張風(fēng)雷，馮領(lǐng)周，袁 燕，鄭 曼，張玉霞，閆麗英，徐新生

目前微血管病變越來越受到人們的重視，隨著冠狀動脈造影的普及，臨床醫(yī)生經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，心外膜下冠狀動脈不存在明顯病變，但對比劑異常緩慢地灌注到血管遠(yuǎn)端，有時需經(jīng)過3個心動周期以上，這種現(xiàn)象被稱作冠狀動脈慢血流現(xiàn)象 (coronary slow flow phenomenon，CSFP)，其病理機(jī)制尚不十分明確，可能與內(nèi)皮功能紊亂、微血管病變及早期動脈粥樣硬化有關(guān)。

代謝綜合征 (MS)是冠心病及糖尿病的重要危險因素，研究發(fā)現(xiàn)，MS與微血管疾病及內(nèi)皮功能紊亂密切相關(guān)，但是否影響冠狀動脈血流，目前報道較少。本研究旨在評估MS及其組分對冠狀動脈血流速度的影響，分析冠狀動脈血流速度的相關(guān)危險因素，對冠狀動脈血流緩慢的防治具有重要的指導(dǎo)意義。

1 對象與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) MS入選標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會建議的適合中國人群的MS診斷標(biāo)準(zhǔn) (2004)。符合以下4個組分中的3個或全部:(1)超重或肥胖:體質(zhì)指數(shù) (BMI)≥25.0 kg/m2;(2)高血糖:空腹血糖≥6.1 mmol/L和/或糖負(fù)荷后血糖≥7.8 mmol/L，和/或已確診為糖尿病并治療; (3)高血壓:收縮壓(SBP)/舒張壓 (DBP)≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，和/或已確診為高血壓并治療;(4)血脂紊亂:空腹三酰甘油 (TG)≥1.70 mmol/L，和/或空腹高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) ＜0.90 mmol/L(男性)， ＜1.00 mmol/L(女性)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除急性心肌梗死、既往接受過經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 (PCI)、瓣膜病、先天性心臟病、心肌病、貧血、痛風(fēng)、電解質(zhì)紊亂、妊娠、肝腎功能不全、近期感染、近期外科手術(shù)、腫瘤及心力衰竭、冠狀動脈異常擴(kuò)張、冠狀動脈血栓、冠狀動脈夾層及冠狀動脈瘤等。

1.3 研究對象 選取2011年10月—2013年8月在東營市人民醫(yī)院行冠狀動脈造影顯示心外膜冠狀動脈無明顯病變的MS患者42例，其中男24例，女18例;年齡41～70歲，平均年齡 (56.2±8.7)歲。另選取同期因心臟癥狀行冠狀動脈造影顯示無明顯病變，且不符合MS者58例作為對照組，其中男26例，女32例;年齡33～75歲，平均年齡 (59.1±10.4)歲。

1.4 方法

1.4.1 基線資料收集及人體測量 采集患者病史、心血管危險因素如高血壓、糖尿病、吸煙及飲酒等情況。吸煙定義為有吸煙史，平均每天至少吸1支煙，且煙齡超過1年，飲酒定義為飲用任意白酒、啤酒或葡萄酒持續(xù)1年以上，男性平均酒精攝入量超過25 g/d，女性超過15 g/d。被試者赤腳，脫帽，穿薄單衣，立正姿勢站立，測量身高 (精確到0.1 cm)、體質(zhì)量 (精確到0.1 kg)，并計算BMI。血壓測量:采用汞柱式標(biāo)準(zhǔn)袖帶血壓計，被試者取坐位，至少休息5 min以上測量右上臂血壓，以Korotkoff第Ⅰ音和第Ⅴ音作為SBP、DBP，連續(xù)測量3次，每次間隔30 s，取3次讀數(shù)平均值。高血壓定義為SBP≥140 mm Hg或DBP≥90 mm Hg，或已經(jīng)服用降壓藥物。糖尿病定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L，或已經(jīng)服用降糖藥物。

1.4.2 血清學(xué)指標(biāo)測定 受試者均隔夜禁食12 h以上，清晨抽取空腹靜脈血4 ml，注入血清生化促凝管中，以3 000 r/min在離心機(jī)中離心10 min，離心半徑10 cm，保留血清。采用BECK-MANCX3全自動生化分析儀測量空腹血糖、尿素氮 (BUN)、肌酐 (Cr)等，采用日立7600型生化檢測系統(tǒng)測定血清總膽固醇 (TC)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)、TG、HDL-C、載脂蛋白A1(Apo A1)、載脂蛋白B(Apo B)、纖維蛋白原(FIB)。

1.4.3 冠狀動脈血流速度評價方法 采用心肌梗死溶栓試驗 (TIMI)血流計幀法 (thrombolysis in myocardial infarctiong frame count，TFC)。基本原理為通過導(dǎo)管技術(shù)，直接向冠狀動脈內(nèi)注射不透射X線的造影劑，顯示冠狀動脈分支和病變，并以數(shù)字序列圖像儲存分析。冠狀動脈造影圖像是一個動態(tài)序列圖像，顯示造影劑在冠狀動脈內(nèi)實時的流經(jīng)過程，圖像記錄按照標(biāo)準(zhǔn)視頻率(30幀/s)采集，因此，序列圖像中的每一幀圖像記錄了造影劑前進(jìn)的“步進(jìn)”過程，通過對采集的序列圖像進(jìn)行逐幀回放，利用計算機(jī)技術(shù)對冠狀動脈內(nèi)造影劑的前端進(jìn)行跟蹤，獲得冠狀動脈血流速度。

受試者均應(yīng)用Judkins法行選擇性冠狀動脈造影術(shù)，入路途徑為經(jīng)右側(cè)橈動脈或股動脈途徑，應(yīng)用6F造影導(dǎo)管，多體位投照采集完整的圖像，每一體位給予對比劑5～8 ml。造影前24 h未使用硝酸酯類藥物。且所有患者的冠狀動脈造影兩個角度以上的血管腔徑狹窄＜25%，經(jīng)2位有經(jīng)驗的心血管介入醫(yī)生閱片，分別給出TIMI血流幀數(shù)后取平均值 (平均冠狀動脈TIMI血流幀數(shù)為左前降支、左回旋支和右冠狀動脈3支血管幀數(shù)相加再除以3)。對比劑完全進(jìn)入血管的第一幀定義為首幀，而對比劑開始進(jìn)入血管末端分支 (界標(biāo))的第一幀稱為末幀，不要求整個靶血管完全顯影 (見圖1)。采用以下分支血管為末梢界標(biāo):左前降支采用其遠(yuǎn)端分支，若為盤繞型前降支，則采用靠近心尖的分支;左回旋支選擇全程最長的血管段的遠(yuǎn)端分叉;右冠狀動脈選擇后降支發(fā)出左室后側(cè)支的第一分支;前降支血管細(xì)長，其TIMI血流幀數(shù)除以 1.7得到校正 TIMI血流幀數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以 (±s)表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗;采用多元線性逐步回歸分析影響冠狀動脈血流速度的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料比較 兩組性別、年齡、TC、LDL-C、Apo A1、Apo B、FIB、空腹血糖、BUN、Cr比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05);MS組高血壓患病率、糖尿病患病率、吸煙率、飲酒率、BMI、TG、SBP、DBP均高于對照組，HDL-C低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表1、2)。

2.2 冠狀動脈TIMI血流幀數(shù)比較 MS組左前降支、左回旋支、右冠狀動脈、冠狀動脈平均TIMI血流幀數(shù)均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，見表3)。

表1 兩組基本資料比較〔n(%)〕Table 1 Comparison of general data between the two groups

圖1 冠狀動脈造影示CSFPFigure 1 CSFP shown in coronary angiography

表2 兩組基本資料比較 (±s)Table 2 Comparison of general data between the two groups

表2 兩組基本資料比較 (±s)Table 2 Comparison of general data between the two groups

注:BMI=體質(zhì)指數(shù)，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，TG=三酰甘油，Apo A1=載脂蛋白A1，Apo B=載脂蛋白B，F(xiàn)IB=纖維蛋白原，BUN=尿素氮，Cr=肌酐，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓

組別 例數(shù) 年齡(歲)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)Apo A1(g/L)對照組 58 59.1 ±10.4 23.9 ±1.9 4.95 ±0.97 2.73 ±0.63 1.21 ±0.32 1.65 ±0.56 1.21 ±0.24 MS 組 42 56.2 ± 8.7 29.2 ±2.3 5.14 ±0.95 3.03 ±0.88 0.98 ±0.20 2.54 ±0.61 1.17 ±0.25 t -1.030 8.827 0.680 1.384 -2.955 5.333 -0.610 P 值 0.308 ＜0.001 0.499 0.173 0.005 ＜0.001 0.545組別 Apo B(g/L)值FIB(g/L)空腹血糖(mmol/L)BUN(mmol/L)Cr(μmol/L)SBP(mm Hg)DBP(mm Hg)對照組 1.03 ±0.31 2.9 ±0.6 5.5 ±1.4 5.4 ±1.5 65.2 ±11.9133±15 76±12 MS 組 1.16 ±0.32 2.8 ±0.3 6.0 ±0.8 5.3 ±1.3 61.8 ±14.1 149 ±20 86 ±14 t 0.179 0.475 0.116 0.740 0.359 0.003 0.013 1.363 -0.720 1.599 -0.334 -0.927 3.485 2.628 P值值

表3 兩組冠狀動脈TIMI血流幀數(shù)比較 (±s，幀/s)Table 3 Comparison of coronary artery TIMI flow frames between the two groups

表3 兩組冠狀動脈TIMI血流幀數(shù)比較 (±s，幀/s)Table 3 Comparison of coronary artery TIMI flow frames between the two groups

組別 例數(shù) 左前降支 左回旋支 右冠狀動脈 平均冠狀動脈對照組58 25.6 ±10.2 15.2 ±4.8 17.0 ±4.9 19.4 ±4.5 MS 組 42 38.0 ±12.8 21.4 ±8.0 24.7 ±8.8 28.0 ±8.3 t 3.813 3.435 3.912 4.729 P值值＜0.001 0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 多元線性回歸分析 以TIMI血流幀數(shù)為因變量，以性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、年齡、TC、LDL-C、HDL-C、TG、Apo A1、Apo B、FIB、空腹血糖、BUN、Cr、SBP、DBP為自變量行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，BMI、DBP、TG是影響冠狀動脈血流速度的因素 (P＜0.05，見表4)。

表4 冠狀動脈血流速度影響因素的多元線性回歸分析Table 4 Multivariate linear regression analysis on influencing factors for coronary artery blood flow velocity

3 討論

MS集聚了一組心血管疾病的危險因素，如肥胖、血脂紊亂、高血壓、糖尿病或糖耐量異常、胰島素抵抗等，使心血管疾病發(fā)病率增加近2倍，全因死亡率增加1.5倍［1-3］。研究發(fā)現(xiàn)，MS與冠狀動脈微血管病變及內(nèi)皮功能紊亂密切相關(guān)，并參與了冠狀動脈血流的異常調(diào)節(jié)［4-6］。但能否造成冠狀動脈血流速度緩慢尚未明確。Yilmaz等［7］研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈血流緩慢患者 BMI、TC、LDL-C水平較高，MS的發(fā)生率明顯增高，而且BMI是影響冠狀動脈TIMI幀數(shù)的重要因素。提示MS與冠狀動脈血流緩慢之間可能存在一定的相關(guān)性。本研究通過TFC評價MS組及對照組冠狀動脈血流速度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MS組左前降支、左回旋支、右冠狀動脈及平均冠狀動脈TIMI血流幀數(shù)均較對照組明顯增高，揭示MS影響了冠狀動脈血流速度。多元線性回歸分析顯示，BMI、DBP及TG是影響冠狀動脈血流速度的獨(dú)立危險因素。

MS及其各個組分通過作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素血管緊張素系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、炎性因子、離子通道、一氧化氮 (NO)、內(nèi)皮素等［8］，使冠狀動脈血流貯備降低，血流調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致CSFP發(fā)生和發(fā)展。Hawkins等［9］分析了85例CSFP患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)有較高的MS發(fā)生率，考慮與MS造成冠狀動脈微血管功能紊亂有關(guān)。另外，Yazici等［10］研究顯示，血脂、血糖及胰島素水平與CSFP不存在相關(guān)性。Yucel等［11］也發(fā)現(xiàn)Apo A1及FIB與CSFP沒有明顯的聯(lián)系。本研究結(jié)果與上述研究基本一致，部分差異可能與以下因素有關(guān)， (1)試驗設(shè)計不同，本研究入選MS患者，觀察冠狀動脈血流情況，而其他研究多是對冠狀動脈血流緩慢患者與非冠狀動脈血流緩慢對照者進(jìn)行比較;(2)本研究入選人群均無明顯冠狀動脈病變，而冠狀動脈血流緩慢可能是動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)，MS及其各個組分是動脈粥樣硬化疾病的重要危險因素，在動脈粥樣硬化發(fā)展的不同時期可能起了不同的作用。

冠狀動脈血流緩慢需要與繼發(fā)性慢血流相區(qū)別，如急性心肌梗死血管成形術(shù)或支架植入術(shù)后、溶栓治療后、冠狀動脈擴(kuò)張、冠狀動脈痙攣、瓣膜性心臟病、心肌病、累及冠狀動脈微血管的結(jié)締組織疾病、冠狀動脈內(nèi)氣栓以及沒有被發(fā)現(xiàn)的開口病變等。隨著冠狀動脈造影的普及，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈血流緩慢臨床并不少見，在行冠狀動脈造影的人群中發(fā)生率為1%～7%。冠狀動脈血流緩慢臨床危害較大，易造成患者胸痛反復(fù)發(fā)作，屬于微血管性心絞痛［12］。有的表現(xiàn)為穩(wěn)定型心絞痛 (多為靜息心絞痛)，有的表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死或ST段抬高型心肌梗死［13］。超過80%冠狀動脈血流緩慢患者可能經(jīng)歷反復(fù)加重的心絞痛發(fā)作，其中1/3的患者再次入院治療。部分患者也可能出現(xiàn)室性心律失常、間歇性左束支傳導(dǎo)阻滯等［14］。近年來，針對冠狀動脈血流緩慢的病因機(jī)制進(jìn)行了許多基礎(chǔ)及臨床研究，但仍未完全明確，考慮可能與內(nèi)皮功能紊亂、微血管病變及早期動脈粥樣硬化有關(guān)。

當(dāng)前，微血管病變導(dǎo)致的心肌缺血越來越受關(guān)注，針對冠心病的理念也從“斑塊中心說”發(fā)展到“缺血中心說”。本研究結(jié)果顯示，MS影響冠狀動脈血流速度，BMI、DBP及TG可能參與了冠狀動脈血流緩慢的發(fā)生和發(fā)展，控制MS、減肥、降低血壓及血脂對防治冠狀動脈血流緩慢可能具有重要的意義。

［1］ Galassi A，Reynolds K，He J.Metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease:a meta-analysis［J］.Am J Med，2006，119(10):812-819.

［2］ Mottillo S，F(xiàn)ilion KB，Genest J，et al.The metabolic syndrome and cardiovascular risk a systematic review and meta-analysis［J］.J Am Coll Cardiol，2010，56(14):1113-1132.

［3］ Nguyen NT，Nguyen XM，Wooldridge JB，et al.Association of obesity with risk of coronary heart disease:findings from the National Health and Nutrition Examination Survey，1999—2006 ［J］.Surg Obes Relat Dis，2010，6(5):465-469.

［4］ Borbouse L，Dick GM，Payne GA，et al.Contribution of BK(Ca)channels to local metabolic coronary vasodilation:effects of metabolic syndrome ［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010，298(3):H966-973.

［5］ Setty S，Sun W，Tune JD.Coronary blood flow regulation in the prediabetic metabolic syndrome ［J］.Basic Res Cardiol，2003，98(6):416-423.

［6］ Zhang C， Knudson JD， Setty S， et al.Coronary arteriolar vasoconstriction to angiotensinⅡis augmented in prediabetic metabolic syndrome via activation of AT1 receptors［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，288(5):H2154-2162.

［7］ Yilmaz H，Demir I，Uyar Z.Clinical and coronary angiographic characteristics of patients with coronary slow flow ［J］.Acta Cardiol，2008，63(5):579-584.

［8］ Borbouse L，Dick GM，Asano S，et al.Impaired function of coronary BK(Ca)channels in metabolic syndrome［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，297(5):H1629-1637.

［9］ HawkinsBM， StavrakisS， RousanTA， et al.Coronaryslow flow——prevalence and clinical correlations ［J］.Circ J，2012，76(4):936-942.

［10］ Yazici M，Demircan S，Aksakal E，et al.Plasma insulin，glucose and lipid levels，and their relations with corrected TIMI frame count in patients with slow coronary flow ［J］.Anadolu Kardiyol Derg，2003，3(3):222-226.

［11］ Yucel H，Dogan A，Altinbas A，et al.Plasma lipoprotein(α)levels in patients with slow coronary flow ［J］.Postepy Kardiol Interwencyjnej，2013，9(4):323-327.

［12］ Cannon RO 3rd.Microvascular angina and the continuing dilemma of chest pain with normal coronary angiograms ［J］.J Am Coll Cardiol，2009，54(10):877-885.

［13］ Sen T.Coronary Slow Flow Phenomenon Leads to ST Elevation Myocardial Infarction ［J］.Korean Circ J，2013，43(3):196-198.

［14］ Acikel S，Bozkaya OA，Akdemir R.The relationship between intermittent left bundle-branch block and slow coronary flow in a patient presenting with acute coronary syndrome［J］.Blood Coagul Fibrinolysis，2010，21(6):595-597.