孫英梅　馬瑞雪　閆慧明

【摘 要】 結(jié)締組織病（CTD）是一種全身性自身免疫性疾病，間質(zhì)性肺?。↖LD）是最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，其早期癥狀表現(xiàn)不明顯，預(yù)后差，缺乏有效的診斷方法，易漏診。近年來(lái)，相關(guān)文獻(xiàn)提示，與異常纖維化和基質(zhì)重塑、肺泡上皮細(xì)胞損傷和功能障礙、免疫功能障礙相關(guān)的生物標(biāo)志物均可能與CTD-ILD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。文章旨在對(duì)可能成為CTD-ILD早期診治靶點(diǎn)的生物標(biāo)志物進(jìn)行綜述，以期為CTD-ILD后續(xù)相關(guān)的臨床及基礎(chǔ)研究提供參考，從而為CTD-ILD的臨床早期診治提供更多可能。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)締組織??；間質(zhì)性肺??；生物標(biāo)志物；靶點(diǎn)；研究進(jìn)展；綜述

近年來(lái)，結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）患者的整體預(yù)后有了顯著改善，但與CTD相關(guān)的間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）仍然是一種難治性疾病。CTD-ILD的發(fā)病機(jī)制仍不十分清晰，有研究顯示，其發(fā)病可能與炎癥細(xì)胞因子分泌增多有關(guān)，促使肺泡上皮細(xì)胞損傷并導(dǎo)致纖維化形成［1］。據(jù)報(bào)道，20%～60%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者會(huì)出現(xiàn)ILD，其中35%～45%的患者會(huì)出現(xiàn)CT異常的進(jìn)展［2］。診斷CTD-ILD需要詳細(xì)的病史、體格檢查、靶向血清學(xué)檢測(cè)，有時(shí)還需要肺活檢，當(dāng)前主要依靠高分辨率CT和肺活檢，這種昂貴的費(fèi)用及有創(chuàng)的檢查使得大部分患者不能接受。在這種情況下，找到足夠特異和敏感的肺纖維化生物標(biāo)志物，將能夠提供更便捷的診斷方法。

1 異常纖維化和基質(zhì)重塑

1.1 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs） MMPs是一種高度同源、多結(jié)構(gòu)域、含鋅的金屬蛋白酶，可降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中的各種蛋白質(zhì)成分。MMPs還可以影響細(xì)胞表面的生物活性分子，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞和信號(hào)通路［3］。MMP-1有抗纖維化的作用，它可以裂解堆積的Ⅰ型和Ⅲ型纖維膠原分子，在RA合并急性彌漫性ILD患者中，MMP-1血清表達(dá)水平顯著增加［4］。MMP-7是降解ECM及基底膜的主要成分，MMP-7在肺中的變化與黏蛋白5B（MUC5B）及骨橋蛋白（OPN）有密切聯(lián)系。MMP-7先前已被證明可以預(yù)測(cè)特發(fā)性肺纖維化患者的死亡率［5］。BAUER等［6］一項(xiàng)研究首次證明，隨著時(shí)間的推移，MMP-7水平的變化可以預(yù)測(cè)隨后的疾病進(jìn)展，從而識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。MMP-7有可能成為肺功能下降和疾病進(jìn)展的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)，但仍缺乏進(jìn)一步的研究。

MMPs受內(nèi)源性TIMPs的調(diào)節(jié)，而MMPs/TIMPs的比率通常決定了ECM蛋白的降解程度和對(duì)組織進(jìn)行重塑修復(fù)的程度［3］。TIMPs的上調(diào)能夠減少M(fèi)MPs誘導(dǎo)的ECM的降解，使肺更易向纖維化進(jìn)展。TIMP-1在人體纖維化發(fā)病過(guò)程中高度誘導(dǎo)，包括博萊霉素和百草枯誘導(dǎo)的肺纖維化和人類的纖維化疾病，這表明TIMP-1表達(dá)失調(diào)在纖維化的發(fā)展中起著重要作用。然而TIMP-1在纖維化中的作用，特別是在肺纖維化發(fā)展中的作用仍然不清楚［7］。我國(guó)科研人員［8］一項(xiàng)對(duì)RA-ILD的研究提示，血清MMP-9/TIMP-1比值的異常降低可以直接反映肺組織病理形態(tài)學(xué)變化的嚴(yán)重程度。TIMP-3是唯一已知的解整合素金屬蛋白酶（ADAM）17的生理性抑制物。然而，ADAM17和TIMP-3的確切作用仍需通過(guò)適當(dāng)?shù)哪Ｐ蛠?lái)研究，特別是了解與TIMP-3降低相關(guān)的炎癥負(fù)擔(dān)是否依賴于ADAM17、其他金屬蛋白酶或非金屬蛋白酶可能具有治療意義。

1.2 OPN OPN是由多種細(xì)胞分泌的一種促炎性細(xì)胞因子［9］。OPN的產(chǎn)生原因與多種機(jī)體病理狀況異常有關(guān)，包括自身免疫性疾?。ㄈ缋钳徯阅I炎、多發(fā)性硬化癥和RA）和癌癥［10］。一項(xiàng)博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型研究揭示了與纖維化相關(guān)肺泡Ⅱ型細(xì)胞分泌刺猬蛋白通路配體Sonic Hedgehog（Shh），并且肺泡Ⅱ型細(xì)胞衍生的Shh通過(guò)OPN介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞替代激活促進(jìn)肺纖維化的發(fā)展。從機(jī)制上講，Shh通過(guò)Shh/Gli信號(hào)級(jí)聯(lián)促進(jìn)巨噬細(xì)胞中OPN的分泌。分泌的OPN以自分泌或旁分泌方式作用于周?chē)膯魏司奘杉?xì)胞，通過(guò)激活JAK2/STAT3信號(hào)通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞交替激活［11］。系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）肺組織中OPN表達(dá)升高富含巨噬細(xì)胞，與趨化因子CC配體-18（CCL18）表達(dá)部分重疊，患有ILD的SSc患者血清OPN升高，預(yù)示著SSc隊(duì)列中未來(lái)的肺功能惡化［12］。

1.3 ADAMs ADAM17為ADAM家族的成員。該蛋白酶還在許多其他底物的加工中發(fā)揮作用，包括細(xì)胞黏附蛋白、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子受體以及表皮生長(zhǎng)因子受體配體，在Notch信號(hào)通路中發(fā)揮一定作用。ADAM17作為ILD的生物標(biāo)記物，對(duì)此研究較少。NISHIMI等［13］研究顯示，ADAM17在炎性肌病尤其是ILD中表達(dá)，用酶聯(lián)免疫法分別測(cè)量炎癥性肌病血清及對(duì)照組血清中ADAM17的水平，結(jié)果表明，ADAM17在肺纖維化中起重要作用，可能是ILD炎性肌病的潛在新靶點(diǎn)。GE等［14］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SSc-ILD患者的血清ADAM17水平最高，ADAM17表達(dá)水平與圖像分級(jí)相關(guān)，但與圖像分類無(wú)關(guān)。ADAM17的表達(dá)不僅與原發(fā)CTD的具體類型有關(guān)，還與影像分級(jí)有關(guān)，可以在一定程度上反映CTD-ILD患者的進(jìn)展情況。此外，ADAM17可能通過(guò)介導(dǎo)白細(xì)胞Axl受體酪氨酸激酶的裂解促進(jìn)SLE發(fā)?。?5］。

1.4 胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBPs） IGFBPs是具有胰島素樣作用活性的免疫多肽，分為IGF-1和IGF-2。IGF-1促進(jìn)纖維化的機(jī)制可能是通過(guò)活化ERK信號(hào)通路，使得肺泡細(xì)胞MMP-2和MMP-9的表達(dá)上調(diào)，從而導(dǎo)致肺泡基底膜被破壞，促進(jìn)肺纖維化形成［16］。先前的研究發(fā)現(xiàn)，IGFBPs也與特發(fā)性肺纖維化明顯相關(guān)，是SSc-ILD新的潛在生物標(biāo)志物。最近，GUIOT等［17］一項(xiàng)研究首次證明，血清IGFBP-2高于105 ng·mL-1可能是肺泡毛細(xì)血管功能障礙的預(yù)后因素。

2 肺泡上皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)生物標(biāo)記物

2.1 MUC5B MUC5B在維持支氣管肺泡上皮功能和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用［18］。許多研究人員推測(cè)，持續(xù)的細(xì)支氣管上皮損傷和氣道祖細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生MUC5B導(dǎo)致蜂窩囊和肺纖維化的發(fā)展［19］。在受金葡菌感染小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，MUC5B可誘導(dǎo)已活化巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞聚集，釋放大量炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)［20］。大量臨床數(shù)據(jù)顯示，在一些慢性氣道疾病中黏蛋白的過(guò)度表達(dá)往往會(huì)加重疾病狀態(tài)［21］。JUGE等［22］在620例RA-ILD患者、614例無(wú)ILD的RA患者和5448例未受影響的對(duì)照中測(cè)試了MUC5B啟動(dòng)子變體rs35705950的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MUC5B啟動(dòng)子變異與RA-ILD相關(guān)，更具體地說(shuō)與影像學(xué)上常見(jiàn)的ILD的證據(jù)相關(guān)。另外有研究顯示，在SSc-ILD隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的背景下，MUC5B變異體的存在并不能預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度，也不影響對(duì)環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯的治療反應(yīng)［23］。

2.2 黏液化糖鏈抗原-6（KL-6）和表面活性蛋白-D（SP-D） KL-6是一種黏蛋白樣糖蛋白，分類單位為MUC1，主要表達(dá)于人體Ⅱ型肺泡細(xì)胞，對(duì)肺成纖維細(xì)胞具有促進(jìn)組織纖維化和抗組織凋亡作用。SP-D是一種脂蛋白多糖復(fù)合體，由人類Ⅱ型肺泡細(xì)胞和Club細(xì)胞分泌，以降低氣液界面的表面張力。KL-6和SP-D均能反映肺泡上皮細(xì)胞損傷［24］。ELHAI等［25］的一項(xiàng)研究顯示，血清KL-6在CTD-ILD中升高，且KL-6對(duì)疾病嚴(yán)重程度的分級(jí)能力較好，與肺功能測(cè)試和HRCT具有中等到高度的相關(guān)性。SP-D在多種CTD-ILD患者的血清中存在，GROSICKA等［26］的一項(xiàng)研究顯示，SSc-ILD患者血清SP-D濃度明顯高于無(wú)SSc-ILD患者，SP-D診斷SSc-ILD病變的靈敏度為81.5%，特異度為75%。血清KL-6和SP-D在鑒定CTD-ILD方面的證據(jù)是有力的，盡管如此，還需要更多的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證血清KL-6和SP-D在區(qū)分CTD-ILD亞型中的作用［27］。

3 免疫功能相關(guān)的生物標(biāo)記物

3.1 CCL18 CCL18是一種由肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子，它揭示了一種交替激活的表型，可能是肺成纖維細(xì)胞持續(xù)纖維化過(guò)程中正反饋循環(huán)的一部分［24］。大量研究提示，CCL18可作為CTD-ILD嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)。HE等［28］聯(lián)合開(kāi)展的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，CTD-ILD患者支氣管肺泡灌洗液中CCL18水平升高，可能與住院期間病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，CCL18可作為CTD-ILD嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)。HOFFMANN-VOLD等［29］一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的結(jié)果強(qiáng)化了這樣一種觀點(diǎn)，即高CCL18可作為早期識(shí)別SSc中進(jìn)行性ILD的標(biāo)志物。但有研究表明，CCL18刺激的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)健康肺有輕微促纖維化作用，而對(duì)炎性纖維化的肺組織有抑制作用［30］。

3.2 幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1（YKL-40） YKL-40在T輔助細(xì)胞2型炎癥反應(yīng)和IL-13誘導(dǎo)的炎癥中發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞凋亡、樹(shù)突狀細(xì)胞積累和M2巨噬細(xì)胞分化。作為結(jié)締組織細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，可能在組織重塑、細(xì)胞響應(yīng)和應(yīng)對(duì)環(huán)境變化的能力中發(fā)揮作用。YKL-40的血清學(xué)水平升高已被報(bào)道在包括肺在內(nèi)的各種器官的慢性炎癥性和纖維化疾病的患者中。TONG等［31］對(duì)YKL-40能否作為ILD的生物標(biāo)志物進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析，包括特發(fā)性肺纖維化、結(jié)締組織相關(guān)性ILD，研究表明，YKL-40可能是ILD診斷和預(yù)后的有用生物標(biāo)志物。JIANG等［32］研究結(jié)果提示，YKL-40與抗MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎患者ILD的嚴(yán)重程度和預(yù)后不良相關(guān)，并建議對(duì)顯示高水平Y(jié)KL-40，尤其是水平 > 80 ng·mL-1的抗MDA5抗體陽(yáng)性皮肌炎患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)和強(qiáng)化治療。

3.3 其他趨化因子 CXCL13是一種B細(xì)胞、濾泡T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的趨化因子，據(jù)報(bào)道與SSc的發(fā)生有關(guān)，反映了免疫系統(tǒng)的異常激活。TANIGUCHI等［33］一項(xiàng)對(duì)57例SSc患者CXCL13水平的臨床相關(guān)性研究顯示，血清CXCL13水平升高與各種纖維化和血管癥狀以及血清免疫球蛋白水平升高有關(guān)，因此，CXCL13可能參與了SSc的3個(gè)主要病理特征，包括免疫異常、血管病變和組織纖維化，尤其是ILD和指端潰瘍的發(fā)生。CX3CL1具有調(diào)節(jié)炎癥、免疫細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用和炎癥反應(yīng)的特性，其主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成，在巨噬細(xì)胞中表達(dá)。Ractalkine是炎性內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá)的另一種趨化因子，據(jù)報(bào)道，Ractalkine/CX3CL1在炎癥性肌病中過(guò)度表達(dá)，并與疾病活動(dòng)性相關(guān)，參與了炎癥細(xì)胞對(duì)受累肌肉和肺的滲透［34］。但CX3CL1參與肺纖維化的具體分子作用機(jī)制仍有待后續(xù)研究。

4 小 結(jié)

到目前為止，預(yù)測(cè)CTD-ILD的嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)性和進(jìn)展的生物標(biāo)記物僅有幾種，雖然一些文獻(xiàn)已經(jīng)提及它們的實(shí)用價(jià)值，但在指南中不建議常規(guī)使用此類生物標(biāo)志物作為疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或在臨床實(shí)踐中常規(guī)使用。目前，仍需大量研究討論這些血清標(biāo)記物與CTD-ILD的關(guān)系，以期為CTD-ILD的抗纖維化治療提供依據(jù)。

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收稿日期：2023-04-15；修回日期：2023-05-26

作者單位：1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040；2.包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014030；3.烏海市人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古 烏海 016000；4.包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014010

通信作者：閆慧明 內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市青山區(qū)呼得木林大街30號(hào)，15848649068@126.com