韋中玲，蘇貴平

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院 血液內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

急性白血病是造血干細(xì)胞惡性增殖性疾病，在我國(guó)成人急性白血病發(fā)病中，以急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)多見。柔紅霉素(DNR)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷(Ara-C)目前仍是急性髓系白血病標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療方案［1］，初始誘導(dǎo)治療的完全緩解(CR)率在50% ～60%［2］，隨著DNR的劑量增大，其 CR 率明顯提高［3－4］，但 DNR 的心臟毒性副作用往往限制了其在AML中的應(yīng)用。為了提高AML患者的完全緩解率，降低毒副作用，我科以高三尖杉酯堿(HHT)、吡喃阿霉素(THP)、阿糖胞苷(Ara-C)三藥聯(lián)合(HTA)方案治療成人初診AML15例，以DA方案誘導(dǎo)化療的23例患者為對(duì)照，比較兩種方案的療效與安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2006年8月～2013年12月在我科行HTA方案誘導(dǎo)化療的15例初治AML，以2004年3月～2014年2月在我科行DA方案誘導(dǎo)化療的23例患者為對(duì)照。所有患者根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》確診［5］。排除標(biāo)準(zhǔn):①FAB分型中M3患者;②繼發(fā)性急性白血病患者:包括前驅(qū)骨髓增生異常綜合征史、放化療史、其他惡性腫瘤史等;③急性混合型白血病。隨訪時(shí)間至2014年3月。

1.2 治療方法 治療組采用HTA方案，具體為:HHT 2～3 mg/d，靜脈滴注，5～7 d;THP 10～20 mg/d，靜脈滴注，2 ～3 d;Ara-C 100 ～150 mg/(m2·d)，分兩次靜脈滴注，5～7 d。對(duì)照組采用DA方案，具體為:DNR 40～60 mg/(m2·d)，靜脈滴注，第1～3 d;Ara-C 100 ～150 mg/(m2·d)，分兩次靜脈滴注，5～7 d。

1.3 支持治療 所有患者均在普通病房進(jìn)行誘導(dǎo)化療，病房常規(guī)消毒機(jī)消毒，洗必泰及3%碳酸氫鈉液交替漱口、1∶5000高錳酸鉀液坐浴。對(duì)于初始患者外周血白細(xì)胞超過100×109/L者給予羥基脲等預(yù)處理治療36 h后，再予誘導(dǎo)化療。在血紅蛋白＜60 g/L或伴有心慌、胸悶、氣急等明顯貧血癥狀時(shí)給予輸注紅細(xì)胞懸液;血小板＜20×109/L或臨床上有出血癥狀時(shí)，給予輸注機(jī)采血小板;出現(xiàn)發(fā)熱，體溫在38.3℃以上或2次體溫38℃持續(xù)1 h，給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，同時(shí)行痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)等病原學(xué)檢查，并根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整抗感染藥物治療?；熯^程中均給予止吐、保肝、護(hù)胃、水化、堿化、保護(hù)臟器功能等藥物治療。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察患者化療過程中的臨床癥狀、體征變化，監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(1周查血常規(guī)、電解質(zhì)2～3次，1周復(fù)查1次肝腎功能、心肌酶譜、肌鈣蛋白)，監(jiān)測(cè)心電圖變化?；熃Y(jié)束后3周內(nèi)復(fù)查骨髓象及流式細(xì)胞學(xué)檢查。

1.5 療效及不良反應(yīng)判定 誘導(dǎo)治療的療效判斷:按照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［5］分為完全緩解(CR包括 CR及 CRi)、部分緩解(PR)、未緩解(NR);總有效率(ORR)為CR+PR。不良反應(yīng)按WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ級(jí)。觀察并記錄患者化療后白細(xì)胞最低值，以及粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間;血小板最低值以及＜20×109/L持續(xù)時(shí)間;輸注紅細(xì)胞和血小板數(shù)量。同時(shí)觀察患者惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、出血、感染、肝腎功能損害、心臟毒性、脫發(fā)等不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用Fisher精確概率，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 HTA組中男9例，女6例;年齡18～59歲，平均年齡(43.1±14.7)歲;FAB分型:M1 3例，M2 12例;治療前白細(xì)胞(1.3～127)×109/L，血紅蛋白36～126 g/L，血小板(5～135)×109/L，原始細(xì)胞(27～93)%，細(xì)胞遺傳學(xué)分型預(yù)后良好2例、預(yù)后中等11例、預(yù)后不良2例;DA組中男7例，女16例;年齡15～59歲，平均年齡(42.3±10.9)歲;FAB分型情況:M1 4例，M2 16例，M4 1例，M5 2例。治療前白細(xì)胞(0.8～203.6)×109/L，血紅蛋白37～109 g/L，血小板(8～252)×109/L，原始細(xì)胞(20～97)%，細(xì)胞遺傳學(xué)分型預(yù)后良好0例、預(yù)后中等20例、預(yù)后不良3例。兩組病例的年齡、性別、FAB分型及初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、原始細(xì)胞比例、血紅蛋白計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有臨床可比性(表1)。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 療效分析 HTA組15例患者中，1個(gè)療程達(dá)CR者11例，PR者2例，NR者2例，OR者為13例，其中預(yù)后良好2人、預(yù)后中等11人、預(yù)后不良2人，1療程CR例數(shù)分別為(2/2)、(8/11)、(1/2)。DA方案組23例患者中，1個(gè)療程達(dá)CR者14例，PR者3例，NR者6例，OR者為17例，無預(yù)后良好患者，預(yù)后中等20人和預(yù)后不良3人的1療程 CR例數(shù)分別為13/20、1/3。兩組化療方案一療程獲得完全緩解的情況相比P＞0.05(Fisher確切概率)，見表2。

表2 兩組的緩解情況比較

2.3 不良反應(yīng)

2.3.1 血液學(xué)不良反應(yīng) 兩組總計(jì)38例患者中血液學(xué)不良反應(yīng)主要為化療后骨髓毒性，表現(xiàn)為粒細(xì)胞、血小板嚴(yán)重減少，按WHO化療藥物毒副作用分級(jí)，多為Ⅲ～Ⅳ級(jí);兩組比較，粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間HTA組較DA組短，血小板最低值HTA組較DA組高，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，而血小板低于20×109/L的持續(xù)時(shí)間、白細(xì)胞最低值、輸注紅細(xì)胞和血小板量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表3)。

表3 兩組血液系統(tǒng)不良反應(yīng)比較

2.3.2 非血液學(xué)不良反應(yīng) 主要表現(xiàn)為胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、腹脹、便秘;心臟毒性表現(xiàn)為心慌、胸悶、心律失常;肝功能損害表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶增高，為Ⅰ級(jí)，經(jīng)止吐、護(hù)胃、護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)心肌及對(duì)癥治療后改善，兩組的發(fā)生率及嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher確切概率，P＞0.05)。兩組均未出現(xiàn)腎功能損害;兩組病例中感染的發(fā)生率均較高，以呼吸道感染為主，多數(shù)伴有肺部侵襲性真菌感染;HTA組有1例肛周感染。出血以皮膚黏膜瘀斑、鼻腔及牙齦出血為主，未發(fā)生重要臟器出血，經(jīng)輸注機(jī)采血小板或血小板上升后癥狀改善。和DA組相比，HTA組的脫發(fā)例數(shù)較少，但兩組仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表4)。

表4 兩組的非血液學(xué)不良反應(yīng)比較

2.4 兩組患者生存情況分析 HTA組隨訪15例，隨訪時(shí)間為4～80月，8例復(fù)發(fā)，7例生存至今，中位生存時(shí)間為18個(gè)月(95%CI為14.28～21.72);DA組隨訪21例，2例失訪，隨訪時(shí)間為1～120月，8例復(fù)發(fā)，13例生存至今，中位生存時(shí)間16個(gè)月(95%CI為13.18～18.82)。DA 組患者的1年的 OS率為60.87%，HTA組患者的1年的OS率為80.0%，P=0.294。以下為兩組患者的生存曲線圖(圖1)。

圖1 兩組生存曲線比較

3 討論

AML是一組生物學(xué)和預(yù)后不同的異質(zhì)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，對(duì)于AML患者而言，盡快獲得血液學(xué)緩解對(duì)患者長(zhǎng)期生存至關(guān)重要。DA方案作為治療急性髓細(xì)胞白血病的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案，其CR率為50%～60%。但DNR的心臟毒性往往限制了其在臨床上的應(yīng)用。為進(jìn)一步提高急性髓系白血病的療效，學(xué)者們紛紛嘗試使用心臟毒性較低的其他蒽環(huán)類藥物代替DNR，在不減低化療療效的情況下降低患者的心臟毒性副作用，增加患者的可耐受性。吡喃阿霉素屬半合成的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，主要通過進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并迅速分布于細(xì)胞核，抑制DNA聚合酶α和β，阻礙核酸的合成，由于其可嵌入DNA的雙螺旋鏈，使腫瘤細(xì)胞終止在G2期，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，不僅具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，且與其他蒽環(huán)類藥物無交叉耐藥性［6］。姜爾烈等［7］研究結(jié)果提示TA方案療效與DA方案相似，但心臟毒性明顯減低。國(guó)外研究也證實(shí)，THP出現(xiàn)心臟毒性不可逆損害的累積限制劑量為900～1100 mg/m2，而DNR的累積劑量超過550 mg/m2將會(huì)給病人帶來嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)［8－9］。

提高化療強(qiáng)度，增加患者CR率有利于延長(zhǎng)患者總生存率［10－11］。因此學(xué)者們?cè)囍?lián)合使用多種無交叉耐藥的抗腫瘤藥物來增加化療敏感性提高療效。HHT是從我國(guó)三尖杉屬植物中分離出的抗腫瘤生物堿之一，屬細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)G1和G2期細(xì)胞殺傷作用最強(qiáng)，而對(duì)S期細(xì)胞作用較小。與蒽環(huán)類抗腫瘤藥物機(jī)制不同，HHT主要抑制真核細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，對(duì)細(xì)胞內(nèi)DNA的合成也有抑制作用，可促進(jìn)細(xì)胞分化及凋亡。有臨床資料顯示［12］，HHT和Ara-C組成的HA方案與DA方案誘導(dǎo)緩解率相似，而且部分HA與DA誘導(dǎo)方案無效的患者，在互換方案后可以得到緩解，說明HHT與DNR不存在交叉耐藥。國(guó)內(nèi)秘營(yíng)昌等［13］使用HAD方案獲得較好療效，在治療初診的AML的一療程CR率為78.6%;米瑞華等［14］使用相同方案的 CR 率在65.7%。而葉佩佩等［15］對(duì)236例初診AML患者采用了HAA方案誘導(dǎo)化療，一療程CR率在65.7%，一至兩療程化療總的CR率在78%。金潔等［16］在一項(xiàng)HAA、HAD、DA三種方案的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)HAA組、HAD組和DA組的CR率分別為73%、67%和61%，但HAA組和HAD組在治療過程中出現(xiàn)治療相關(guān)病死率卻較DA組增高。而我科在使用HTA誘導(dǎo)治療初診AML結(jié)果顯示，一療程CR的情況為11/15，較對(duì)照組DA方案(14/23)稍好，與大劑量柔紅霉素治療組［3－4］相似，且本組未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。

兩種方案誘導(dǎo)化療后嚴(yán)重不良反應(yīng)均為骨髓毒性，化療后出血、感染的發(fā)生率均很高。本組分析發(fā)現(xiàn)，HTA組和DA組患者在化療后的白細(xì)胞最低值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但HTA組粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間較DA組明顯縮短，且兩組感染發(fā)生情況相比，HTA組仍低于DA組(13/15 vs 23/23)。雖然兩組感染發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但粒細(xì)胞缺乏時(shí)間越長(zhǎng)，其感染發(fā)生率越有增加趨勢(shì)。化療后HTA組的血小板最低值較DA組高，但兩組的血小板低于20×109/L持續(xù)時(shí)間沒有差異，兩者紅細(xì)胞輸注量和血小板輸注量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明上述三藥聯(lián)合的誘導(dǎo)方案其骨髓毒性并未增加。由于兩組血小板最低值均在20×109/L以下，因此出血發(fā)生率較高，大多為皮膚、黏膜、眼底出血，未發(fā)生重要臟器出血，在輸注血小板或渡過骨髓抑制期血小板上升后出血癥狀改善。蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的突出不良反應(yīng)為心臟毒性，而HHT的突出非血液學(xué)不良反應(yīng)也為心臟毒性，在劑量減低至2.5 mg/(m2·d1)以下時(shí)，心臟毒性明顯減少。但兩者聯(lián)用并未增加患者心臟毒性［17］，本研究也顯示兩藥聯(lián)用未出現(xiàn)心臟毒性疊加現(xiàn)象。本研究的其他非血液學(xué)不良反應(yīng)如肝功能損害、胃腸道反應(yīng)較輕微，經(jīng)對(duì)癥處理后均很快好轉(zhuǎn)。對(duì)于腫瘤患者而言，化療藥物導(dǎo)致的脫發(fā)現(xiàn)象往往使很多患者內(nèi)心糾結(jié)，特別是對(duì)于那些愛美的年輕女性患者。DNR除了心臟毒性作用限制了臨床使用，脫發(fā)也是臨床常見、不容忽視的問題。而THP在這方面則顯示了優(yōu)勢(shì)，有研究發(fā)現(xiàn)THP導(dǎo)致脫發(fā)比例不足30%［18］，本組分析中HTA組患者脫發(fā)較DA組患者發(fā)生少，可能因樣本量較小，統(tǒng)計(jì)學(xué)并無顯著差異，有待更大樣本進(jìn)一步觀察和分析。

本組分析顯示，HTA組緩解情況及1年的OS稍優(yōu)于DA組患者，但兩者的生存時(shí)間無明顯差異，究其原因可能與HTA組患者病例數(shù)少、隨訪時(shí)間短有關(guān)。本組研究結(jié)果還表明，HTA方案具有良好的安全性，無誘導(dǎo)相關(guān)性死亡，且一療程獲得完全緩解比例稍高，HTA方案可以推薦作為AML初始誘導(dǎo)化療方案之一。但由于本組研究HTA組患者大多為低、中危組，且樣本數(shù)量較小，隨訪時(shí)間短，有待更大樣本量進(jìn)一步分析其療效及安全性。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).成人急性髓系白血病(非早幼粒細(xì)胞白血病)中國(guó)診療指南(2011版)［J］.中華血液學(xué)雜志，2011，32(11):804－807.

［2］Berman E，Heller G，Santorsa J，et al.(1991)Results of a randomized trial comparing idarubicin and cytosine arabinoside with daunorubicin and cytosine arabinoside in adult patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia［J］.Blood，1991，77(8):1666－1674.

［3］Lee JH，Joo YD，Kim H，et al.A randomized trial comparing standard versus high-dose daunorubicin induction in patients with acute myeloid leukemia［J］.Blood，2011，118(14):3832 －3841.

［4］Fernandez HF，Sun z，Yao X，et al.Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia［J］.N EnglJ Med，2009(361):1249－1259.

［5］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.2版.北京:科學(xué)出版社，1998:171－183.

［6］Isuruo T，Iidah，Tsukagoshi S，et al.4'-O-tetrahydropyranyladriameycin as a potential new antitumor agent［J］.Cancer Res，1982，42(4):1462－1467.

［7］姜爾烈，黃勇，愛明，等.以吡喃阿霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案治療急性髓系白血病的療效及其預(yù)后因素分析［J］.腫瘤，2008，28(6):532 －534.

［8］Fazlina N，Maha A，Jamal R，et al.Expression of multidrug resistance(MDR)proteins and in vitro drug resistance in acute leukemias［J］.Hematology，2007，12(1):33 －37.

［9］Plesa C，Chelghoum Y，Plesa A，et al.Prognostic value of immunophenotyping in elderly patients with acute myeloid leukemia:a single-institution experience［J］.Cancer，2008，112(3):572 －580.

［10］Harvey P，Roger B D，Jeffrey K，et al.Comparison of three remisson in duction regimens and two postinduction strategies for the treatment of acute nonlymphocytic leukemia:a cancer and leukemia group B study［J］.Blood，1987，69(5):1441 －1449.

［11］卞壽庚，郝玉書，王志澄，等.急性非淋巴細(xì)胞白血病強(qiáng)烈化療91例療效觀察［J］.中華內(nèi)科雜志，1990，29(1):22－25.

［12］林茂芳，曾波航，吳佳麗，等.61例成人急性非淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)化療HA和DA的比較［J］.臨床血液學(xué)雜志，1992，5(1):1－4.

［13］秘營(yíng)昌，薛艷萍，俞文娟，等.HA為基礎(chǔ)的三藥方案治療急性髓系白血病療效分析及與染色體核型的關(guān)系［J］.中華血液學(xué)雜志，2005，12(26):705 －709.

［14］米瑞華，魏旭東，張艷莉，等.DEA與DHA兩種化療方案誘導(dǎo)治療急性髓系白血病療效比較［J］.中華血液學(xué)雜志，2010，31(11):767－768.

［15］葉佩佩，牧啟田，陳菲菲，等.HAA方案誘導(dǎo)治療成人初發(fā)急性髓系白血病236例療效觀察［J］.中華血液學(xué)雜志，2013，34(10):825－829.

［16］Jin JI，Wang JX，Chen FF，et al.Homoharringtonine-based induction regimens for patients with de-novo acute myeloid leukaemia:a multicentre，open-label，randomised，controlled phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2013，14(7):599 － 608.

［17］O'Brien S，Kantarjian H，Keadng M，et al.Homoharringtoalne therapy induces responses in patients chronic myelogenous Leukemia in late chronic phase［J］.Blood，1995，86(9):3322 －3332.

［18］Zhong LY，Li QH，Huang ZL，et al.Regimen containing perarubicin for the treatment of newly diagnosed young patients with acute myeloid leukemia［J］.Ai Zheng，2009，28(6):619 －625.