肖利，周志鵬，王海飛，胡舜欽

（湖南工業(yè)大學(xué)包裝與材料工程學(xué)院，湖南株洲412007）

2,3-二取代-5-乙烯基-4,5-二氫呋喃的合成

肖利，周志鵬，王海飛，胡舜欽

（湖南工業(yè)大學(xué)包裝與材料工程學(xué)院，湖南株洲412007）

為解決合成呋喃環(huán)需加入較多較昂貴的金屬催化劑或者堿的問(wèn)題，利用-酮酯與對(duì)稱的烯丙基二碳酸酯為原料，以烯丙基二碳酸酯的物質(zhì)的量為用量標(biāo)準(zhǔn)，在以占標(biāo)準(zhǔn)用量2%的四(三苯基膦)鈀與占標(biāo)準(zhǔn)用量2%的1,2-雙- (二苯基膦)乙烷的作用下，合成了一系列的2,3-二取代-5-乙烯基-4,5-二氫呋喃衍生物。試驗(yàn)結(jié)果表明，取代基為吸電子基團(tuán)時(shí)反應(yīng)具有較高的產(chǎn)率，通過(guò)改變?nèi)〈?，已得到?個(gè)不同取代的2,3-二取代-5-乙烯基-4,5-二氫呋喃衍生物，所有產(chǎn)物結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H及13C NMR確證。

-酮酯；烯丙基二碳酸酯；二氫呋喃

0 引言

呋喃（furan）是一種含有4個(gè)碳原子和1個(gè)氧原子的五元雜環(huán)有機(jī)物，其結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)品[1-2]、藥品[3]、香料[4]和農(nóng)用產(chǎn)品[5]等中，此結(jié)構(gòu)單元的存在使得這些物質(zhì)具有呋喃的結(jié)構(gòu)和功能特性[6]，如抗癌、抗艾滋病和抗濾過(guò)性病原體等。

在呋喃雜環(huán)的制備方法[7-13]中，金屬試劑催化合成呋喃環(huán)衍生物早已引起人們的注意，選用的金屬一般是過(guò)渡金屬，如銅、金、銀和鈀等。由于金屬催化劑催化合成呋喃環(huán)衍生物具有催化劑用量少、反應(yīng)條件溫和及操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，促使更多的合成化學(xué)家致力于研究發(fā)展更多直接有效的合成方法。1994年，Dixneuf小組[12]報(bào)道了利用Ru(PPh3) (p-cymene)Cl2催化底物烯炔醇合成呋喃環(huán)衍生物的方法，但此方法僅限于含有末端炔基的反應(yīng)；2004年，Nishizawa小組[13]報(bào)道了利用Hg(OTF)2催化合成呋喃環(huán)衍生物的研究，此反應(yīng)雖然反應(yīng)速度較快，但是體系毒性較大；2007年，Tanimori小組[7]報(bào)道了利用[Pd (3-C3H5)Cl]2催化底物烯丙基二碳酸酯與底物-酮酯合成呋喃環(huán)的研究，此研究雖能進(jìn)行反應(yīng)，但生成物的產(chǎn)率都不高。

C-烯丙基化反應(yīng)和O-烯丙基化反應(yīng)是有機(jī)化合物分子中碳碳鍵和碳氧鍵形成反應(yīng)中的比較重要的2個(gè)反應(yīng)。本文擬根據(jù)烯丙基二碳酸酯與-酮酯通過(guò)分子間的C-烯丙基化反應(yīng)與分子內(nèi)的O-烯丙基化反應(yīng)選擇性地制備呋喃環(huán)衍生物。雖然近年來(lái)已有部分文獻(xiàn)報(bào)道采用此方法[9]合成呋喃衍生物，但其采用較昂貴的催化劑或加入堿才能使反應(yīng)進(jìn)行，而本文僅以-酮酯與對(duì)稱的烯丙基二碳酸酯為原料，以烯丙基二碳酸酯的物質(zhì)的量為用量標(biāo)準(zhǔn)，以占標(biāo)準(zhǔn)用量2%的四（三苯基膦）鈀與占標(biāo)準(zhǔn)用量2%的1,2-雙（二苯基膦）乙烷的作用下合成2,3-二取代-5-乙烯基-4,5-二氫呋喃，此反應(yīng)具有催化劑用量少、反應(yīng)條件溫和及操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。本文擬通過(guò)篩選不同配體與溶劑種類以及金屬催化劑與配體的用量為研究?jī)?nèi)容，研究它們對(duì)合成呋喃環(huán)衍生物的影響，確定最佳的反應(yīng)條件和可能的反應(yīng)機(jī)理，并通過(guò)1H及13C核磁共振（nuclear magnetic resonance,NMR）對(duì)合成的產(chǎn)物進(jìn)行確證，以期獲得不同取代基的呋喃環(huán)衍生物。

1 試驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

石油醚、乙酸乙酯（ethyl acetate，AcOEt）、二氯甲烷（dichloromethane，DCM），均為分析純，天津津東天正精細(xì)化學(xué)試劑廠生產(chǎn)；甲苯（methylbenzene，Toluene）、四氫呋喃（terahydrofuran，THF）、1,2-二氯乙烷（1,2-dichloroethane，EDC）、甲醇（methyl alcohol，MeOH）、1,4-二氧六環(huán)、吡啶、碳酸二甲酯、氯甲酸乙酯、順式1,4-丁烯二醇，均為分析純，上海泰坦科技股份有限公司生產(chǎn)；氫化鈉，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%，薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司生產(chǎn)；1,2-雙（二苯基膦）乙烷（1,2-bis(diphenylphosphino)ethane，DPPE）、三苯基膦（triphenyl phosphine，PPh3）、1,1’-雙（二苯基膦）二茂鐵（1,1’-bis(diphenylphosphino)ferroce，DPPF）、1,4-雙（二苯基膦）丁烷（1,4-bis(diphenyphosphino)butane，DP P B）、1,3-雙（二苯基膦）丙烷（1,3-bis (diphenylphosphino) propane，DPPP）、四（三苯基膦）鈀（（beta-4）-platinum，Pd(PPh3)4），均為分析純，薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司生產(chǎn)；苯乙酮、對(duì)甲氧基苯乙酮、間甲氧基苯乙酮、2-萘乙酮、對(duì)氟苯乙酮、鄰氟苯乙酮、鄰溴苯乙酮、對(duì)溴苯乙酮、間溴苯乙酮，均為分析純，阿拉丁試劑（上海）有限公司生產(chǎn)。

核磁共振儀，Bruker AV-400 MHz型，瑞士Bruker公司生產(chǎn)；數(shù)顯智能控溫磁力攪拌器，SZCL-3B型，鞏義市予華儀器責(zé)任有限公司生產(chǎn)；分析電子天平，JA1003型，上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)；三用紫外分析儀，ZF-6型，上海嘉鵬科技有限公司生產(chǎn)；遠(yuǎn)紅外快速恒溫干燥箱，YHG-600S型，上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠生產(chǎn)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，R201D型，鄭州市亞榮儀器有限公司生產(chǎn)。

1.2 試驗(yàn)過(guò)程

本研究按照?qǐng)D1所示的實(shí)驗(yàn)流程圖制備呋喃環(huán)衍生物。首先，根據(jù)文獻(xiàn)合成-酮酯1a～1i與對(duì)稱的烯丙基二碳酸酯2，再將合成的-酮酯1a～1i與烯丙基二碳酸酯2在一定條件下反應(yīng)合成相應(yīng)的呋喃環(huán)衍生物3a～3i。

圖1 呋喃衍生物的合成流程圖Fig. 1The flowchart for furan derivatives synthesis

0℃條件下，在50 mL燒瓶中加入氫化鈉15 mmol與甲苯10 mL，攪拌10 min，再將含有相應(yīng)取代基的苯乙酮5 mmol與甲苯2.5 mL的混合液逐滴加入燒瓶?jī)?nèi)，回流1 h；待溫度降至0℃后，將碳酸二甲酯10 mmol逐滴加入其中，滴加完全后回流3～6 h；采用薄層色譜法（thin-layer chromatography，TLC）點(diǎn)板跟蹤檢測(cè)至原料點(diǎn)消失，冷卻后滴加冰醋酸至糊狀物不再增加，再向其中加入冰水至糊狀物完全溶解。采用乙酸乙酯提取，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析純化得相應(yīng)的-酮酯1a～1i。[14-16]

2）烯丙基二碳酸酯2的制備

在0℃條件下，將順式1,4-丁烯二醇10 mmol與吡啶2.5 mmol加入到含有33 mL二氯甲烷溶劑的燒瓶中，攪拌均勻，再將氯甲酸乙酯25 mmol逐滴加入其中；在0℃條件下攪拌10 min，再在室溫下攪拌1 h，采用薄層色譜法點(diǎn)板跟蹤檢測(cè)至原料點(diǎn)消失，加入二氯甲烷33 mL，用濃度為1 mol/L稀鹽酸33 mL進(jìn)行3次萃取，萃取后的有機(jī)相用飽和碳酸鈉溶液33 mL進(jìn)行3次洗滌，再用飽和氯化鈉溶液33 mL進(jìn)行3次洗滌至中性；干燥，濃縮，柱層析純化得無(wú)色液體產(chǎn)物。[17-18]

3）呋喃環(huán)衍生物的合成

準(zhǔn)確量取四（三苯基膦）鈀0.01 mmol、1,2-雙（二苯基膦）乙烷0.01 mmol與-酮酯1a～1（i0.75 mmol）加入到含有1.5 mL二氯甲烷溶劑的燒瓶中，攪拌均勻，再將0.5 mmol烯丙基二碳酸酯2加入燒瓶中，室溫?cái)嚢?～6 h，采用薄層色譜法點(diǎn)板跟蹤檢測(cè)至原料點(diǎn)消失，反應(yīng)體系不需其它操作，直接柱層析純化得油狀液體產(chǎn)物3a～3i。

1.3 產(chǎn)物的表征與檢測(cè)

合成的呋喃環(huán)衍生物經(jīng)1H及13C NMR確認(rèn)，其部分產(chǎn)物的核磁譜圖如圖2所示。

以2-苯基-3-羧基甲酯-5-乙烯基-4,5-二氫呋喃的核磁譜圖為例，從圖2a中13C NMR可看出，化學(xué)位移在100以下的歸屬于飽和基團(tuán)上的碳，而化學(xué)位移在100以上的歸屬于不飽和基團(tuán)上的碳，由13C NMR可以粗略地推算出碳原子的個(gè)數(shù)。再對(duì)圖2b中的1H NMR進(jìn)行分析，可進(jìn)一步確認(rèn)，其化學(xué)位移在7.73～7.28之間的歸屬于苯環(huán)上的氫，化學(xué)位移在5.98～5.05之間的歸屬于烯基上的氫，化學(xué)位移在3.25～2.81之間的歸屬于亞甲基上的氫，化學(xué)位移為3.59的單峰歸屬于甲氧基上的氫。其他物質(zhì)的譜圖，例如2-(4-甲氧基-苯基)-3-羧基甲酯-5-乙烯基-4,5-二氫呋喃（圖2c,2d）中的給電子取代基與2-間溴苯基-3-羧基甲酯-5-乙烯基-4,5-二氫呋喃（圖2e,2f）中的吸電子取代基，都可采用類似的方法進(jìn)行確證。含有吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)，其化學(xué)位移會(huì)有所變化，但不大，從氫譜和碳譜上看，含有給電子基團(tuán)使部分氫和碳的化學(xué)位移向高場(chǎng)移動(dòng)，而吸電子基團(tuán)使其化學(xué)位移向低場(chǎng)移動(dòng)。

圖2 部分呋喃環(huán)衍生物的核磁共振譜圖Fig.2 The NMR spectra of part of furan derivatives

2 結(jié)果與討論

2.1 試驗(yàn)條件的優(yōu)化

以0.75 mmol 苯甲酰乙酸甲酯1a與0.5 mmol 烯丙基二碳酸酯2為反應(yīng)底物來(lái)考察它們?cè)谒模ㄈ交ⅲ┾Z（Pd(PPh3)4）催化條件下得到的呋喃環(huán)衍生物。以圖3所示的反應(yīng)對(duì)試驗(yàn)條件進(jìn)行優(yōu)化。

圖3 2-苯基-3-羧基甲酯-5-乙烯基-4,5-二氫呋喃的合成Fig.3 The synthesis of 2-phenyl-3-carboxylate-methyl-5-vinyl-4,5-dihydrofuran

為確證其它因素（如配體、溶劑等）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，現(xiàn)對(duì)其進(jìn)行篩選（如表1）。首先是配體種類的篩選，如1,2-雙（二苯基膦）乙烷（DPPE）、1,1’-雙（二苯基膦）二茂鐵（DPPF）、1,4-雙（二苯基膦）丁烷（DPPB）、1,3-雙（二苯基膦）丙烷（DPPP）和三苯基膦（PPh3）；其次是溶劑種類的篩選，如THF,MeOH,EDC,Toluene,1,4-Dioxane和DCM；最后是金屬催化劑和配體的用量確定等。

表1 合成條件的優(yōu)化Table 1Optimization of synthetic conditions

通過(guò)觀察金屬催化劑與配體作用時(shí)發(fā)現(xiàn)（表1,序號(hào)1～2），Pd(PPh3)4單獨(dú)作用下不能催化合成呋喃環(huán)，只有在與配體共同作用時(shí)才能使此反應(yīng)進(jìn)行，生成呋喃衍生物。配體篩選時(shí)發(fā)現(xiàn)（表1,序號(hào)1,3～6），DPPE較其他配體作用時(shí)有較好的反應(yīng)活性和產(chǎn)率，其他配體如DPPF，DPPB，DPPP和PPh3與金屬催化劑共同作用下雖都能促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，生成呋喃環(huán)，但其反應(yīng)速度都較DPPE作用時(shí)慢，生成物的產(chǎn)率也較低。在其它條件不變的條件下，以DPPE為配體進(jìn)行溶劑篩選時(shí)發(fā)現(xiàn)（表1,序號(hào)1,7～11），分別以DCM和EDC作為反應(yīng)溶劑時(shí)，反應(yīng)情況較好，反應(yīng)體系較純凈，以THF,MeOH,Toluene、1,4-Dioxane作為反應(yīng)溶劑時(shí)，雖有產(chǎn)物生成，但是產(chǎn)率卻不是很高，尤以1,4-Dioxane作為溶劑時(shí)，反應(yīng)體系較復(fù)雜且產(chǎn)率極低（小于5%）。但是以DCM與EDC作為反應(yīng)溶劑時(shí)，DCM較EDC有較好的反應(yīng)活性與反應(yīng)速率，且DCM作為溶劑時(shí)只需用4A分子篩簡(jiǎn)單除水即可，不需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的去水處理。總的來(lái)說(shuō)，不含氧溶劑（如DCM，EDC，Toluene）的反應(yīng)速率較含氧溶劑（如MeOH，1,4-Dioxane）快。確定反應(yīng)的加入量進(jìn)行時(shí)發(fā)現(xiàn)（表1,序號(hào)11～14）：以烯丙基二碳酸酯的物質(zhì)的量為用量標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)金屬催化劑Pd(PPh3)4用量為標(biāo)準(zhǔn)用量的2%、配體DPPE用量為標(biāo)準(zhǔn)用量的2%時(shí)，達(dá)到最優(yōu)用量，其它比例的用量造成原料的浪費(fèi)或使反應(yīng)不徹底。對(duì)各物質(zhì)種類及其用量進(jìn)行確定后，再對(duì)條件溫度進(jìn)行優(yōu)化。將溫度條件分別設(shè)為：較低溫度-15℃與0℃；較溫和溫度，即10℃與25℃；二氯甲烷沸點(diǎn)溫度，40℃。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在-15 ℃及0℃條件下，反應(yīng)速率慢于其他3個(gè)溫度條件下的反應(yīng)速率，且生成物產(chǎn)率較低，而在10℃,25℃與40 ℃溫度條件下的反應(yīng)速率相差不大，且各生成物產(chǎn)率也相差不大，故將反應(yīng)溫度條件設(shè)為室溫。

通過(guò)上述對(duì)各條件的篩選，確定此反應(yīng)的最優(yōu)化條件如下：底物-酮酯1a為0.75 mmol、底物烯丙基二碳酸酯2為0.5 mmol、催化劑四（三苯基膦）鈀為0.01 mmol、配體1,2-雙（二苯基膦）乙烷為0.01 mmol、溶劑二氯甲烷為1.5 mL、室溫。

2.2 系列呋喃衍生物的合成

圖4 系列呋喃衍生物的合成Fig.4 The synthesis of a series of furan derivatives

通過(guò)對(duì)表2分析可知：苯環(huán)上取代基的種類對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率有較大的影響，當(dāng)苯環(huán)上增加取代基后，其反應(yīng)產(chǎn)率有所增加。為了觀察電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，本課題組研究了苯環(huán)上含有給電子基團(tuán)的甲氧基取代基及吸電子基團(tuán)的氟與氯取代基，觀察的結(jié)果表明，電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)的影響較大，吸電子基團(tuán)較給電子基團(tuán)有較高的產(chǎn)率，尤其是含有間溴取代基的，其產(chǎn)率達(dá)到83%。分析苯環(huán)上取代基位置對(duì)反應(yīng)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)：不論是吸電子基團(tuán)取代基（序號(hào)5～6與序號(hào)7～9）還是給電子基團(tuán)取代基（序號(hào)2～3），苯環(huán)上同一位點(diǎn)不同的取代基（序號(hào)2,5,9；序號(hào)3,8與序號(hào)6～7）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有較大影響，同一取代基（序號(hào)2～3；序號(hào)5～6與序號(hào)7～9）不同的位點(diǎn)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果亦有較大的影響。從表2可看出，不論是給電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)，反應(yīng)速率都較快，能在2.5～6.0 h內(nèi)反應(yīng)完全，并達(dá)到較高的產(chǎn)率。

表2 系列呋喃衍生物的合成Table 2The synthesis of a series of furan derivatives

2.3 反應(yīng)機(jī)理的探討

依據(jù)文獻(xiàn)[19]類似機(jī)理的報(bào)導(dǎo)與對(duì)表1和2的試驗(yàn)結(jié)果分析，提出了下面的可能機(jī)理：首先烯丙基二碳酸酯在零價(jià)鈀作用下脫除單碳酸酯負(fù)離子生成配合物I，緊接著單碳酸酯負(fù)離子進(jìn)攻-酮酯生成互變異構(gòu)負(fù)離子IIA和IIB，然后碳負(fù)離子IIA通過(guò)分子間的C-烯丙基化反應(yīng)進(jìn)攻配合物Ⅰ生成中間體III，中間體III繼續(xù)通過(guò)和零價(jià)鈀配位、脫碳酸酯，并通過(guò)分子內(nèi)的O-烯丙基化反應(yīng)選擇性地得到呋喃環(huán)衍生物3a。其可能的反應(yīng)機(jī)理如圖5所示。

圖5 反應(yīng)機(jī)理的探討流程圖Fig.5 The flowchart for the reaction mechanism investigation

3 結(jié)語(yǔ)

由于含呋喃骨架的化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物中，并具有多種生物活性，如：抗癌、抗菌等，此類衍生物的合成引起眾多從事有機(jī)合成者的關(guān)注。利用-酮酯與對(duì)稱的烯丙基二碳酸酯為原料，以烯丙基二碳酸酯的物質(zhì)的量為用量標(biāo)準(zhǔn)，在以占標(biāo)準(zhǔn)用量2%的四（三苯基膦）鈀與占標(biāo)準(zhǔn)用量2%的1，2-雙-（二苯基膦）乙烷的作用下，通過(guò)分子間的C-烯丙基化反應(yīng)與分子內(nèi)的O-烯丙基化反應(yīng)在一定條件下以中等的產(chǎn)率得到一系列的含有呋喃骨架的2，3-二取代-5-乙烯基-4,5-二氫呋喃衍生物。試驗(yàn)結(jié)果表明：電子效應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有較大的影響，吸電子基團(tuán)較給電子基團(tuán)有較高的活性及產(chǎn)率；不同的取代基對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響，取代基的位置對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響也較大。此方法具有催化用量少、反應(yīng)條件溫和及操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，該研究為后續(xù)正在進(jìn)行的的手性呋喃環(huán)衍生物的合成提供了依據(jù)，也為呋喃類藥物的合成與研究提供了新的思路與方法。

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[19]Hu Z J，Li Y G，Liu K，et al. Bis(Perfluoroalkyl) Phosphino-Oxazoline：A Modular，Stable，Strongly -Accepting Ligand for Asymmetric Catalysis[J]. The Journal of Organic Chemistry，2012，77(18)：7957-7967.

（責(zé)任編輯：申劍）

The Synthesis of 2,3-Bisubsituted-5-Vinyl-4,5-Dihydrofuran

Xiao Li，Zhou Zhipeng，Wang Haifei，Hu Shunqin
（School of Packaging and Materials Engineering，Hunan University of Technology，Zhuzhou Hunan 412007，China）

In order to solve the problems of adding expensive metal catalyst or alkali to synthesize furan ring,taking symmetrical allyl carbonate as the dosage standard,applies-ketoester and symmetrical allyl carbonate as raw materials to synthesize 2,3-bisubsituted-5-vinyl-4,5-dihydrofuran derivatives under the combined catalysis of the standard 2% tetrakis (triphenylphosphine)palladium catalyst and of the standard 2% 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane. The experimental results show that the reaction has high yields with the electron withdrawing groups. By changing the substituents,obtains 9 different substituted 2,3-bisubsituted-5-vinyl-4,5-dihydrofuran derivatives. All products are confirmed by1H and13C NMR.

-ketoester；allyl carbonate；dihydrofuran

O626.11

A

1673-9833(2015)01-0102-07

2014-09-03

國(guó)家自然科學(xué)青年基金資助項(xiàng)目（21202042），湖南省自然科學(xué)青年基金資助項(xiàng)目（13JJ4090）

肖利（1989-），男，湖南洞口人，湖南工業(yè)大學(xué)碩士生，主要研究方向?yàn)橛袡C(jī)催化合成，E-mail：5939702712@qq.com

胡舜欽（1967-），男，湖南桃江人，湖南工業(yè)大學(xué)教授，博士，主要從事分析化學(xué)方面的研究，E-mail：1328235513@qq.com

10.3969/j.issn.1673-9833.2015.01.019