后在器官中仍無(wú)蓄積[2]。因此丙泊酚麻醉不僅容易控制，而且長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)后清醒仍比其他麻醉藥快，不會(huì)引起逆行性遺忘[3]。此外，丙泊酚還被批準(zhǔn)作為加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病人的長(zhǎng)期鎮(zhèn)靜藥[4]。

丙泊酚屬于脂溶性化合物，水溶性差，需加入賦形劑方可應(yīng)用于臨床。目前市售的丙泊酚注射劑是以由10%大豆油、1.2%卵磷酯和2.2%甘油作為賦形劑與注射用水形成的水包油型乳劑的形式應(yīng)用于臨床。該乳劑在靜脈給藥時(shí)有可能導(dǎo)致患者高脂血癥，尤其是對(duì)于長(zhǎng)期接受輸液的患者，患高脂血癥的概率增大[5]。另外，該乳劑保存期較短，并且對(duì)細(xì)菌和真菌污染敏感[6]。

此水溶性丙泊酚衍生物（4）由于引入了親水性基團(tuán)，所以水溶性增加，這種丙泊酚類似物具有相應(yīng)藥效基團(tuán)[7]，能夠以水為溶劑進(jìn)行制劑，從而降低臨床應(yīng)用時(shí)的副作用，并且能夠在水中穩(wěn)定存在，而不水解成丙泊酚。另外，該衍生物制備方法簡(jiǎn)便，易于工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線見圖1。

圖1 丙泊酚衍生物合成路線

Fig.1 The synthesis route of Propofol derivatives

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器：2 L反應(yīng)瓶， R-201旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海申勝生物技術(shù)有限公司），TD20002電子天平（余姚市金諾天平儀器廠），AV-300核磁共振儀（德國(guó)Bruker公司），Vario MICRO元素分析儀（德國(guó)Elementar公司），1100LC/MS質(zhì)譜儀（美國(guó)Agilent 公司），島津制作所制高效液相色譜儀LC-2010A。

試劑：丙泊酚 （河北思爾可化學(xué)有限公司，含量>95%，批號(hào)為20100610 ），對(duì)腈基苯甲酰氯（泰興市沃特爾化工有限公司，工業(yè)級(jí)，批號(hào)為20100311），腈水解酶（孝感深遠(yuǎn)化工有限公司，批號(hào)：20100502）甲苯、丙酮、三乙胺、甲醇、硫酸、乙酸乙酯、氫氧化鈉（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑廠，均為AR級(jí)）。

1.2 試驗(yàn)方法

（1）4-腈基苯甲酸（2，6-二異丙基）苯酚酯的制備

將2，6-二異丙基苯酚53.4 g加入到900 mL甲苯中，在冰浴冷卻下進(jìn)行攪拌，加入34.9 g三乙胺，當(dāng)溫度達(dá)到10 ℃以下時(shí)開始滴加對(duì)腈基苯甲酰氯的甲苯溶液（將51 g對(duì)腈基苯甲酰氯溶解到150 mL甲苯中后于冰箱中冷藏至10 ℃以下），控制滴加速度使反應(yīng)體系的溫度不超過(guò)30 ℃，滴加結(jié)束后于室溫下攪拌2～4 h。然后用水洗滌2次，每次500 mL，分離出油層，并將油層減壓濃縮。向濃縮物中加入甲醇丙酮=31（體積比）的混合溶劑450 mL，加熱溶解后，邊冷卻邊進(jìn)行攪拌，析出結(jié)晶，得61.8 g固體b，即產(chǎn)物2。1H-NMR （300 MHz， CD3CN）： δ（ppm） 1.28（d， J=6.9 Hz，12H）， 3.10（q， J=7.1 Hz ， 2H）， 7.05-7.29 （m ， 3H）， 7.65-8.02（m ， 4H） M/e=292.17；元素分析：C=82.44%，H=7.26%，N=4.81%，O=5.49%

（2）4-[（2，6-二異丙基）苯基-氧基甲酰基]苯甲酸的制備

方法一（用硫酸水解）：

取30.7 g固體b，加入到300 mL乙醇中，加熱至回流，向其中滴加30%的硫酸水溶液65 mL，滴加結(jié)束后繼續(xù)回流8～12 h。對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行減壓濃縮至無(wú)醇味，然后加入200 mL水和200 mL乙酸乙酯，攪拌30 min，分離出有機(jī)相。用乙酸乙酯（50 mL/次）萃取水相2次，合并有機(jī)相。減壓濃縮有機(jī)相至干燥，然后加入10%氫氧化鈉水溶液40 mL，攪拌30 min后，取其上清液，加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH=3～4，過(guò)濾，濾餅抽干后得11.2 g固體c，即產(chǎn)物3。1H-NMR （300 MHz， CD3CN）： δ（ppm） 1.28（d， J=6.9 Hz，12H）， 3.10（q， J=7.1 Hz ， 2H）， 7.06～7.29 （m ， 3H）， 7.89～8.25（m， 4H） M/e=311.16； 元素分析：C=77.39%，H=7.14%，O=15.46%。

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（上接第2331頁(yè)）

4 結(jié) 論

本文采用PROII化工流程模擬軟件對(duì)80萬(wàn)t/a的乙烯裝置急冷系統(tǒng)進(jìn)行了模擬計(jì)算，得到的結(jié)果與實(shí)際生產(chǎn)吻合較好，模擬數(shù)據(jù)可以為實(shí)際生產(chǎn)的優(yōu)化操作提供理論依據(jù)。分析了裂解氣進(jìn)塔溫度、裂解粗汽油回流量和裂解柴油采出量變化時(shí)對(duì)急冷油換熱器回收熱量值的影響，根據(jù)得出的關(guān)系曲線可以進(jìn)一步確定回收急冷系統(tǒng)的高品位熱量的最優(yōu)操作條件，在確保產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，降低了整個(gè)裝置的能耗。

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