洪炳，段鳳英

放射性肺炎 (radiation pneumonitis)為放射治療胸部惡性腫瘤 (肺癌、乳腺癌、食管癌、胸腺瘤等)及骨髓移植預處理中最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為5%～15%，最終可發(fā)展為放射性肺纖維化，嚴重影響患者放療后的生活質(zhì)量及生存時間。隨著惡性腫瘤發(fā)病率的不斷升高，放射性肺炎的發(fā)生率也在不斷升高，其發(fā)生與放射劑量、照射面積、是否合并其他肺部疾病相關(guān)，臨床上主要采用三維適形放療術(shù)、及時縮小放射野等預防措施，如何盡量減少放射性肺炎的發(fā)生，是臨床上亟待解決的問題。近年來研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸氨溴索對放射性肺炎可能有預防作用，為評價其效果，本研究對鹽酸氨溴索預防放射性肺炎的隨機對照試驗 (RCT)進行系統(tǒng)評價，以期為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 (1)研究設計:RCT，限中、英文文獻;(2)研究對象:為病理確診的癌癥患者，均行放射治療。放射性肺炎診斷符合美國放射腫瘤研究組 (RTOG)標準，放射性肺纖維化根據(jù)臨床癥狀及影像學診斷:患者胸悶、氣促進行性加重，胸部CT出現(xiàn)磨玻璃樣、網(wǎng)格狀改變，病變范圍與放射野大致相同;(3)干預措施:試驗組為鹽酸氨溴索+放療，對照組為放療;(4)結(jié)局指標:①放射性肺炎發(fā)生率;②放射性肺纖維化發(fā)生率;③放療療效。

1.2 文獻排除標準 (1)未提及隨機分組;(2)重復發(fā)表的文獻;(3)文獻類型為綜述、動物實驗、個案報道等;(4)數(shù)據(jù)不完整，無法提取;(5)診斷標準不明確。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索 PubMed、EMBase、The Cochrane Library(2014年第9期)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫 (CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限從建庫至2014年9月。所有檢索采用主題詞與自由詞聯(lián)合檢索。中文檢索詞為“鹽酸氨溴索”“沐舒坦”“放射性肺炎”“放射性肺損傷”“放射性肺纖維化” “隨機對照試驗”。英文檢索詞為“Ambroxol”“Mucosolvan” “Radiation pneumonitis” “Radiation lung injury”“Radiation fibrosis”“Randomized Controlled Trials”。以 PubMed為例，檢索式見表1。

1.4 文獻篩選和資料提取 由兩位評價者嚴格根據(jù)相關(guān)標準各自閱讀文獻、提取相關(guān)數(shù)據(jù)，如有分歧由第三方裁決。先閱讀文獻題目及摘要，若與本研究相關(guān)，則閱讀全文，如符合標準則納入。提取數(shù)據(jù)包括:題目、第一作者、發(fā)表年限、研究方法、干預措施、放射性肺炎發(fā)生率、放射性肺纖維化發(fā)生率、放療療效、隨訪時間等。

1.5 質(zhì)量評價 對納入文獻按照Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT質(zhì)量評價工具［1］進行方法學質(zhì)量評價:(1)隨機分配方法是否正確;(2)分配方案隱藏是否完善;(3)盲法是否完善;(4)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整;(5)是否選擇性報道研究結(jié)果;(6)是否存在其他偏倚來源。 “是”表示偏倚風險較低，“否”表示偏倚風險較高，“不清楚”表示文獻未提及或偏倚風險不確定。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.1軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)差 (MD)或標準化均數(shù)差 (SMD)表示，計數(shù)資料采用相對危險度 (RR)為效應分析統(tǒng)計量。采用Q檢驗評價研究結(jié)果有無異質(zhì)性，如P＞0.10，I2＜50%，表明各研究結(jié)果無異質(zhì)性，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 PubMed檢索策略Table 1 Search strategy in PubMed

2 結(jié)果

2.1 入選文獻特征 初檢獲得38篇相關(guān)文獻，經(jīng)過嚴格逐層篩選，最后共納入8篇RCT［2-9］，文獻篩選流程見圖1。8篇文獻中1篇為英文文獻，7篇為中文文獻，均來自中國。共納入733例患者，其中試驗組369例，對照組364例，文獻基本特征見表2。

2.2 質(zhì)量評價 8篇文獻基線均有可比性，均提及隨機分配，但僅3篇文獻［3-4，9］提及具體隨機分配方法，1篇文獻［2］提及分配隱藏，所有文獻盲法報道不充分 (見表3)。

表3 納入文獻質(zhì)量評價Table 3 Quality assessment for eligible studies

表2 納入文獻的基本特征Table 2 Basic characteristics of included literature

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 放射性肺炎發(fā)生率 共8篇文獻［2-9］報告放射性肺炎發(fā)生率，其中4篇文獻［2-3，6-7］比較了兩組1個月后放射性肺炎發(fā)生率，3篇文獻［2-3，5］比較了兩組2個月后放射性肺炎發(fā)生率，6篇文獻［2-4，7-9］比較了兩組3個月后放射性肺炎發(fā)生率。各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=0，P=1.00)，采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示，試驗組放射性肺炎發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 〔RR=0.46，95%CI(0.37，0.58)，P＜0.01，見圖2〕。

2.3.2 放射性肺纖維化發(fā)生率 共6篇文獻［2-3，6-9］報告放射性肺纖維化發(fā)生率，其均比較了兩組6個月后放射性肺纖維化發(fā)生率，4篇文獻［2-3，7-8］比較了兩組12個月后放射性肺纖維化發(fā)生率，1篇文獻［3］比較了兩組18個月后放射性肺纖維化發(fā)生率。各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=0，P=1.00)，采用固定效應模型分析，結(jié)果顯示，試驗組放射性肺纖維化發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=0.45，95%CI(0.37，0.54)，P＜0.01，見圖3〕。

2.3.3 放療療效 共4篇文獻［3，7-9］報告了放療療效，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=0，P=0.68)，采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示，兩組放療療效比較，差異無統(tǒng)計學意義〔RR=1.03，95%CI(0.96，1.11)，P=0.39，見圖 4〕。

圖2 試驗組和對照組放射性肺炎發(fā)生率比較的森林圖Figure 2 Forest plot of the comparison of the prevalence of radiation pneumonitis between trial group and control group

圖4 試驗組和對照組放療療效比較的森林圖Figure 4 Forest plot for the comparison of the efficacy of radiotherapy between trial group and control group

圖3 試驗組和對照組放射性肺纖維化發(fā)生率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for the comparison of the prevalence of radioactive pulmonary fibrosis between trial group and control group

2.4 敏感性分析

2.4.1 腫瘤類型 1篇文獻［7］研究對象為食管癌患者，1篇文獻［6］研究對象包括食管癌患者，剔除后進行Meta分析，結(jié)果顯示:(1)放射性肺炎發(fā)生率:各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=0，P=0.99)，采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示，試驗組放射性肺炎發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=0.45，95%CI(0.35，0.59)，P＜0.01〕;改用隨機效應模型進行分析，結(jié)果顯示，試驗組放射性肺炎發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 〔RR=0.45，95%CI(0.35，0.59)，P＜0.01〕;(2)放射性肺纖維化發(fā)生率:各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=0，P=0.96)，采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示，試驗組放射性肺纖維化發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 〔RR=0.45，95%CI(0.37，0.55)，P＜0.01〕;采用隨機效應模型進行分析，結(jié)果顯示，試驗組放射性肺纖維化發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=0.45，95%CI(0.37，0.55)，P＜0.01〕。無論放射性肺炎和放射性肺纖維化發(fā)生率，固定及隨機效應模型結(jié)果均一致，且均與原結(jié)果無明顯差異，說明剔除非肺癌文獻后Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.4.2 放療方式 1篇文獻［2］放療方式為常規(guī)放療+三維適形放療，2篇文獻［4-5］為三維適形放療，剔除后進行Meta分析，結(jié)果顯示:(1)放射性肺炎發(fā)生率:各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=0，P=1.00)，采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示，試驗組放射性肺炎發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 〔RR=0.44，95%CI(0.34，0.58)，P＜0.01〕;采用隨機效應模型進行分析，結(jié)果顯示，試驗組放射性肺炎發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=0.44，95%CI(0.34，0.58)，P＜0.01〕;(2)放射性肺纖維化發(fā)生率:各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=0，P=0.98)，采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示，試驗組放射性肺纖維化發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 〔RR=0.43，95%CI(0.34，0.54)，P＜0.01〕;采用隨機效應模型進行分析，結(jié)果顯示，試驗組放射性肺纖維化發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=0.43，95%CI(0.35，0.54)，P＜0.01〕。放射性肺炎發(fā)生率中固定及隨機效應模型結(jié)果一致，放射性肺纖維化發(fā)生率中固定及隨機效應模型結(jié)果近似相等，且均與原結(jié)果無明顯差異，說明剔除非常規(guī)放療文獻后Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚 基于放射性肺炎發(fā)生率的發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，漏斗圖對稱性不佳，可能存在發(fā)表偏倚 (見圖5)。

圖5 放射性肺炎發(fā)生率發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 5 Funnel plot of the publication bias of the prevalence of radiation pneumonitis

3 討論

放射性肺炎是胸部腫瘤放療主要并發(fā)癥，常發(fā)生在放療后1～3個月;放射性肺纖維化為慢性放射性肺損傷，多發(fā)生于放療后6個月甚至更長時間。由于放射性肺炎的發(fā)生率不斷升高，而治療藥物主要為糖皮質(zhì)激素，預后不佳，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及生存時間，制約了放療在胸部腫瘤治療中的應用。其發(fā)生機制可能為發(fā)生放射性損傷時，肺泡Ⅱ型上皮細胞、巨噬細胞、成纖維細胞釋放細胞因子，主要為轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)等，促進肺成纖維細胞的增殖分化，最終導致肺纖維化［10］。TGF-β1在放射性肺損傷發(fā)生過程中最密切，其通過激活核因子κB(NF-κB)信號通路使β蛋白表達增多，進而刺激成纖維細胞增殖，與肺纖維化的嚴重程度呈正相關(guān)［11］。多項研究表明，放射性肺炎血清TGF-β1、TNF-α、IL-6水平明顯升高，認為TGF-β1具有監(jiān)測放射性肺炎發(fā)生的作用［12-14］。

鹽酸氨溴索為常用祛痰藥，臨床主要用于痰液黏稠不易咳出的呼吸道疾病的治療，如肺炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、支氣管擴張等。此外還具有抗感染及抗氧化作用，能減輕放射性肺損傷:(1)抑制細胞因子的產(chǎn)生，如TNF-α、TGF-β1、IL-1等; (2)清除氧化物氫根(OH)、次氯酸 (HOCl)等，促進谷胱甘肽合成，具有抗氧化作用，抑制纖維化進展;(3)降低氣道高反應性及改善結(jié)構(gòu)性肺損傷［15］。金曉光等［16］研究表明，氨溴索可降低慢性缺氧大鼠血清和肺組織中IL-6、TNF-α水平，同時對肺血管重構(gòu)有抑制作用;喬文波等［17］將小鼠分為放射組、照射加氨溴索組，發(fā)現(xiàn)照射加氨溴索組TGF-β1水平明顯低于放射組，認為氨溴索通過降低TGF-β1水平減少放射性肺損傷的發(fā)生。目前較多臨床研究認為，氨溴索對放射性肺炎的預防及治療有明顯效果，同時認為使用較大劑量的氨溴索療效更加顯著。李由［18］研究發(fā)現(xiàn)，大劑量氨溴索組 (300 mg，2次/d)治療放射性肺炎的療效更好，臨床癥狀、體征改善時間較常規(guī)量治療組 (60 mg，2次/d)明顯縮短。

本研究共納入8篇RCT文獻，Meta分析結(jié)果顯示，各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應模型進行分析，按放射性肺炎及放射性肺纖維化發(fā)生時間進行亞組分析，結(jié)果表明鹽酸氨溴索能減少放療后放射性肺炎及放射性肺纖維化的發(fā)生率，且不影響放療療效，無毒副作用。但基于漏斗圖示對稱性不佳，可能存在發(fā)表偏倚，同時文獻存在以下問題，影響結(jié)果可靠性:(1)納入文獻方法學質(zhì)量不高;(2)納入文獻較少，且中文文獻較多，可能存在發(fā)表性偏倚;(3)部分文獻納入對象較少，部分隨訪結(jié)果報道不充分，且研究對象均來自中國，使論證強度受到影響。未來臨床試驗應嚴格采用隨機分配方法，充分實施分配隱藏，采用相同納入標準和結(jié)局指標評價方法，詳細報道隨訪結(jié)果，同時應盡量搜集所有相關(guān)文獻，包括陰性結(jié)果文獻，從而減少偏倚的產(chǎn)生。

綜上所述，鹽酸氨溴索預防放射性肺炎效果安全、有效，且不影響放療效果，但受納入文獻質(zhì)量不高及數(shù)量較少等原因影響，上述結(jié)論仍有待更多大樣本、高質(zhì)量RCT予以驗證。

［1］ Higgins J，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions Version 5.1.0［updated March 2011］ ［Z］.The Cochrane Collaboration，2011.Available from www.cochrane hand-book.org.

［2］ Xia DH，Xi L，Xv C，et al.The protective effects of ambroxol on radiation lung injury and influence on production of transforming growth factor beta1 and tumor necrosis factor alpha ［J］.Med Oncol，2010，27(3):697-701.

［3］ Qiao WB，Zhao YH，Zhao YB.Clinical study of the protective effect of ambroxol on radiation-induced pulmonary injury in local advanced lung cancer［J］.Chinese Journal of Clinical Oncology，2004，31(13):735-737.(in Chinese)

喬文波，趙彥輝，趙艷濱.氨溴索在肺癌放療時對放射性肺損傷保護作用的觀察 ［J］.中國腫瘤臨床，2004，31(13):735-737.

［4］ Li YC，Ren L，Zhang XY，et al.The protection effect of ambroxol injection against radiation pneumonia of lung cancer patients［J］.Journal of Cancer Control and Treatment，2012，25(5):288-290.(in Chinese)

李迎春，任麗，張小玉，等.氨溴索注射液預防肺癌放射性肺炎的療效觀察 ［J］.腫瘤預防與治療，2012，25(5):288-290.

［5］ He MW，Zhang NB.Serum inflammatoryfactors inradiation pneumonitis patients induced by three-dimensional conformal radiotherapy and chemotherapy of lung cancer［J］.Chinese Journal of Nosocomiology，2012，22(2):240-242.(in Chinese)

何美文，張寧波.肺癌三維適形放療并化療致放射性肺炎患者血清炎性因子研究 ［J］.中華醫(yī)院感染學雜志，2012，22(2):240-242.

［6］魏友英，賀小俊.沐舒坦防治放射性肺損傷的臨床觀察［J］.癌癥進展，2005，3(6):609.

［7］ Feng Y，Xue LJ.Clinical study of the prevention of ambroxol on radiation-induced pneumonitis in radiotherapy for esophagus cancer［J］.Journal of Clinical Pulmonary Medicine，2011，16(12):1908-1909.(in Chinese)

馮艷，薛良軍.食管癌放療中氨溴索預防放射性肺炎的臨床研究［J］.臨床肺科雜志，2011，16(12):1908-1909.

［8］王耀輝，曲卓慧，秦英.鹽酸氨溴索防治放射性肺損傷的療效觀察［J］.中國實用醫(yī)藥，2008，3(2):33-34.

［9］李學源，宋俊韜，田相鳳.鹽酸氨溴索預防放射性肺炎的療效觀察［J］.中國輻射衛(wèi)生，2012，21(1):97-98.

［10］ Feng QF，Vujaskovic Z，Brizel DM，et al.Assessment of the protective effect of amifostine on radiation induced pulmonary injury［J］.Chinese Journal of Radiation Oncology，2001，10(4):250-254.(in Chinese)

馮勤付，Vujaskovic Z，Brizel DM，等.阿米福汀對放射性肺損傷保護作用的實驗研究［J］.中華放射腫瘤學雜志，2001，10(4):250-254.

［11］ Li J，Wang G，Sun X.Transforming growth factor β regulates β -catenin expression in lung fibroblast through NF-κB dependent pathway ［J］.Int J Mol Med，2014，34(5):1219-1224.

［12］ Yao YH，Zhang LZ，Wu Y，et al.The correlation between plasma TGF-beta1 and IL-6 levels and radiation pneumonitis in locally advanced non-small cell lung cancer patients with concurrent chemoradiotherapy［J］.Guangdong Medical Journal，2012，33(5):604-607.(in Chinese)

姚元虎，章龍珍，吳陽，等.局部晚期非小細胞肺癌患者血清TGF-β1及IL-6與放射性肺炎的相關(guān)性 ［J］.廣東醫(yī)學，2012，33(5):604-607.

［13］ Kim JY，Kim YS，Kim YK，et al.The TGF-beta1 dynamics during radiation therapy and its correlation to symptomatic radiation pneumonitis in lung cancer patients ［J］.Radiat Oncol，2009(4):59.

［14］牟安娜.血清TGF-β1與肺癌及放射性肺炎的實驗研究［D］.大連:大連醫(yī)科大學，2007.

［15］ Gillissen A，Nowak D.Characterization of N-acetylcysteine and ambroxol in anti-oxidant therapy ［J］.Respir Med，1998，92(4):609-623.

［16］金曉光，張洪玉，鄺土光，等.氨溴索對低氧性肺動脈高壓大鼠部分細胞因子的影響［J］.中華內(nèi)科雜志，2003，42(7):504-505.

［17］ Qiao WB，Zhao YH，Wang CB，et al.Experimental study of the protective effect of ambroxol on radiation-induced pulmonary injury［J］.Chinese Journal of Radiological Medicine and Protection，2006，26(2):137-140.(in Chinese)

喬文波，趙彥輝，王春波，等.氨溴索對放射性肺損傷保護作用的實驗研究 ［J］.中華放射醫(yī)學與防護雜志，2006，26(2):137-140.

［18］ Li Y.Clinical analysis of high dose ambroxol in the treatment of patients with radiation pneumonitis［J］.JournalofClinical Pulmonary Medicine，2014，19(8):1406-1408.(in Chinese)

李由.大劑量鹽酸氨溴索治療放射性肺炎的療效分析［J］.臨床肺科雜志，2014，19(8):1406-1408.