(西華大學(xué)理學(xué)院，四川 成都 610039)

·基礎(chǔ)學(xué)科·

喹唑啉酮類抗球蟲化合物研究進展

張園園 ，馬夢林 ，楊維清

(西華大學(xué)理學(xué)院，四川 成都 610039)

球蟲病是一類嚴(yán)重危害養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展的寄生蟲病。目前主要采用化學(xué)藥物方法對球蟲病進行防治。喹唑啉酮類抗球蟲化合物在防治球蟲病的過程中發(fā)揮了重要的作用。本文根據(jù)取代基的不同結(jié)構(gòu)，綜述此類化合物在防治球蟲病領(lǐng)域的研究進展，并對化合物的改造方向做了進一步的展望。

球蟲??；喹唑啉酮；化合物

球蟲是嚴(yán)重危害畜禽生長的一類重要寄生性原蟲，隸屬于艾美耳科(Eimeriidae)的4個屬，即艾美耳屬、等孢屬(Isospora)、泰澤屬(Tyzzeria)、溫?fù)P屬(Wenyonella)，具有顯著的宿主特異性。我國科技人員對畜禽球蟲的調(diào)查已延續(xù)了半個世紀(jì)，已發(fā)現(xiàn)馬、駱駝、牛、豬、犬、貓、雞、鴨、鵝、鴿和鵪鶉等13類家畜家禽的球蟲136種[1]。球蟲的廣泛存在，嚴(yán)重危害了畜牧養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展，給全球經(jīng)濟造成了巨大損失，每年僅因雞球蟲病引起的損失就高達(dá)25億元人民幣[2]。

目前主要采用化學(xué)藥物對家禽家畜球蟲病進行防治。自1939年 Levine[3]發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物具有抗球蟲作用以來，抗球蟲藥物的開發(fā)與應(yīng)用經(jīng)過了長期的發(fā)展，已證實具有不同程度抗球蟲活性的藥物達(dá)100余種，主要包括聚醚離子載體類[4]、化學(xué)合成類[5]及中草藥類[6]。其中，以常山酮為代表的喹唑啉酮類抗球蟲藥物屬于具有苯并氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的化學(xué)合成類藥物。

1 喹唑啉酮及常山酮

喹唑啉酮是一類具有特殊生物活性和藥理活性的苯并氮雜環(huán)類化合物，在抗菌、抗腫瘤、抗瘧疾、抗痙攣、抗球蟲等方面都具有較好的活性，一直是各國科學(xué)工作者研究的熱點[7]。

圖1 常山堿化學(xué)結(jié)構(gòu)

法國Roussel - Uclaf公司對常山堿乙的結(jié)構(gòu)進行改造，開發(fā)生產(chǎn)出一類具有高效抗球蟲效果的藥品速丹(Stenorol)[9]，中文商品名稱為常山酮。其化學(xué)名稱為7-溴-6-氯-3-[3-(3-羥基-2-哌啶基)-2-氧丙基(丙酮基)]-4-(3H)-喹唑啉酮，結(jié)構(gòu)如圖2所示。

圖2 常山酮結(jié)構(gòu)

常山酮以氫溴酸鹽的形式作為抗球蟲藥物的活性成分，主要用于治療家禽、家畜如雞、綿羊、山羊、牛、兔子等動物的球蟲病，抗球蟲指數(shù)比一般的聚醚類抗球蟲藥都高，并且用藥后在動物肌肉、脂肪及內(nèi)臟內(nèi)均無藥物殘留。推薦劑量低，通常為3～9 mg/kg；但由于常山酮的合成路線較長、原料不易得到，導(dǎo)致價格偏高(1萬3 000元/kg)，并且口感不好，影響其廣泛使用。常山酮預(yù)混劑于20世紀(jì)80年代后期進入我國抗寄生蟲藥物市場，成為我國使用的抗球蟲藥物之一。它在抗家禽球蟲病方面具有獨特的功效，與其他同類抗球蟲藥物相比具有用量小、抗藥持續(xù)性好、毒性小和安全性較好的特點。

近期的研究結(jié)果[10]表明此類藥物主要作用于球蟲生活史的早期，阻止其入侵宿主細(xì)胞，然后通過抑制裂殖體分裂為裂殖子，使裂殖體空泡化達(dá)到破壞其發(fā)育的作用效果，導(dǎo)致裂殖體和裂殖子發(fā)育被抑制，發(fā)育速度減慢，從而被機體的免疫系統(tǒng)清除。它對球蟲發(fā)育中的3個階段即球蟲子孢子、第1代裂殖體和第2代裂殖體有明顯抑制作用，能夠控制早期病變使其不繼續(xù)發(fā)展，使腸道保持正常吸收功能，從而對動物增重起到良好保證作用[11]。

2 喹唑啉酮類抗球蟲化合物

1967年，Waletzky等[12]報道了包含常山酮在內(nèi)的一系列喹唑啉酮類抗球蟲化合物。這些化合物在0.5～10 mg/kg時，經(jīng)動物口服能夠治療火雞、羊、牛、兔等家禽家畜的球蟲病。喹唑啉酮類抗球蟲化合物結(jié)構(gòu)如圖3所示，其中：R1為氫、鹵素、硝基、苯并、低級烷基、苯基或低級烷氧基；R2為氫、乙酰氧基或低級烷氧基；R3為氫、低級烯氧羰基。

圖3 喹唑啉酮類抗球蟲化合物

1971年，E.F. Harrison等[13]報道了幾個系列如6-鹵代-4-氨基喹唑啉、6-鹵代-4-喹唑啉酮及它們的2-甲氧基類似物等具有抗球蟲效果的化合物，將這些化合物加入動物飼料中，以每日0.5～5 mg的安全劑量口服能夠防治柔嫩艾美耳球蟲引起的感染。其結(jié)構(gòu)如圖4所示，其中：R2為氫原子或甲氧基；R4為氫原子、甲基或乙基；R6為氯、溴或者碘原子。

圖4 6-鹵代-4-喹唑啉酮及6-鹵代-4-氨基喹唑啉

1987年，Giarda等[14]合成了一系列含有肼基的喹唑啉酮類化合物，化合物結(jié)構(gòu)如圖5所示。這些化合物的抗球蟲效果與常山酮相當(dāng)，但毒性更低，可用于預(yù)防和治療家禽、鳥類的球蟲病。其中：R為C1-C4的烷基、烷氧基、烷硫基、或者鹵原子；n可以是0、1或2；R1為氫原子或者C1-C4的烷基；R2氫原子或者C1-C8的烷基、C3-C6環(huán)烷基、或者由C1-C4的烷基或鹵原子取代的苯基。

圖5 含有肼基的喹唑啉酮類化合物

1988年, A. Edward等[15]在常山酮結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進行改造，主要在喹唑啉酮環(huán)上引入不同的取代基，這些新化合物經(jīng)動物口服能夠控制球蟲病。化合物結(jié)構(gòu)如圖6所示，其中：X為6位或7位取代的氟、氯、溴或碘原子，R為C1-C4烷基巰基；X1為7位或8位取代的氫、氟、氯、溴、碘原子或甲氧基，R1為氰基、三氟甲基、C1-C4烷基巰基、4-氯甲基吡啶基、3,5-二氯苯氧基或結(jié)構(gòu)如下的化合物：

這里，Y1為氫、氟、氯、溴或苯氧基，Y2為氯或溴原子且Y1和X1不能同時為氫原子。

圖6 取代喹唑啉酮類化合物

2008年，You等[16]合成了一系列含有鄰甲氧苯基的喹唑啉酮類化合物，其中6-溴-3-[4-(2-甲氧基苯基)-2-丁酮基]-4-(3H)-喹唑啉酮和8-溴-6-碘-3-[4-(2-甲氧基苯基)-2-丁酮基]-4-(3H)-喹唑啉酮2個化合物在9 mg/kg時，對柔嫩艾美耳球蟲的抗球蟲指數(shù)(ACI)均達(dá)到了170，具有明顯的抗球蟲作用。其結(jié)構(gòu)如圖7所示，其中R1、R2為氫、氯、溴或碘原子。

圖7 3-[4-(2-甲氧基苯基)-2-丁酮基]-4-(3H)-喹唑啉酮

2009年，Ye等[17]根據(jù)常山酮結(jié)構(gòu)，設(shè)計并合成了一系列鹵代3-(2-(2-甲氧基)-2-苯乙酮)-4(3H)-喹唑啉酮堿類化合物，并對其進行了動物體內(nèi)抗球蟲活性測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物6-溴-3-(2-(2-甲氧基)-2-苯乙酮)-4(3H)-喹唑啉酮與上市喹啉羧酸乙酯類抗球蟲藥物癸氧喹酯的抗球蟲指數(shù)接近，具有明顯抗球蟲作用。該化合物結(jié)構(gòu)如圖8所示，其中R為氫、氯、溴或碘原子。

圖8 3-(2-(2-甲氧基)-2-苯乙酮)-4(3H)-喹唑啉酮堿

2010年，Zhang等[18]合成了一系列3-(2-(1-甲氧萘-2-基)-2-氧代-乙基)-4-(3H)-喹唑啉酮類衍生物，并對其進行了生物體內(nèi)抗球蟲活性研究，測試結(jié)果表明有3個化合物的抗球蟲指數(shù)ACI大于120，具有一定的抗球蟲效果。該化合物結(jié)構(gòu)如圖9所示，其中R1和R2為氫、氟、氯、溴或碘原子。

圖9 3-(2-(1-甲氧萘-2-基)-2-氧代-乙基)-4-(3H)-喹唑啉酮

2012年，Xin等[19]合成一系列3-(2-苯并呋喃甲酰甲基)喹唑啉酮類化合物，并對其進行了抗柔嫩艾美耳球蟲試驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物6-氯-3-(2-苯并呋喃甲酰甲基)喹唑啉酮具有明顯的抗球蟲效果。化合物結(jié)構(gòu)如圖10所示，其中R1和R2為氫、氯、溴或碘。

圖10 3-(2-苯并呋喃甲酰甲基)喹唑啉酮

2013年，Yan等[20]合成了一系列N-(2-硝基苯基)-2-(4-(3H)-喹唑啉酮)-乙酰胺類化合物，其中化合物N-(2-硝基苯基)-2-(6-甲基-8-溴-4-(3H)-喹唑啉酮)-乙酰胺具有一定的抗球蟲效果。該化合物結(jié)構(gòu)如圖11所示，其中R1和R2為氫、甲基、氟、氯、溴或碘。

圖11 N-(2-硝基苯基)-2-(4-(3H)- 喹唑啉酮)-乙酰胺

3 展望

長期以來，由于農(nóng)戶不規(guī)范養(yǎng)殖、濫用動物保健藥品等問題使動物疾病頻頻發(fā)生，球蟲病嚴(yán)重威脅著畜牧業(yè)乃至養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展。目前，主要采用化學(xué)防治手段對動物疾病進行防控。雖然防治藥品種類繁多，也曾在一定時期取得了較為滿意的防治成果，但藥物的長期使用，勢必導(dǎo)致耐藥蟲株的出現(xiàn)，我國目前已經(jīng)分離出了絕大部分在用抗球蟲藥的耐藥株。

喹唑啉酮類抗球蟲化合物結(jié)構(gòu)新穎獨特，用藥濃度低，抗蟲譜廣。目前作為抗球蟲藥物上市的僅有一個(常山酮)。各國的科學(xué)工作者陸續(xù)對其結(jié)構(gòu)進行了修飾改造，發(fā)現(xiàn)了很多具有抗球蟲活性的新化合物。跟常山酮的結(jié)構(gòu)相比，這些化合物基本都保留了喹唑啉酮的母環(huán)結(jié)構(gòu)，著重對喹唑啉酮母環(huán)上的取代基、哌啶基和中間的連接部分進行改造。具體改造如下：1)在母環(huán)上引入甲基、鹵原子等；2)將哌啶替換為其他芳香環(huán)狀化合物，如苯、萘和苯并呋喃等；3)將中間連接部分的羰基替換為肼基和酰胺基，同時改變連接部分的碳原子數(shù)目。

因此，在開發(fā)此類抗球蟲化合物的過程中，通過保留喹唑啉酮母環(huán)的同時，引入一些本身就具有抗球蟲活性的雜環(huán)化合物，如喹啉羧酸酯或者氨丙啉等分子結(jié)構(gòu)，可通過活性基團的拼接進一步增強此類化合物的活性。其次，可以改變中間連接部分的種類，如引入硫醚或仲胺結(jié)構(gòu)。這些雜原子的出現(xiàn)極有可能改變化合物的生物活性。

加大對此類化合物的開發(fā)力度，極有可能會找到一些活性較好的新型化合物，將它們與現(xiàn)存的抗球蟲藥交叉使用，合理用藥，就有可能會延緩球蟲產(chǎn)生耐藥性的速度。此外，其對我國開發(fā)有中國自主知識產(chǎn)權(quán)的抗球蟲藥具有重要意義。

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(編校：葉超)

ResearchAdvanceinAnticoccidialQuinazolinones

ZHANG Yuan-yuan, MA Meng-lin, YANG Wei-qing

(SchoolofScience,XihuaUniversity,Chengdu610039China)

Coccidiosis is one of the most serious disease in animal feeding industry, which resulted in the huge economic loss. Chemical agents is utilized to protect animals from this disease. Quinazolinones exerts potent anticoccidial activity, which is very effective against coccidiosis. The research advance and forward prospect were summerized according to the substituent structure.

coccidiosis; quinazolinone; compound

2014-01-08

四川省教育廳自然科學(xué)青年項目(12ZB128)；西華大學(xué)重點科研基金項目(Z1123328)

張園園(1983—)，女，講師，博士，主要研究方向為生物有機化學(xué)。

O626.4

：A

：1673-159X(2015)03-0097-04

10.3969/j.issn.1673-159X.2015.03.020