張維雄 黃麗娜 高秀菊 孫聚保

類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎性反應伴腦橋血管周圍強化癥1 例并文獻復習

張維雄 黃麗娜 高秀菊 孫聚保

目的 探討類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎性反應伴腦橋血管周圍強化癥(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS) 臨床表現(xiàn)、影像學特點以及發(fā)病的可能機制。方法 回顧分析1例CLIPPERS患者的臨床表現(xiàn)、影像學特點，并結合文獻進行復習。結果 該例CLIPPERS患者主要臨床表現(xiàn)為頭暈、頭痛、吞咽困難、口周及左側手指麻木、視物不清、復視、四肢乏力。頭顱MRI檢查顯示腦橋、雙側基底節(jié)區(qū)斑片狀長T1長T2信號，F(xiàn)LARIR像呈高信號，呈小點片狀強化，DWI示雙側基底節(jié)區(qū)異常信號。經(jīng)糖皮質激素治療后患者癥狀明顯改善。復查MRI顯示腦橋及雙側基底節(jié)區(qū)增強信號消失，但雙側基底節(jié)區(qū)病變仍呈長T1長T2信號。結論 CLIPPERS除典型臨床和MR表現(xiàn)外，還可能出現(xiàn)雙側基底節(jié)區(qū)腦梗死，診斷時需排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、淋巴瘤樣肉芽腫、結締組織病等具有類似影像學表現(xiàn)的疾病。該病發(fā)病機制可能由免疫和炎性反應介導所致。

腦橋；血管周圍強化；糖皮質激素類；腦梗死

類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎性反應伴腦橋血管周圍強化癥(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)是指在腦橋、中腦及小腦血管周圍以淋巴細胞浸潤為主、對類固醇激素治療有效的慢性炎性疾病。臨床表現(xiàn)為步態(tài)異常、共濟失調、面部麻木感、復視，隨病情進展可出現(xiàn)構音障礙、吞咽困難、眼震、輕截癱等表現(xiàn)。影像學檢查以對稱性的點狀或曲線狀強化的病灶布滿腦橋為特點，并以腦橋為中心可累及延髓、中腦、小腦中腳、小腦、基底節(jié)，個別患者可累及脊髓、大腦皮質及周圍神經(jīng)。CLIPPERS病理學主要表現(xiàn)為白質中血管周圍大量T淋巴細胞浸潤，反應性神經(jīng)膠質增生；可見球形和(或)水雷樣的軸突，提示軸突受損。從2002年該病被首次描述以來，目前世界各地共報道100多例，國內僅報道2例。目前該病的病因及發(fā)病機制仍不明確，可能由免疫或炎性反應介導發(fā)病，國外有學者報道CLIPPERS患者血清IgE水平增高，考慮變態(tài)反應介導了該病的發(fā)生[1]。CLIPPERS除具有典型的臨床、影像學表現(xiàn)外，個別病例還可同時合并基底節(jié)區(qū)急性腦梗死[2]。本文報道了1例病前曾有全身散在紅色皮疹，同時影像學提示雙側基底節(jié)區(qū)腦梗死的CLIPPERS患者，并結合文獻對其臨床表現(xiàn)及影像學特點等進行復習。

1 病例報告

患者女，50歲。以“頭暈、頭痛20余天，吞咽困難、左側手指麻木14 d，視物不清7 d，復視3 d”為主訴于2014-11-01入院。20余天前無明顯誘因患者出現(xiàn)全身皮膚散在紅色皮疹，伴瘙癢，在當?shù)匦l(wèi)生所給予口服抗過敏藥物(具體不詳)后消退，服藥1 d后出現(xiàn)頭暈、全頭悶痛，如戴帽感，無視物旋轉及耳聾、耳鳴，14 d前出現(xiàn)進食哽噎感及左側手指麻木，口唇麻木，并逐漸擴散至口周，在當?shù)蒯t(yī)院查胃鏡未見異常，7 d前患者出現(xiàn)視物模糊，伴四肢乏力，在外院給予谷維素、維生素B1片及補腦安神片等藥物治療，癥狀持續(xù)不緩解，3 d前患者出現(xiàn)復視，病程中無發(fā)熱，無肢體抽搐及意識障礙，于外院行頭顱MRI檢查提示腦干及雙側基底節(jié)區(qū)異常信號。為進一步診治入作者醫(yī)院，門診以“中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘”收入神經(jīng)科。入院時患者皮疹已消退。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清楚，精神一般，語言清楚，查體合作，定向力、計算力、記憶力正常，雙側瞳孔等大等圓(直徑3.0 mm)，光反射靈敏，雙眼向右下凝視時誘發(fā)復視，水平眼震，雙眼瞼無下垂，閉合正常，雙側額紋對稱，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，雙側軟腭上提力可，咽反射存在，四肢肌張力、肌力正常，四肢腱反射(++)，雙側病理征陰性，四肢及面部深淺感覺正常，不能走直線，頸軟，凱爾尼格征(-)，布魯津斯基征(-)。既往無高血壓、糖尿病、冠心病等病史，無肝炎、結核等傳染病史，無藥物及食物過敏史。入院后查血常規(guī)、血凝、糞常規(guī)、尿常規(guī)結果正常；肝腎功能、電解質正常；總膽固醇6.56 mmol/L，低密度脂蛋白4.00 mmol/L，三酰甘油、高密度脂蛋白正常；血管緊張素轉化酶57.00 U/L；抗蛋白酶3抗體、抗髓過氧化酶抗體、抗腎小球基底膜抗體均陰性；抗心磷脂抗體IgA、G、M<10 RU/mL，抗β2-糖蛋白1抗體IgA、G、M升高(28.00 RU/mL)；抗核抗體譜陰性；C反應蛋白(CPR)、抗鏈球菌O、類風濕因子正常；LgG 5.35 g/L，lgA 1.52 g/L，lgM 1.97 g/L，補體C3 1.16 g/L，C4 0.26 g/L(免疫比濁法)；乙肝、梅毒、HIV抗體陰性；葉酸7.87 ng/mL，維生素B12>1500 pg/mL；超敏促甲狀腺激素(0.23 uIU/mL)、總T3(0.34 ng/mL)、游離T3(2.12 pg/mL)、總T4(2.50 μg/dL)、游離T4(1.30 ng/dL)均下降；抗甲狀腺球蛋白抗體為23.40 IU/mL，抗甲狀腺過氧化物抗體<28.00 IU/mL。后復查甲狀腺功能正常。垂體泌乳素、促卵泡生成素正常，促黃體生成素41.87 mIU/mL；腦脊液：總細胞數(shù)0，白細胞數(shù)0，葡萄糖3.10 mmol/L，蛋白119.2 mg/dL，氯127.00 mmol/L，抗酸染色、墨汁染色、革蘭染色陰性，腦脊液髓鞘堿性蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶均正常，腦脊液中僅見一條寡克隆區(qū)帶；四肢肌電圖、體感誘發(fā)電位、視覺誘發(fā)電位均正常；腹部彩超提示膽囊結石，左腎囊腫；胸部CT提示縱隔淋巴結稍大；行頭顱MRI檢查顯示腦橋、雙側基底節(jié)區(qū)斑片狀長T1長T2信號，F(xiàn)LARIR像呈高信號，DWI示雙側基底節(jié)區(qū)高信號,增強掃描示病變部位呈點片狀強化(圖1)；頭MRA檢查結果未見異常(圖2)。結合臨床表現(xiàn)及輔助檢查，入院考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病可能，給予甲潑尼龍1000 mg/d靜脈點滴，治療1周后患者臨床癥狀基本消失，逐漸減量，后改為口服潑尼松片，3周時復查頭顱MRI提示腦橋點片狀長T1長T2信號，呈點狀輕微強化，雙側基底節(jié)區(qū)呈片狀長T1長T2信號，F(xiàn)LARIR像呈高信號，未見強化(圖3)，病情好轉出院，潑尼松片減至35 mg/d時，患者再次出現(xiàn)頭痛，雙上肢麻木，四肢乏力，在外院行頭顱MRI增強檢查顯示腦橋、中腦、雙側小腦半球、內囊后肢多發(fā)斑點狀異常信號，靜脈注入Gd-DTPA后增強可見上述部位斑片狀及點狀不均勻強化(圖4)。于2014-12-27再次入住作者醫(yī)院。神經(jīng)系統(tǒng)查體：水平眼震，不能走直線。給予甲潑尼龍500 mg/d靜脈點滴，3 d后患者頭痛及雙上肢麻木明顯緩解，入院后10 d再次行頭顱MRI增強檢查顯示腦橋、中腦、雙側小腦半球病灶消失，雙側基底節(jié)區(qū)長T1長T2信號，考慮腦梗死。為進一步診治于2015-01-15轉入宣武醫(yī)院神經(jīng)內科，查癌胚抗原2.87 ng/mL，CA125 11.16 U/mL，CA199 34.77 U/mL，CA153 7.54 U/mL，神經(jīng)元特異性烯醇化酶7.65 ng/mL，血清骨膠素CYFRA21-1為2.76 ng/mL，腫瘤相關抗原724為9.81 U/mL；血清抗水通道蛋白4抗體陰性，NMO-IgG陰性；血清抗Amphiphysin抗體陰性，抗CV2抗體陰性，抗旁瘤抗原MA2(PNMA2)抗體陰性，抗Ri、Yo、Hu抗體均陰性；腦脊液抗弓形蟲抗體、抗風疹病毒抗體、抗巨細胞病毒抗體、抗Ⅰ型單純皰疹病毒抗體、抗Ⅱ型單純皰疹病毒抗體均陰性；腦脊液激活淋巴細胞、激活單核細胞、漿細胞、腫瘤細胞、新鮮紅細胞均陰性；腦脊液病理檢查：鏡下見少量單核淋巴細胞及個別吞噬細胞，伴部分細胞變形。行頸椎MRI提示頸椎退行性變，頸髓未見明確異常改變，胸髓MRI掃描未見異常改變，眼底及視野檢查未見明顯異常，并行腦脊液、腫瘤相關標記物、自身免疫抗體等檢查，結合臨床表現(xiàn)及輔助檢查，考慮CLIPPERS可能性大，繼續(xù)給予激素治療，同時口服賽克平250 mg/d，半年后隨訪，患者服用潑尼松片20 mg/d，賽克平250 mg/d，病情未再復發(fā)。

圖1 患者頭顱T2WI檢查示腦橋高信號(A)，F(xiàn)LARIR像示腦橋高信號(B)； DWI示雙側基底節(jié)區(qū)異常信號(C)，T1WI增強示腦橋、橋臂點片狀強化(D)，T1WI增強示雙側基底節(jié)區(qū)片狀強化(E)

圖2 患者頭顱MRA檢查未見異常

圖3 患者復查頭T2WI檢查示腦橋稍高信號(A)，T2 FLARIR像示右側基底節(jié)區(qū)高信號(B)，T1WI增強示腦橋點狀輕微強化(C)

圖4 患者再次入院時頭T2WI示腦橋高信號(A)，DWI示雙側基底節(jié)區(qū)異常信號(B)，T1WI增強示腦橋、橋臂點片狀強化(C)

2 討論

CLIPPERS的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、影像學特征及對激素治療的反應，同時通過非病理學方法排除其他需鑒別的疾病[3]。許多學者試圖尋找該病的特異性分子標記物，發(fā)現(xiàn)部分患者會出現(xiàn)短暫的抗核抗體、dsDNA、SSB/SSA抗體，還有個別患者會出現(xiàn)輕微血鈣升高以及短暫的CD4、CD8淋巴細胞輕微升高，患者腦脊液可能正常，也有可能出現(xiàn)輕微蛋白升高，淋巴細胞升高，或出現(xiàn)寡克隆帶，但這些均不具有特異性，因此除病理學檢查外，該病仍沒有完全有效和可靠的診斷標準，有些患者盡管早期滿足上述診斷標準，但隨著病情發(fā)展，其診斷亦可能發(fā)生改變。如Taieb等[4]報道了1例早期表現(xiàn)為典型CLIPPERS患者，2年后發(fā)展為淋巴瘤；有些患者滿足CLIPPERS的臨床及影像學特點，同時激素治療有效，但通過組織活檢確診為淋巴瘤樣肉芽腫[5]、低級別膠質瘤[6]。因此，CLIPPERS究竟是一種獨立的疾病或是一種包括不同病因的綜合征，抑或是其他疾病的早期階段，目前仍有爭議。對那些激素治療效果不佳，影像學及臨床特點不典型，或經(jīng)嚴格鑒別仍不能診斷的患者，建議選腦橋或小腦病灶行組織活檢，以進一步確診。

該例患者的診斷主要基于臨床表現(xiàn)、影像學特點及兩次發(fā)病激素治療有效。但仍需與下列疾病鑒別：(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎：臨床主要為頭痛和局灶性或彌漫性神經(jīng)功能異常，頭顱MRI可表現(xiàn)為腦梗死，增強可見皮質下不規(guī)則條紋狀強化，軟腦膜強化累及部分腦實質，局灶性皮質帶樣強化或者彌漫腦實質血管強化，盡管糖皮質激素治療能延緩病程，但完全改善者罕見。該患者病變主要累及部位為腦干，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎通常累及皮質和深部的白質(包括胼胝體和內囊)不同，入院行頭顱MRA未見血管不規(guī)則狹窄、血管節(jié)段性擴張或呈臘腸樣改變、小動脈瘤等改變，激素短期治療后癥狀可完全緩解，影像改變明顯好轉，均與典型中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎不同，血管炎相關血清檢查及風濕免疫相關疾病抗體陰性，不支持繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎。(2)原發(fā)性淋巴瘤樣肉芽腫：是一種罕見的疾病，可侵犯軟腦膜、腦和脊髓實質，腦干受累時，頭顱MRI增強時可以表現(xiàn)為點片狀強化，類似于該患者的影像學表現(xiàn)，治療藥物包括激素、化療，但一般治療效果不佳，這與該患者對激素治療反應明顯不同。(3)視神經(jīng)脊髓炎譜系病：病變主要累及長節(jié)段脊髓、視神經(jīng)、腦室管膜周圍、丘腦、腦干等中線結構，病理表現(xiàn)為脫髓鞘，磁共振波譜成像(MRS)與正常對照組相比NAA/Cr、Cho/Cr 及mI/Cr差異無統(tǒng)計學意義，而CLIPPERS的MRS表現(xiàn)為NAA/Cr顯著降低，治療后可恢復正常。遺憾的是該患者未行MRS檢查，但患者脊髓MRI、視覺誘發(fā)電位、眼底檢查均正常，水通道蛋白4抗體陰性，可排除視神經(jīng)脊髓炎譜系病。此外還需與結節(jié)病、干燥綜合征、神經(jīng)白塞病、多發(fā)性硬化、Bickerstaff腦炎、自身免疫性腦炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、組織細胞增多癥、淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫、副腫瘤綜合征、維格納肉芽腫、神經(jīng)膠質瘤鑒別。結合該例患者病史發(fā)展過程、臨床表現(xiàn)、影像學、實驗室檢查及治療效果，亦不支持上述疾病診斷。

隨著對CLIPPERS認識逐漸加深，國外已有CLIPPERS表現(xiàn)為雙側基底節(jié)區(qū)急性腔隙性腦梗死的病例報道[2]。腦梗死區(qū)除了彌散受限外，還表現(xiàn)為點線樣強化，這和高血壓、糖尿病、高血脂等腦血管的常見危險因素所致的腦梗死不同，CLIPPERS多為微小動脈受累，但Saigal等[2]認為雙側基底節(jié)區(qū)急性腔隙性腦梗死可能是由長期的血管周圍間隙慢性炎性反應滲出物逐漸浸潤豆紋動脈所致,這需要病理檢查進一步證實。Ilaria等[7]用3.0T核磁共振研究了CLIPPERS患者頭顱核磁共振灌注成像表現(xiàn)，結果發(fā)現(xiàn)病變部位，尤其是增強處腦灌注量明顯減少。近來有報道[8-9]發(fā)現(xiàn)，一些患者除有CLIPPERS典型表現(xiàn)外，通過DSA檢查還發(fā)現(xiàn)患者有血管炎的表現(xiàn)，病理檢查發(fā)現(xiàn)血管透壁淋巴細胞性浸潤、血管壁透明樣變形、扭曲或炎性血管閉塞，但沒有發(fā)現(xiàn)血管壁肉芽腫、纖維樣壞死、巨噬細胞和白細胞破碎。上述發(fā)現(xiàn)均提示CLIPPERS有可能發(fā)生急性腦梗死。該患者DWI檢查結果示雙側內囊后肢高信號，激素治療后T2WI、FLARIR示呈高信號，符合腦梗死表現(xiàn)。這與Saigal 等[2]報道結果相似。該患者無傳統(tǒng)腦血管病危險因素，血管炎相關血清檢查及頭顱MRA均不支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，因此認為雙側內囊后肢梗死系CLIPPERS所致可能性大。隨著針對該病病例報道的增多，與最初描述的CLIPPERS相比，無論從臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)，還是病理學檢查方面，均有新的發(fā)現(xiàn)，這與Simon 等提出的診斷標準存在一些不符之處，需要進一步深入研究，以明確CLIPPERS是一種獨立的疾病還是一種包括不同病因的疊加綜合征。

該患者發(fā)病前曾出現(xiàn)紅色皮疹，目前CLIPPERS發(fā)病原因仍不清楚，考慮可能和免疫或其他炎性反應介導有關，部分患者在病程的某個時間點血清IgE水平增高。Riel等[1]認為CLIPPERS患者有可能在接觸某種抗原物質后，激活人體T淋巴細胞，并在輔助性T淋巴細胞作用下，產(chǎn)生細胞免疫，從而出現(xiàn)血清IgE水平增高，這和特異性皮炎的發(fā)病機制類似。病理檢查發(fā)現(xiàn)特異性皮炎患者皮損部位也有T淋巴細胞浸潤，提示CLIPPERS患者有可能在接觸某種抗原物質后，經(jīng)自身免疫介導，從而引起皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)病變。Smith等[10]報道了1例CLIPPERS患者，除具有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)外，還伴有面部、軀干皮下小結和上臂紅色環(huán)狀硬結節(jié)，皮損部位瘙癢、麻木，經(jīng)病理檢查發(fā)現(xiàn)皮膚紅色硬結節(jié)內有大量T淋巴細胞浸潤，證實CLIPPERS可以累及皮膚。但由于目前CLIPPERS患者合并皮膚病變病例極少，因此CLIPPERS和皮疹等確切關系尚不清楚，是同一病變分別累及神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚，還是兩種病變，仍需進一步深入研究。

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(本文編輯：時秋寬)

Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids :a case report and review of the literature

ZHANGWeixiong,HUANGLi’na*,GAOXiuju,SUNJubao.

*DepartmentofNeurology,TheFirstAffiliatedHospitalofHe’nanUniversityofScienceandTechnology，LuoyangHe’nan471000,China

Huang Li’na,Email:hln388@163.com

Objective To investigate the pathogenesis,clinical manifestations and imaging features of chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids(CLIPPERS).Methods The clinical manifestations, imaging features and possible pathogenesis of one patient with CLIPPERS were collected, and the related literatures were reviewed. Results A 50-year-old female presented with dizziness, headache, dysphagia, perioral and left fingers numbness, blurred vision, diplopia, and limb weakness. Magnetic resonance imaging (MRI) showed pons, bilateral basal ganglia with T1WI, T2WI，F(xiàn)LARIR hyperintensity lesions and a characteristic pattern of punctate enhancement extending from the brainstem to the bilateral posterior limbs of the internal capsule. Patchy lesions were observed in the bilateral posterior limb of the internal capsule on diffusion-weighted images(DWI). After treatment with methylprednisolone, the patient’s symptoms improved and a follow-up MRI revealed no remaining punctate Gd-enhancing lesions in the brainstem or the bilateral posterior limbs of the internal capsule, but the bilateral basal ganglia still had T1WI, T2WI hyperintensity lesions. Conclusions Except for typical clinical manifestations and the previously described MR findings, CLIPPERS also demonstrated bilateral basal ganglia lacunar infarcts. The diagnosis must rule out primary central nervous system vasculitis,lymphomatoid granulomatosis,connective tissue disease with central nervous system involvement and other diseases with similar imaging characteristics. The disease may be caused by immune and inflammatory mediators.

pontine; perivascular enhancement; steroids; cerebral infarction

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.05.011

471000 河南科技大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科

黃麗娜，Email:hln388@163.com

R742.8+9

A

1006-2963 (2015)05-0347-05

2015-03-31)