由于國務(wù)院點名要求整改“藥品審評審批”，近期多項措施密集出臺，反映出藥品審批改革兩大目標(biāo)，一方面通過重視藥品質(zhì)量鼓勵創(chuàng)新，另一方面提升仿制藥水平，避免低水平重復(fù)。

南方周末記者 袁端端

發(fā)自北京

“最近太忙”“沒有時間接受采訪”“都下去自查了”……最近給醫(yī)藥企業(yè)高管打電話，得到的大多是這樣的回復(fù)，原因是與藥品評審綜合改革相關(guān)的政策近期密集出臺。

2015年7月31日，國家食藥總局（以下簡稱CFDA）發(fā)布了《關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告》，向社會公開征求意見。業(yè)內(nèi)形象地稱之為“7·31公告”。

盡管藥品評審綜合改革是國家食藥總局今年的工作重點之一，但“藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查”“嚴(yán)控藥品再注冊”等一系列政策還是讓業(yè)界措手不及。

一個揣測是，2015年7月30日國務(wù)院辦公廳公布了《關(guān)于對全國第二次大督查發(fā)現(xiàn)問題進(jìn)行整改的通知》，CFDA是被點名的9個國家部門之一，問題主要是藥品審評審批，國務(wù)院要求8月15日前上報整改方案。

“藥品安全的原則是所有法規(guī)的基礎(chǔ)。政府一系列的規(guī)則都展示了堅持安全和有效標(biāo)準(zhǔn)的同時，要加快審批速度?！币晃粎⑴c“7·31公告”設(shè)計的學(xué)者說。

高壓34天

氣氛從7月22日開始變得緊張。

當(dāng)天，CFDA下發(fā)通知，參照國務(wù)院“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)，確保廣大人民群眾飲食用藥安全”的提法，給各企業(yè)的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)限時自查定下“四最”嚴(yán)令，提交截止時間是8月25日。

據(jù)統(tǒng)計，列入藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查品種清單的，共有1622個受理號，牽涉到國內(nèi)103家上市公司。有業(yè)內(nèi)人士用前段時間“查配資引發(fā)股災(zāi)”來形容此次“自查”的影響力。

“這種類比有些片面。涉及用藥安全，一點都不為過。在臨床上都造假，藥能安全嗎？”北京一家醫(yī)藥咨詢公司的董事長說，他在今年春節(jié)前就參與CFDA的改革設(shè)計，討論的重點是“先疏通一萬七千多件審批存量”。

CFDA副局長吳湞在7月27日部署臨床數(shù)據(jù)自查工作的電視電話會議中也作了政策說明：目前藥物臨床試驗中的問題比較嚴(yán)重，不規(guī)范、不完整的問題非常普遍，不可靠、不真實、弄虛作假的問題確實存在，已經(jīng)嚴(yán)重影響了藥品審評審批的正常進(jìn)行。

臨床試驗的數(shù)據(jù)質(zhì)量，是各國藥監(jiān)部門用于支持藥物審評上市的核心依據(jù)。

此次自查政策的理想狀態(tài)是，通過自查核查，能發(fā)現(xiàn)一批臨床試驗不規(guī)范、數(shù)據(jù)不完整、不能證明藥品安全有效的產(chǎn)品，使其主動退回或撤回，減少待審批的存量。同時也能查處一批臨床試驗不真實、不可靠，甚至弄虛作假的產(chǎn)品，真正起到震懾作用；最終確保臨床試驗從此走向規(guī)范。

現(xiàn)實問題是大小企業(yè)都措手不及。有的受理號最早可追溯到2002年。有消息稱，已經(jīng)有非常知名的藥企主動撤回新藥批件。

“這段時間大家都很緊張，大家馬不停蹄在外面跑，可有的試驗都是七八年前做的，怎么能這么短時間追蹤檢查出來？”某家國內(nèi)大型藥企的臨床負(fù)責(zé)人說。她很擔(dān)心，在如此短的時間內(nèi)如何能保證自查清楚，而對具體項目，CFDA也沒有給出十分具體的條款哪些錯誤是必須糾正的，必須上報的。企業(yè)最終可能還是查到哪兒算哪兒，“報上去交差”。

在她看來，更關(guān)鍵的是完善機(jī)制，應(yīng)該逐步規(guī)范化，持續(xù)監(jiān)管，而不是猛然“動大手術(shù)”。

數(shù)據(jù)造假如何發(fā)生？

影響不止在制藥企業(yè)，圍繞臨床試驗進(jìn)行的是一連串的閉環(huán)系統(tǒng)。

一般來說，制藥企業(yè)會將臨床試驗委托給醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)機(jī)構(gòu)（簡稱CRO），CRO公司聯(lián)合醫(yī)院和醫(yī)生完成臨床項目，數(shù)據(jù)返回給制藥企業(yè)。CRO公司是專門為企業(yè)外包臨床試驗方案的公司，包括選擇醫(yī)院、醫(yī)生、臨床試驗監(jiān)察工作，數(shù)據(jù)搜集管理，統(tǒng)計分析以及統(tǒng)計分析報告的撰寫等等。

在新藥臨床試驗的利益鏈上，藥品企業(yè)掏出的大筆臨床試驗費用，四分之一會支付給CRO，剩下四分之三則要支付給醫(yī)院。于是，三方變成了緊密的聯(lián)合體。

自查公布之后，CRO公司泰格醫(yī)藥接到了國內(nèi)很多企業(yè)請求他們協(xié)助自查的申請，而該公司經(jīng)手的項目中，已有十多個在本次CFDA公布的項目之中。

“但我們一點都不緊張，我相信試驗的真實性沒有疑問。”泰格公司的副總經(jīng)理陳文很有信心。

他十年前就進(jìn)入了這一行業(yè)，和任何一個充滿競爭的商業(yè)市場一樣，總有一些企業(yè)在暗地里攪渾水。

“所有的臨床試驗都會有一個固定成本，如果大大低于這一成本，就肯定有問題，但就是有CRO公司會做?！标愇恼f，一開始只有少部分企業(yè)選擇這樣的低價服務(wù)，但因為僥幸通過審批，越來越多的廠家?guī)еú回?zé)眾的心理選便宜的，而對CRO公司作假、數(shù)據(jù)不規(guī)范也“睜只眼閉只眼”了。

做臨床試驗的醫(yī)院，很難說在多大程度上參與了數(shù)據(jù)作假或不規(guī)范的行為。南方周末記者了解到，“自查令”公布后，京津冀的一些三甲醫(yī)院專門召開了會議，內(nèi)部通報，要求各科室主任嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)院的臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)，防止出現(xiàn)任何問題。

在中國，具備臨床試驗資質(zhì)的醫(yī)院有四百多家，多是大型三甲醫(yī)院，而這些醫(yī)院和醫(yī)生往往都是最忙的群體，現(xiàn)實困境使得臨床試驗的質(zhì)量堪憂。

南方一家知名三甲醫(yī)院科研處處長告訴南方周末記者，醫(yī)院作假的方式會有很多種，包括受試者造假、病例數(shù)更改、流程簡化等。他在參與CFDA評審時曾發(fā)現(xiàn)過三種情況：一是統(tǒng)計上會出現(xiàn)“同一張床同一天收住十個病人”；二是不同病人（受試者）使用同一張化驗單。三是在毒性研究中，明明是不同研究，卻采用同一批試驗動物的病理圖片，即試驗沒有做，就出安全性評價報告了。

“2006年前造假是常態(tài)?，F(xiàn)在我審過的幾個仍然有作假現(xiàn)象，不僅是大陸，歐美、臺灣地區(qū)的企業(yè)也有?！痹撎庨L說。

而更多時候是試驗后的環(huán)節(jié)，一些企業(yè)為達(dá)到審評要求，聯(lián)合CRO修改數(shù)據(jù)。

“就怕一旦臨床試驗的數(shù)據(jù)有問題，醫(yī)院會把責(zé)任推到CRO公司和企業(yè)那里，而藥企又會怪CRO公司。”陳文說。

系統(tǒng)性的造假方式不僅在中國。今年1月，歐洲藥品管理局（EMA）建議暫停近50種印度GVK Biosciences公司仿制藥的上市批準(zhǔn)，因為該公司在過去5年有篡改部分仿制藥臨床研究心電圖數(shù)據(jù)的違規(guī)行為，藥監(jiān)部門不得不懷疑其臨床數(shù)據(jù)的真實性和完整性。GVK是一家知名的CRO公司，承擔(dān)了包括雅培、山德士、Mylan制藥以及武田制藥公司在內(nèi)的眾多藥物公司的研發(fā)工作，大約七百多個藥物都卷入了該危機(jī)。

試驗數(shù)據(jù)造假是極為嚴(yán)重的行為。這一輪核查如果發(fā)現(xiàn)，三年內(nèi)其申請將不被受理，相關(guān)人員將列入黑名單，也會在行業(yè)內(nèi)掀起一輪“洗牌”。而在此前，國內(nèi)幾乎查不到因臨床試驗階段數(shù)據(jù)造假而被公開處理的藥企、醫(yī)院或CRO公司的名單和信息。

鼓勵創(chuàng)新避免低水平重復(fù)

“這次藥品審批改革，完全是根據(jù)中國國情定的?！币晃辉?jīng)在美國FDA供職的華人審評員對南方周末記者說。

他認(rèn)為，CFDA這次擺脫了以往一直向美國學(xué)習(xí)的舊框架?！巴ㄟ^自查，一批企業(yè)將會撤回和退回申請，而通過提高門檻，又會減少一批待審批的存量?！?/p>

7·31公告的重點是：提高仿制藥審批標(biāo)準(zhǔn)；仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批；退回不符合條件的注冊申請等。

多項措施集中透露藥品審批改革的兩大目標(biāo)：一是通過重視藥品質(zhì)量問題來鼓勵創(chuàng)新；二是大力提高仿制藥的水平，剔除低水平重復(fù)品種。后者更具“中國特色”。

前述參與制定改革方案的學(xué)者說，幾項新政策實際都沒有超出以往法規(guī)的范圍，只是執(zhí)行力度變大了。以往國內(nèi)企業(yè)整體研發(fā)水平較低，數(shù)據(jù)質(zhì)量不好，審評執(zhí)行較為松散。因為國務(wù)院整改要求在8月15日上報結(jié)果，“7·31公告”在一定程度上是一個“應(yīng)急方案”。

有外界評論認(rèn)為，CFDA的大量精力放在對外，特別是針對企業(yè)上。實則不然，一位參與藥品審評中心改革設(shè)計的專家說，現(xiàn)在是內(nèi)外雙管齊下。過去的幾個月，藥品審評中心內(nèi)部進(jìn)行了一系列舉措，通過對外招聘、從各省借調(diào)審評員、和北京大學(xué)合作培訓(xùn)、和中檢院簽約評審項目等等。今年5月還大幅提升了評審費用。所有舉措都力圖解決兩個矛盾：一個是消化現(xiàn)有待審存量，二是減少未來增量。審批改革總體思路堅持鼓勵創(chuàng)新、突出臨床需求、促進(jìn)行業(yè)健康發(fā)展的原則。

最近一周，CFDA還在密集召開關(guān)于藥品審評中心改革的會議。據(jù)一位參會的專家透露，在年底之前，上市許可人制度的試點和新藥、仿制藥的分類及定義會有明確的結(jié)論。

“這是最為迫切的內(nèi)容。上市許可人的試點將推動新藥創(chuàng)新，而新藥定義問題將解決現(xiàn)在一直未解決的瓶頸問題?！鄙鲜鰧＜艺f。

上市許可人制度可以最大限度地鼓勵創(chuàng)新。此前，我國對新藥的定義一直是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。但隨著中國與歐美的藥品上市速度的差距拉大，有些歐美藥品在進(jìn)入中國時已經(jīng)在海外上市數(shù)十年了，質(zhì)量和安全性都得到長期驗證。如果再按照中國新藥的定義進(jìn)行注冊審批，以及臨床試驗，顯然不太合理。

和發(fā)達(dá)國家一樣，這一輪改革也對兒童藥、首仿藥以及申請人在歐盟、美國藥品審批機(jī)構(gòu)同步申請注冊的藥品，實行單獨排隊，加快審評審批。但用于罕見病的孤兒藥因為始終定義不清，并沒有列入到優(yōu)先序列。

前述與會專家還發(fā)現(xiàn)，CFDA在努力透明公開，現(xiàn)在關(guān)于改革的方案都會出征求意見稿或試行稿，而以往都是一聲令下便開始執(zhí)行了。

“陽光是最好的防腐劑，征求本身是姿態(tài)，也是進(jìn)步?！彼f。