牛振華，李 巖，劉 楠綜述，于雪凡審校

原發(fā)性低鉀型周期性麻痹(HOKPP)是一種較為罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約1/10 萬(wàn)，文獻(xiàn)報(bào)道男性約占62%，女性占38%［1］。HOKPP 分為家族性(FHOKPP)和散發(fā)性(SHOKPP)兩型，家族性常見(jiàn)于西方國(guó)家，散發(fā)性則多見(jiàn)于亞洲國(guó)家［2］。散發(fā)性與家族性臨床特點(diǎn)相似，但前者發(fā)病年齡稍小，而后者無(wú)論從發(fā)病程度和發(fā)作頻次上都要較散發(fā)性嚴(yán)重。HOKPP 多在兒童或青年時(shí)期發(fā)病，表現(xiàn)為四肢遲緩性癱瘓，癱瘓程度較對(duì)稱，多位于肢體近端，下肢多重于上肢，偶可有肢體酸痛及麻木等主觀感覺(jué)異常，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起呼吸困難，甚至惡性心律失常。本病常反復(fù)發(fā)作，發(fā)病前常有一定的誘因，如情緒激動(dòng)、飽餐、劇烈運(yùn)動(dòng)、感冒腹瀉病史、注射胰島素及大量靜點(diǎn)葡萄糖、月經(jīng)、使用腎上腺素、糖皮質(zhì)激素等。

1 HOKPP 的類型

HOKPP 在西方國(guó)家主要以FHOKPP 多見(jiàn)，在我國(guó)主要以SHOKPP 為主。研究發(fā)現(xiàn)該病與編碼離子通道的基因有關(guān)，主要有3 種不同的致病基因，分別是CACNA1S 基因、SCN4A 基因、KCNE3 基因。研究顯示，HOKPP 患者中，69%與CACNA1S 基因突變相關(guān)，8.6%與SCN4A 基因有關(guān)，還有22.4%未知［3］。根據(jù)突變基因的不同，HOKPP 可分為3 種類型:HOKPP1 型與CACNA1S 基因相關(guān)，HOKPP2 型與SCN4A 基因相關(guān)，HOKPP3 型與KCNE3 基因相關(guān)。

1.1 HOKPP1 型 HOKPP1 型是由CACNA1S 相關(guān)基因突變導(dǎo)致的，CACNA1S 基因主要編碼L-型Ca2+通道蛋白α1亞單位，位于1q31，主要包含44 個(gè)外顯子，其中11、21 和30號(hào)外顯子與HOKPP 有關(guān)。L-型Ca2+通道蛋白是由α1、α2、β、γ 和δ 共5 個(gè)亞基組成的多聚體，通過(guò)調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)Ca2+的釋放來(lái)影響肌肉的興奮-收縮偶聯(lián)。其中α1 亞基最重要，是通道蛋白發(fā)揮作用的功能單位。α1 亞基由DⅠ-DⅣ4 個(gè)同源結(jié)構(gòu)域圍成一個(gè)離子孔道，每個(gè)結(jié)構(gòu)域又包含S1-S6 共6個(gè)跨膜α 螺旋結(jié)構(gòu)，后者根據(jù)功能不同分為電壓傳感區(qū)域(S1-S4)和孔道區(qū)域(S5、S6)2 個(gè)區(qū)域，其中電壓感受區(qū)域中S4 片段最為重要，大部分CACNA1S 突變是通過(guò)影響S4 片段，影響S3 片段的只占少數(shù)。目前已知與CACNA1S 基因相關(guān)的的突變有R528G/H，R1239H/G，H916Q，V876E，R897S，R900G，R1086C，R900S。

1994 年，HOKPP 被Fontaine 等［4］利用微衛(wèi)星標(biāo)記定位于染色體1q31-32，這是人類首次發(fā)現(xiàn)HOKPP 與基因突變有關(guān)，CACNA1S 基因也因此被定為HOKPP 的致病基因之一。隨后Ptacek 等［5］又在33 個(gè)HOKPP 家系中發(fā)現(xiàn)11 個(gè)家系存在CACNA1S 基因相關(guān)突變，突變主要發(fā)生在α1 亞單位Ⅳ結(jié)構(gòu)域的S4 片段上，1239 位點(diǎn)上精氨酸被甘氨酸或組氨酸取代(R1239G/H)。2008 年，Chabrier［6］報(bào)道了1 例與CACNA1S 基因相關(guān)的R897S 突變，該患者的首次發(fā)病時(shí)間為1歲。目前，文獻(xiàn)報(bào)道的與HOKPP 相關(guān)的基因突變多為CACNA1S 突變引起，其中又以R1239H 和R528H 為主，占到HOKPP 已知基因突變的的大部分［7］。

1.2 HOKPP2 型 HOKPP2 型是由SCN4A 相關(guān)基因突變導(dǎo)致的。SCN4A 位于17q23.1-25.3，包含24 個(gè)外顯子，其中12、19 號(hào)外顯子與HOKPP2 致病基因有關(guān)。SCN4A 基因主要編碼電壓門控Na+通道α 亞單位。骨骼肌電壓門控Na+通道由α、β1、β2 共3 個(gè)亞基組成，其中α 亞基發(fā)揮主要功能，β1、β2 亞基起調(diào)節(jié)作用。同L-型Ca2+通道蛋白α1 亞單位相似，α 亞基也是由4 個(gè)同源結(jié)構(gòu)域組成(Ⅰ～Ⅳ)，每個(gè)結(jié)構(gòu)域又包含S1-S6 共6 個(gè)跨膜α 螺旋結(jié)構(gòu)。其中S4 是通道的電壓敏感區(qū)域。與SCN4A 基因相關(guān)的突變有R672G/H/C/S，R669H，F(xiàn)671S，R222W/T，P1158S，R1132Q。

1999 年加拿大科學(xué)家［8］發(fā)現(xiàn)了第1 個(gè)與SCN4A 相關(guān)的突變R669H。2001 年Davies 等［9］在英國(guó)36 個(gè)HOKPP 家系的研究中發(fā)現(xiàn)了SCN4A 相關(guān)的R672S 突變。2004 年王衛(wèi)慶［10］發(fā)現(xiàn)了SCN4A 基因R672C 突變。美國(guó)科學(xué)家［11］發(fā)現(xiàn)了SCN4A 相關(guān)的R672H/G 突變。2006 年，Carle 等［12］發(fā)現(xiàn)了SCN4A 相關(guān)的R1132Q 突變。2010 年，Park 等［13］發(fā)現(xiàn)了SCN4A 相關(guān)的R222T 突變。

1.3 HOKPP3 型 HOKPP3 型與KCNE3 基因相關(guān)，占患病總數(shù)的2%［8］。KCNE3 基因定位于11q13-14，編碼多肽MiRP2(MinK-related peptide2)，與亞單位Kv3.4 組成MiRP2-Kv3.4 復(fù)合體。Kung 等［14］認(rèn)為該復(fù)合體通過(guò)減少動(dòng)作電位的外向電流，使靜息電位不穩(wěn)定，易產(chǎn)生去極化，導(dǎo)致肌無(wú)力的發(fā)生。目前文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)基因突變只局限在R83H。但不少學(xué)者甚至認(rèn)為R83H 僅是一種良性多態(tài)，而并不是HOKPP3 的致病基因。2003 年法國(guó)學(xué)者Sternberg 等就［3］發(fā)現(xiàn)，KCNE3 基因編碼的多肽MiRP2 中R83H 變化頻率在正常人和HOKPP 患者之間統(tǒng)計(jì)學(xué)沒(méi)有差別。

2 HOKPP 基因型和表型的關(guān)系

2.1 首發(fā)年齡的差異 文獻(xiàn)報(bào)道［15］HOKPP1 型患者首發(fā)年齡較HOKPP2 型早，前者首發(fā)年齡為10 歲，較后者早5.5 歲;前者癱瘓持續(xù)時(shí)間為20 h，較后者長(zhǎng)19 h。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)CACNA1S 相關(guān)的R528H 和R1239H 研究發(fā)現(xiàn)，癥狀的嚴(yán)重程度與年齡的曲線呈倒U 型，隨年齡的增長(zhǎng)癥狀先加重后減輕，具體表現(xiàn)為首發(fā)年齡早，兒童期即可發(fā)病，青春期病情加重，30 歲后癥狀的嚴(yán)重程度及發(fā)作頻次均減輕，甚至不再發(fā)?。?6］。國(guó)外學(xué)者Kawamura 等也［17］發(fā)現(xiàn)R528H 和R1239H突變所致的HOKPP 首發(fā)年齡早，且后者的首發(fā)年齡比前者早7±4 歲。Ke 等［18］在南美洲1 家系中發(fā)現(xiàn)，6 例與CACNA1S 相關(guān)的V876E 突變者的首發(fā)年齡為5.2±3.6 歲。目前文獻(xiàn)報(bào)道最早的首發(fā)年齡為1 周歲，系1 例CACNA1S 相關(guān)的R897S 突變病例［6］。但也有人發(fā)現(xiàn)SCN4A 相關(guān)的某些突變并不比CACNA1S 相關(guān)的突變首發(fā)年齡晚的證據(jù)。Sternberg 等［3］就發(fā)現(xiàn)SCN4A 相關(guān)的R672G 突變者的發(fā)病年齡與CACNA1S 的R528H 和R1239H 突變相比更早。

2.2 發(fā)作時(shí)血鉀的濃度 2004 年Miller 等［19］對(duì)大量HOKPP 病例匯總分析后指出，發(fā)作時(shí)血鉀濃度由高到低依次為CACNA1S 的R528H、SCN4A、CACNA1S 的R1239H，分別為2.9±0.7 mmol/L、2.2±0.8 mmol/L、1.9±0.4 mmol/L，這與2001 年Sternberg［3］的結(jié)論正好相背，Sternberg 指出發(fā)作時(shí)的血鉀濃度CACNA1S 的R528H 較R1239H 更低，分別為1.69±0.49 mmol/L、2.23±0.86 mmol/L。因此目前尚不能認(rèn)定不同突變類型之間的血鉀差異是否有意義。

2.3 外顯率的差異 研究發(fā)現(xiàn)CACNA1S 相關(guān)的R528H、R1239H 突變外顯率在女性較低，且癥狀輕微，而男患外顯率高，且癥狀較重［20］。學(xué)者對(duì)國(guó)內(nèi)1 個(gè)CACNA1S 相關(guān)的R528G 突變家系研究發(fā)現(xiàn)，男性完全外顯，女性外顯率為83%［21］。更有學(xué)者發(fā)現(xiàn)［22］CACNA1S 相關(guān)的H916G 突變男性完全外顯，而在女性中不發(fā)病。在SCN4A 相關(guān)的突變方面，Sternberg［3］對(duì)SCN4A 相關(guān)的R672G 突變者研究發(fā)現(xiàn)，男女均表現(xiàn)為完全外顯。Davies 等［9］卻發(fā)現(xiàn)SCN4A 相關(guān)的其它突變?cè)谀信胁⒎峭耆怙@，其中R669H 突變?cè)谀行圆煌耆怙@，R672G 突變?cè)谂灾型怙@率較低。柯青等［23］對(duì)2 個(gè)家系的5 例SCN4A 相關(guān)的R672H 突變者研究發(fā)現(xiàn)，女性攜帶者不發(fā)病。Kim 等［7］發(fā)現(xiàn)SCN4A 相關(guān)的R672C 突變?cè)谂灾斜憩F(xiàn)為不完全外顯。

2.4 發(fā)作后肌痛和痛性痙攣 西方學(xué)者［24］發(fā)現(xiàn)SCN4A 基因相關(guān)的突變患者發(fā)作后多出現(xiàn)肌痛，對(duì)乙酰唑胺治療效果差?？虑嗟龋?3］發(fā)現(xiàn)2 個(gè)家系的5 例SCN4A 相關(guān)的R672H 突變患者都在發(fā)作后出現(xiàn)肌痛。王衛(wèi)慶等［10］也報(bào)道了1 例國(guó)內(nèi)SCN4A 相關(guān)的R672G 突變者發(fā)作后出現(xiàn)肌痛。Sternberg 等［3］對(duì)58 例HOKPP 患者研究發(fā)現(xiàn)，CACNA1S 相關(guān)的R528H、R1239H 突變患者中分別有1 和0 例出現(xiàn)了肌痛，而SCN4A 相關(guān)的R672G 突變者則均出現(xiàn)了肌痛和痛性痙攣。

2.5 病理學(xué)特點(diǎn) 研究發(fā)現(xiàn)CACNA1S 相關(guān)突變者的肌肉病理學(xué)以空泡樣變?yōu)橹?，SCN4A 相關(guān)突變則多表現(xiàn)為管狀聚集［3］。王衛(wèi)慶等［10］對(duì)1 例國(guó)內(nèi)SCN4A 相關(guān)的R672G突變患者肌肉活檢發(fā)現(xiàn)了管狀聚集。Sternberg 等［3］對(duì)HOKPP 患者病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CACNA1S 相關(guān)的R528H、SCN4A相關(guān)的R672G 突變骨骼肌病理學(xué)分別表現(xiàn)為空泡樣變和管狀聚集，同時(shí)發(fā)現(xiàn)管狀聚集與年齡、運(yùn)動(dòng)量有一定的相關(guān)性，隨年齡增長(zhǎng)而增加，這可能解釋了某些年長(zhǎng)患者臨床癥狀更重的現(xiàn)象。

2.6 乙酰唑胺治療效果 研究發(fā)現(xiàn)乙酰唑胺可有效降低CACNA1S 突變相關(guān)的HOKPP 的發(fā)作頻率，而對(duì)SCN4A突變效果較差，甚至可能加重癥狀［3，24，25］。Matthews 等［25］報(bào)道，74 例接受乙酰唑胺治療的FHOKPP 患者中，CACNA1S 有效31 例(其中CACNA1S 突變患者55 例，有效率為56.37%)，SCN4A 有效3 例(其中SCN4A 突變19 例，有效率為15.79%)，F(xiàn)HOKPP1 型對(duì)乙酰唑胺治療的有效率明顯高于FHOKPP2 型，F(xiàn)HOKPP2 型對(duì)乙酰唑胺治療則多無(wú)效，甚至個(gè)別病例出現(xiàn)了癥狀加重。Sternberg 等［3］發(fā)現(xiàn)接受乙酰唑胺治療后，CACNA1S 相關(guān)的R528H(8 例)、R1239H(13例)、SCN4A 相關(guān)的R672G 突變患者中(11 例)分別有0、1和11 例出現(xiàn)了肌無(wú)力加重。但也有研究發(fā)現(xiàn)［26］CACNA1S相關(guān)的R528G 突變者對(duì)乙酰唑胺治療并無(wú)明顯效果。有學(xué)者［27］指出，乙酰唑胺對(duì)于突變基因中被組氨酸(His)替代的HOKPP 患者有效，分析可能是肌細(xì)胞的pH 值降低會(huì)起到自身代償功能，從而對(duì)突變導(dǎo)致的通道失活起到減輕的效果。乙酰唑胺系碳酸酐酶抑制劑，可以酸化血液，降低pH 值，這可能正是乙酰唑胺起作用的機(jī)制。而組氨酸本身偏酸性，會(huì)使pH 值進(jìn)一步降低，此時(shí)對(duì)乙酰唑胺治療有效。反之，甘氨酸(Gly)替代的基因突變對(duì)pH 并無(wú)影響，故甘氨酸等其它非酸性氨基酸替代后的突變者對(duì)乙酰唑胺治療無(wú)效。

綜上所述，HOKPP 的臨床表現(xiàn)與相關(guān)的突變的基因有很大關(guān)系。對(duì)HOKPP 的基因研究不僅有助于臨床診斷，也對(duì)病情的嚴(yán)重程度、預(yù)后及治療方案的選擇都有重要意義。

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