周先強(qiáng)，朱 亮，沙作良，王彥飛，楊立斌

（天津市海洋資源與化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津科技大學(xué)海洋科學(xué)與工程學(xué)院，天津 300457）

阿德福韋酯Ⅰ晶型非等溫?zé)岱纸鈩?dòng)力學(xué)

周先強(qiáng)，朱 亮，沙作良，王彥飛，楊立斌

（天津市海洋資源與化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津科技大學(xué)海洋科學(xué)與工程學(xué)院，天津 300457）

通過溶析結(jié)晶制備阿德福韋酯Ⅰ晶型.用差示掃描量熱分析（DSC）、粉末X射線衍射（XRD）方法對(duì)Ⅰ晶型進(jìn)行表征，通過熱重分析對(duì)Ⅰ晶型進(jìn)行非等溫?zé)岱纸鈩?dòng)力學(xué)研究，結(jié)果表明阿德福韋酯Ⅰ晶型在升溫過程中會(huì)出現(xiàn)3個(gè)熱分解階段.研究了3個(gè)階段的熱分解過程機(jī)理及其分解動(dòng)力學(xué)，綜合運(yùn)用FWO（Flynn-Wall-Ozawa）模型和迭代法分析3個(gè)階段的熱分解動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，獲得了3個(gè)階段的熱分解動(dòng)力學(xué)參數(shù)和方程.

阿德福韋酯；晶型；熱分解；動(dòng)力學(xué)

阿德福韋酯（9-｛2-［雙（新戊酰氧甲氧基）磷酯甲氧基］乙基｝腺嘌呤）是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋后發(fā)揮抗病毒作用［1］.阿德福韋酯是一種熱不穩(wěn)定性藥物，易于水解，且與晶型有關(guān)［2］，已有10種阿德福韋酯晶型被發(fā)現(xiàn)［3］.關(guān)于阿德福韋酯多晶型藥物的相關(guān)性質(zhì)報(bào)道較少，目前僅有晶型含量測(cè)定［4］、藥動(dòng)學(xué)研究以及藥物晶型轉(zhuǎn)變及熱行為對(duì)其穩(wěn)定性有著顯著影響［5］等，對(duì)阿德福韋酯Ⅰ晶型熱穩(wěn)定性和熱分解動(dòng)力學(xué)研究尚未見報(bào)道.

本文利用差示掃描量熱分析（DSC）、粉末X射線衍射（XRD）對(duì)阿德福韋酯Ⅰ晶型進(jìn)行表征，運(yùn)用熱重分析（TG），采用非等溫動(dòng)力學(xué)中多重掃描速率法研究阿德福韋酯非等溫?zé)岱纸鈩?dòng)力學(xué)模型和動(dòng)力學(xué)三因子.根據(jù)35種熱分解機(jī)理函數(shù)，利用線性擬合方法確定阿德福韋酯Ⅰ晶型熱分解可能的機(jī)理［6］，找出阿德福韋酯Ⅰ晶型熱分解特性，進(jìn)一步為阿德福韋酯Ⅰ晶型熱分解機(jī)理研究提供理論參考.

1 材料與方法

1.1 原料和試劑

阿德福韋酯V晶型，純度99%，廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司星湖生化制藥廠.

二氯甲烷，分析純，天津市北聯(lián)精細(xì)化學(xué)品開發(fā)有限公司；正己烷，分析純，天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司.

1.2 阿德福韋酯Ⅰ晶型的制備

采用溶析結(jié)晶方法制備阿德福韋酯Ⅰ晶型［7］：阿德福韋酯原料溶于二氯甲烷溶劑中，倒入正己烷中析出，在30，℃養(yǎng)晶1.5，h，抽濾，烘干，獲得阿德福韋酯Ⅰ晶型樣品.

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

DSC分析采用德國Netzsch公司的200-F3型差示掃描量熱分析儀，參比樣為鋁坩堝，加蓋鋁坩堝，氮?dú)鈿夥?，氮?dú)饬髁繛?0，mL/min；取樣品質(zhì)量在DSC的靈敏度范圍內(nèi)，升溫范圍20～120，℃，升溫速率為10，K/min.

XRD分析采用XD-3型轉(zhuǎn)靶X射線衍射儀，Cu靶，管電壓40，kV，管電流100，mA，石墨單色器，掃描范圍為5°～50°，掃描速度4°/min，步長0.02°.

TG分析采用德國Mettler公司的209-F3型熱重分析儀，Al2O3坩堝，氮?dú)鈿夥?，升溫范圍?5～400，℃，取樣品質(zhì)量在TG的靈敏度范圍內(nèi)，升溫速率分別為2、5、10、15，K/min.

2 結(jié)果與討論

2.1 晶型表征

阿德福韋酯Ⅰ晶型通過XRD以及DSC來表征.DSC曲線（圖1）顯示，阿德福韋酯Ⅰ晶型的熔點(diǎn)為103，℃.從DSC曲線看出只有單峰，說明純度接近100%.

XRD特征峰（圖2）位于7.099°、7.658°、12.641°、13.6°、15.816°、17.4°、20.821°、21.4°、22.643°、23.242°、27.56°，與文獻(xiàn)［8］報(bào)道的一致.

圖1 阿德福韋酯Ⅰ晶型的DSC曲線Fig. 1 DSC curve of adefovir dipivoxil polymorphⅠ

圖2 阿德福韋酯Ⅰ晶型的XRD譜圖Fig. 2 XRD patterns of adefovir dipivoxil polymorphⅠ

2.2 熱重分析

通過熱重分析評(píng)價(jià)純阿德福韋酯Ⅰ晶型在氮?dú)鈿夥障碌臒岱€(wěn)定性.不同升溫速率下的TG和DTG曲線分別見圖3和圖4，熱重分析數(shù)據(jù)見表1.

圖3 阿德福韋酯Ⅰ晶型在不同升溫速率下的TG曲線Fig. 3TG curves of adefovir dipivoxil polymorphⅠat different heating rates

圖4 阿德福韋酯Ⅰ晶型在不同升溫速率下的DTG曲線Fig. 4DTG curves of adefovir dipivoxil polymorphⅠat different heating rates

表1 阿德福韋酯Ⅰ晶型的TG和DTG數(shù)據(jù)Tab. 1 Data of TG and DTG of adefovir dipivoxil polymorphⅠ

由圖4及表1可見：熱分解主要分3個(gè)失重階段，屬于多步驟固相反應(yīng)，隨著升溫速率的增加，阿德福韋酯的熱分解起始溫度（T5%）和最大失重速率峰值溫度Tmax均向高溫方向移動(dòng)，出現(xiàn)滯后現(xiàn)象；第1失重區(qū)域位于25～240，℃，失重最大，屬于主要分解階段，在180～220，℃出現(xiàn)2個(gè)失重速率峰值，可能原因是，第1階段反應(yīng)過程屬于多元反應(yīng)，所以會(huì)出現(xiàn)另一個(gè)峰值溫度；第2失重區(qū)域位于203～308，℃，大概在260～287，℃出現(xiàn)失重速率峰值；第3失重區(qū)域位于270～343，℃，在343，℃左右分解趨于穩(wěn)定，在288～325，℃出現(xiàn)失重速率峰值.理論上，阿德福韋酯含碳量為47.8%，但是最后剩余物質(zhì)量分?jǐn)?shù)為54.46%，說明分解到最后剩余的物質(zhì)不完全是碳.

2.3 熱分解動(dòng)力學(xué)

在線性加熱條件下，固體物質(zhì)熱分解的動(dòng)力學(xué)方程通?？梢杂檬剑?）表示［8］.

式中：α 為t時(shí)刻的失重率，%，即分解的物質(zhì)質(zhì)量與初始質(zhì)量比；A為指前因子，s-1；E為活化能，J/mol；R為氣體常數(shù)，8.314，J/（mol·K）；T為樣品的絕對(duì)溫度，K；f（α）為機(jī)理函數(shù)的微分形式；β為線性升溫速率，K/min.式（1）方程可衍生出FWO（Flynn-Wall-Ozawa）模型，此模型是根據(jù)不同升溫速率曲線上相同反應(yīng)程度α 所對(duì)應(yīng)的不同溫度來計(jì)算相應(yīng)體系的活化能.FWO模型的方程［9］為

式中，G（α）為機(jī)理函數(shù)的積分形式［10］.該方法是通過lg，β與1/T成線性關(guān)系確定E值，不需要考慮具體反應(yīng)機(jī)理，避免了由于反應(yīng)機(jī)理的不同假設(shè)所帶來的誤差.

迭代法也可估算熱分解反應(yīng)的活化能.

本研究采用相對(duì)失重率區(qū)間為0.2～0.8.取t時(shí)刻的相對(duì)失重率αi（即在每一個(gè)階段一定溫度范圍區(qū)間分解的物質(zhì)質(zhì)量與這一溫度范圍內(nèi)初始物質(zhì)質(zhì)量之比），利用式（1）計(jì)算t時(shí)刻的質(zhì)量mt，由mt在TG曲線上得到溫度T，根據(jù)FWO模型中l(wèi)g，β與1/T的線性關(guān)系以及迭代法，分別計(jì)算阿德福韋酯Ⅰ晶型熱分解3個(gè)階段的熱分解反應(yīng)活化能及線性相關(guān)系數(shù)，結(jié)果見表2.

表2 阿德福韋酯Ⅰ晶型3個(gè)階段的熱分解反應(yīng)活化能及線性相關(guān)系數(shù)Tab. 2 Activation energy and linearly dependent coefficient of adefovir dipivoxil polymorphⅠat the three thermogravimetric steps in different conversions calculated with FWO and iterative methods respectively

根據(jù)擬合結(jié)果的相關(guān)系數(shù)可知，F(xiàn)WO模型更加準(zhǔn)確，分解活化能隨著相對(duì)失重率有變化，第1階段熱分解活化能E1=160.26，kJ/mol；第2階段分解活化能E2=170.12，kJ/mol；第3階段分解活化能E3= 254.31，kJ/mol.

2.4 機(jī)理推測(cè)

本文通過式（4）估算熱分解動(dòng)力學(xué)機(jī)理函數(shù)［11］.

確定機(jī)理函數(shù)的方法是，將相同溫度下不同升溫速率對(duì)應(yīng)的失重率α 代入表3的35種常用熱分解動(dòng)力學(xué)機(jī)理函數(shù)G（α ）對(duì)應(yīng)數(shù)學(xué)表達(dá)式中.阿德福韋酯Ⅰ晶型在每個(gè)熱分解階段的原始數(shù)據(jù)代入ln，G（α ）與ln，β的線性關(guān)系可以獲得ln，G（α ）與ln，β之間的斜率和相關(guān)系數(shù)，最終直線的斜率最接近-1，且相關(guān)系數(shù)較高者是符合要求的.

表3 35種常用的熱分解動(dòng)力學(xué)機(jī)理函數(shù)Tab. 3 Thirty five kinds of most frequently used mechanisms of decomposition process

動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算結(jié)果見表4.第1階段，10號(hào)動(dòng)力學(xué)函數(shù)與升溫速率函數(shù)建立線性相關(guān)后的斜率最接近-1，相關(guān)系數(shù)較高，機(jī)理為成核和生長，n= 3/4；第2階段，24號(hào)動(dòng)力學(xué)函數(shù)與升溫速率函數(shù)建立線性相關(guān)后的斜率最接近-1，相關(guān)系數(shù)較高，機(jī)理遵循反應(yīng)級(jí)數(shù)；第3階段，13號(hào)動(dòng)力學(xué)函數(shù)與升溫速率函數(shù)建立線性相關(guān)后的斜率最接近-1，相關(guān)系數(shù)較高，機(jī)理遵循成核和生長機(jī)理，n=2/3.

表4 不同階段在不同機(jī)理下的動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tab. 4 Kinetic parameters in different mechanization and all phases

根據(jù)10、24、13號(hào)動(dòng)力學(xué)函數(shù)G（α）與ln，β之間的線性關(guān)系得到截距分別為-4.787，6、-6.956，4和-5.400，6.已知活化能E1=160.26，kJ/mol，E2= 170.12，kJ/mol，E3=254.31，kJ/mol，根據(jù)式（4）方程計(jì)算得到熱分解反應(yīng)的指前因子A1=4.89×1015，s-1，A2=7.27×1014，s-1，A3=3.12×1020，s-1.

3 結(jié) 語

阿德福韋酯Ⅰ晶型熱分解過程分為3個(gè)階段，本文分別利用FWO模型和迭代法求出活化能以及指前因子，估算出每一階段的機(jī)理函數(shù)以及動(dòng)力學(xué)方程.第1、第3階段熱分解機(jī)理均屬于隨機(jī)成核和隨后增長反應(yīng)，機(jī)理函數(shù)分別為：G（α）=［-ln（1-α）］3/4，反應(yīng)級(jí)數(shù)n=3/4，G（α）=［-ln（1-α）］2/3，反應(yīng)級(jí)數(shù)n=2/3；第1、第3階段動(dòng)力學(xué)方程分別為

第2階段熱分解機(jī)理屬于反應(yīng)級(jí)數(shù)化學(xué)反應(yīng)，機(jī)理函數(shù)為G（α）=（1-α）-1-1，動(dòng)力學(xué)方程為

晶型的表觀活化對(duì)藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生一定的影響，關(guān)于表觀活化能是否對(duì)藥物溶解度和生物利用度有影響還有待進(jìn)一步研究.

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責(zé)任編輯：常濤

Non-isotherm Pyrolysis Kinetics of Adefovir Dipivoxil PolymorphⅠ

ZHOU Xianqiang，ZHU Liang，SHA Zuoliang，WANG Yanfei，YANG Libin
（Tianjin Key Laboratory of Marine Resources and Chemistry，College of Marine Science and Engineering，Tianjin University of Science & Technology，Tianjin 300457，China）

Adefovir dipivoxil polymorphⅠ was prepared with drowning-out approach and its crystal form was charactered by using differential scanning calorimetry and X-ray diffraction methods. Non-isothermal thermogravimetry method was used to study the pyrolysis process of adefovir dipivoxil. It was found that the pyrolysis process can be classified into three decomposition stages. The pyrolysis kinetic equation and parameters at each stage were obtained through analyzing the experimental data using the FWO（Flynn-Wall-Ozawa）model and the iterative method，respectively.

adefovir dipivoxil；polymorphic；pyrolysis；kinetics

O736 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1672-6510（2015）01-0046-05

10.13364/j.issn.1672-6510.20140063

2014-04-23；

2014-07-04

周先強(qiáng)（1988—），男，安徽人，碩士研究生；通信作者：朱 亮，副教授，zhuliang@tust.edu.cn.