孫凡龍，王娥娥，梁余斌 綜述，姜亞軍 審校

疼痛是卒中最麻煩的后遺癥之一。疼痛的最常見部位為肩部。這種關(guān)節(jié)的疼痛經(jīng)常是由于嚴(yán)重的上肢偏癱導(dǎo)致肩部肌肉的固定和收縮導(dǎo)致的。最近的一項(xiàng)研究表明，卒中患者肩痛發(fā)病率52%，其他部位疼痛55%。除了外周原因，腦組織本身病變也是卒中患者疼痛的重要原因。這種“中樞性疼痛”的發(fā)病機(jī)制尚不明確，且治療效果不佳。因此，需要對(duì)其發(fā)病機(jī)制，治療方法等進(jìn)一步的研究。

1 中樞神經(jīng)痛(CPSP)概念

目前對(duì)中樞性疼痛尚無統(tǒng)一的定義，概念也眾說不一。一般認(rèn)為，中樞性疼痛是指原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變所引起的疼痛，累及的主要部位是中樞系統(tǒng)或脊髓，其發(fā)作通常遲于誘發(fā)因素之后。一些學(xué)者把它描述為患者伴有不同程度偏癱卒中后的中樞神經(jīng)疼痛綜合征，它以疼痛和感覺異常為特征。

自從Edinger［1］于1891 年提出CPSP 的概念已經(jīng)有123年的歷史，根據(jù)他研究的24 例卒中患者提出患者在卒中康復(fù)期經(jīng)常發(fā)生疼痛和對(duì)刺激的高敏感性。［1，2］時(shí)隔47 年之后，Riddoch 更詳細(xì)地描述了中樞性疼痛的特點(diǎn)，并定義為“中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部病變導(dǎo)致的自發(fā)疼痛及對(duì)刺激的痛覺過度，包括令人不適的感覺遲鈍”。由于疼痛是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能異?；驌p傷導(dǎo)致的，因此CPSP 屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常導(dǎo)致的慢性疼痛。

2 CPSP 流行病學(xué)

卒中是CPSP 最主要的原因之一，其它原因還有腫瘤，感染，多發(fā)性硬化，創(chuàng)傷等原因［3］。卒中患者中，CPSP 是一個(gè)相對(duì)少見的癥狀，發(fā)病率1%～12%［4］。隨著人口老齡化，將來這個(gè)問題會(huì)更嚴(yán)重。到2025 年由于老年人口的增加，腦卒中患者可能每年增加1.5 億人［5］，腦卒中后的慢性疼痛在患者中的發(fā)生率在11%到55%［6，7］。2013 年發(fā)表在卒中雜志上的一片文章對(duì)15754 例卒中患者調(diào)查顯示有1665 例患者伴有新發(fā)的卒中后慢性疼痛，發(fā)病率達(dá)10.6%。［8］此外，由于疼痛常常持續(xù)存在，治療效果欠佳，將更加影響患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致自殺可能。

3 臨床特點(diǎn)

卒中后疼痛的發(fā)生大部分可能在卒中后6 m 內(nèi)，也有些病例是在卒中后數(shù)年發(fā)生的［9］。卒中后痛病程久，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，難以治愈，往往臨床上的患者經(jīng)治療也無明顯效果，或是疼痛持續(xù)存在。疼痛最常見的部位是肩部，有報(bào)道其占卒中后痛患者的30%～40%［10］，其主要部位是已經(jīng)發(fā)生腦血管損傷的位置所對(duì)應(yīng)軀體的部位為主。疼痛可以是自發(fā)的或者是誘發(fā)的，而前者更常見，有報(bào)道顯示占患者的85%［11］。在一些研究［12］中發(fā)現(xiàn)腦干和丘腦部位的卒中比其他部位的卒中后疼痛更加劇烈。然而丘腦卒中和丘腦外側(cè)卒中后痛在臨床中是無法辨別的［13］。CPSP 常被描述為燒灼感、疼痛、擠壓、針刺、寒冷、撕裂感［9］，這些癥狀常會(huì)隨著寒冷的環(huán)境、心理壓力、熱度、疲勞或身體運(yùn)動(dòng)而加劇。在延髓外側(cè)梗死的病灶影響同側(cè)面部和對(duì)側(cè)軀干或四肢。半身疼痛的患者多見于丘腦梗死的患者［8］。幾乎所有神經(jīng)性疼痛都是感覺的低敏感性和超敏反應(yīng)的互相影響的結(jié)果。

事實(shí)上，CPSP 的臨床特征類似于其他的中樞和外周神經(jīng)性疼痛綜合征［14，15］不同的神經(jīng)性疼痛可能有一個(gè)共同的或重疊的機(jī)制。然而，在腦部病變，其病理生理機(jī)制的基本模式可以根據(jù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中損傷部位的不同而區(qū)分。在中樞性疼痛潛在的基本機(jī)制中，丘腦被認(rèn)為是一個(gè)重要的組成部分［16］。我們認(rèn)為丘腦腹后外側(cè)核是重要的感覺通路的中繼站，半身感覺異常是丘腦卒中最典型的表現(xiàn)［17］。在一項(xiàng)研究中82%的丘腦腹后外側(cè)核卒中患者伴有CPSP，［18］其中不直接涉及丘腦病變的中樞性疼痛患者，丘腦可能也將受到牽連［19］。

其他可能產(chǎn)生CPSP 的部位可能有豆?fàn)詈俗渲小⑵べ|(zhì)卒中、延髓卒中。輕偏癱是豆?fàn)詈俗渲凶钪匾纳窠?jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重輕偏癱患者常出現(xiàn)卒中后出現(xiàn)肩痛。豆?fàn)詈俗渲信紶枙?huì)產(chǎn)生突出的感覺障礙，導(dǎo)致CPSP，其相關(guān)病變多位于后側(cè)面，涉及內(nèi)囊后肢的背側(cè)部分，可能損傷上行的丘腦皮質(zhì)感覺束。島葉、頂葉、頂蓋部的卒中也能引起CPSP。一項(xiàng)研究［20］中發(fā)現(xiàn)顯著淺感覺損傷(DIPS)與頂蓋部和島葉皮質(zhì)病變相關(guān)，顯著皮質(zhì)感覺損傷(DICS)與影響中央后回的病變相關(guān)，這些結(jié)果證實(shí)了島葉、頂蓋部病變與淺感覺損傷相關(guān)，且發(fā)展為CPSP。延髓外側(cè)梗死(LMI)患者最重要的臨床特征之一是感覺缺損，發(fā)病率超過90%［21］，感覺癥狀是LMI 除頭暈、吞咽困難以外最常見的后遺癥。MacGowan 等［21］人報(bào)道LMI 患者中25%發(fā)生CPSP。

4 病理生理機(jī)制

CPSP 發(fā)病機(jī)制尚不明確，以前的一些學(xué)者認(rèn)為是受損感覺通路的過度興奮、中樞抑制通路受損，或二者都有。丘腦被認(rèn)為在產(chǎn)生這種神經(jīng)改變中起重大作用。Casey 提出丘腦的一些神經(jīng)元的過度激活是產(chǎn)生CPSP 必需的［22］。根據(jù)神經(jīng)元的過度激活理論，丘腦中間神經(jīng)元(TI)和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(BRF)正常地抑制了丘腦中繼神經(jīng)元(TRN)的活化，而脊髓激活了TI 和BRF。因此，脊髓病變可以通過激活TI 和BRF 而過度激活TRN。丘腦病變可直接破壞抑制TRN 的TI或丘腦中繼神經(jīng)核，從而增加TRN 的活化。［23］對(duì)CPSP 患者的微電極記錄顯示:在一些CPSP 患者的丘腦外側(cè)和中間核的傳入神經(jīng)會(huì)有自發(fā)性異常的放電。［24］.丘腦神經(jīng)元大量的異常放電導(dǎo)致了丘腦正?；顒?dòng)的顯著缺乏。［25］丘腦中也許沒有大的波動(dòng)，反而不正常的偶然和異步的多點(diǎn)持續(xù)活動(dòng)導(dǎo)致丘腦活動(dòng)的全面下降，這點(diǎn)已經(jīng)由PET 掃描的低代謝率和SPECT 的灌注不足證實(shí)。使用SPECT 和PET 已發(fā)現(xiàn)異常性疼痛的發(fā)生時(shí)期，丘腦機(jī)能是亢進(jìn)的。然而，疼痛緩解過程中丘腦的代謝活動(dòng)是上升的。［26］這說明丘腦血供發(fā)生改變后導(dǎo)致的丘腦神經(jīng)元的過度興奮或自發(fā)放電是引起CPSP 的可能機(jī)制。在丘腦中不同部位的損傷和不同的異常性疼痛是相關(guān)的，但目前還沒有足夠的、有力的資料來證明這一點(diǎn)。在CPSP 患者中，脊髓丘腦或丘腦皮質(zhì)傳入通路的神經(jīng)元的損傷導(dǎo)致了感覺的減退或是喪失，而且自發(fā)性或誘發(fā)性疼痛和傳入神經(jīng)阻滯的丘腦或皮質(zhì)高興奮的泛化是相關(guān)的［27］。雖然大多數(shù)CPSP 患者存在脊髓丘腦感覺功能損害，但丘腦感覺系統(tǒng)異常的同樣會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)期的疼痛癥狀。有觀點(diǎn)認(rèn)為疼痛癥狀是由于影響中間通路病變的去抑制而導(dǎo)致的。脊髓網(wǎng)狀丘腦感覺通路可能是調(diào)解這兩種主要感覺系統(tǒng)(脊髓丘腦系統(tǒng)、丘腦系統(tǒng))的主要樞紐。在伴有CPSP 的延髓梗死時(shí)，延髓內(nèi)兩種感覺通路互相分離，脊髓丘腦感覺通路在外側(cè)，而丘腦系統(tǒng)通路在內(nèi)側(cè)。通過比較延髓外側(cè)梗死(LMI)和延髓內(nèi)側(cè)梗死(MMI)引起的感覺后遺癥，我們可以發(fā)現(xiàn)與MMI 相比，LMI 引起的CPSP 經(jīng)常為遲發(fā)，更多地被描述為燒灼感或寒冷，且更會(huì)因寒冷刺激而加重［28］。這些發(fā)現(xiàn)表明脊髓丘腦束和丘系損傷均能產(chǎn)生CPSP，但是其病理機(jī)制不同。我們可以推測(cè)隨脊髓丘腦束損傷發(fā)生的CPSP 是通過脊髓丘腦通路不完全破壞的過度抑制與固定中樞神經(jīng)元的自發(fā)性放電相關(guān)的。在伴有CPSP 的延髓梗死時(shí)，延髓內(nèi)兩種感覺通路互相分離，脊髓丘腦感覺通路在外側(cè)，而丘腦系統(tǒng)通路在內(nèi)側(cè)［12］。這些發(fā)現(xiàn)說明脊髓丘腦束和丘腦系統(tǒng)損傷均能產(chǎn)生CPSP，而且初始的脊髓丘腦感覺缺損的嚴(yán)重性預(yù)測(cè)了CPSP，說明脊髓丘腦束損傷的分級(jí)是反饋輸入強(qiáng)度的標(biāo)志物，而且脊髓網(wǎng)狀丘腦系統(tǒng)可能是超敏反應(yīng)的介質(zhì)。Tasker 和學(xué)者們以前提供的證據(jù)［29］表明脊髓丘腦和鄰近脊髓網(wǎng)狀丘腦束是相關(guān)的，前者的去傳入致使正常不興奮的丘腦網(wǎng)狀系統(tǒng)產(chǎn)生應(yīng)答刺激，從而引起痛苦的感覺。因此，可能MMI 丘腦系統(tǒng)損傷經(jīng)由網(wǎng)狀丘腦系統(tǒng)不抑制脊髓丘腦系統(tǒng)，最終產(chǎn)生脊髓丘腦感覺的超敏反應(yīng)。與疼痛產(chǎn)生有關(guān)的潛在的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的可能區(qū)域是皮質(zhì)前回(ACC)。正常人對(duì)疼痛刺激的反應(yīng)ACC 局部血流量增加［30］。在一項(xiàng)使用PET的研究中，應(yīng)用冷或電刺激LMI 患者患肢后，Peyron 等發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)丘腦、顱頂區(qū)域血流量增加、扣帶回血流量減少［30］。在后來的研究結(jié)果都說明島葉皮質(zhì)的激活也許和CPSP 的產(chǎn)生有關(guān)。

在臨床中，敏化可以通過繪制出敏化區(qū)域和精神軀體量化的閾值和刺激的響應(yīng)函數(shù)來評(píng)估它。目前的PET 和SPECT 方法還不能分辨出丘腦中細(xì)小的結(jié)構(gòu)。因此，有必要使用其他的程序來評(píng)估這種痛覺過敏，例如磁共振的功能成像或是丘腦中遞質(zhì)的藥理學(xué)檢測(cè)等。

5 CPSP 的治療

CPSP 的治療目前有藥物治療和非藥物治療。臨床上許多藥物已經(jīng)用于治療CPSP，它們通過調(diào)節(jié)腎上腺素，5-羥色胺，氨基丁酸，谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)等遞質(zhì)而控制CPSP 的發(fā)作。阿米替林是第一個(gè)在CPSP 患者雙盲、安慰劑對(duì)照交叉試驗(yàn)中被證實(shí)有效的藥物，被作為CPSP 治療的一線藥物。疼痛嚴(yán)重的患者用阿米替林經(jīng)常是部分有效或是當(dāng)藥物大劑量(100 mg/d)使用時(shí)才有效，但藥物的副作用(口干、尿潴留、嗜睡)，是老年人常常不能忍受的［31］。在拉莫三嗪的安慰劑對(duì)照組的數(shù)據(jù)分析后，得出拉莫三嗪對(duì)于治療CPSP 有良好的耐受性和有效性。［32］目前已經(jīng)證明加巴噴丁對(duì)神經(jīng)疼痛綜合征有良好的耐受性和有效性［33］，并且和其它藥物相比副作用相對(duì)較?。?4］。因此，臨床上可以把阿米替林和拉莫三嗪作為治療CPSP 的首選藥物，加巴噴丁可以作為二線用藥［35］。對(duì)于頑固性，難治性CPSP，氯胺酮可能有效，還可以選擇非藥物治療［36］。

非藥物治療適用于對(duì)藥物治療產(chǎn)生耐藥的CPSP 患者，包括腦深部刺激(DBS)，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激(MCS)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)。目前臨床上一些患者已經(jīng)獲益于rTMS 和DBS 的治療方法。綜上所述，CPSP 是卒中后難以治療的后遺癥，目前對(duì)卒中后中樞性疼痛的機(jī)制尚無定論，也無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且近年來其發(fā)病率有上升的趨勢(shì)，但得到治療的比例卻很低，而且療效欠佳。目前臨床上可以把阿米替林和拉莫三嗪作為治療cpsp 的首選藥物，加巴噴丁可以作為二線用藥。近些年許多通過降低神經(jīng)元興奮性的治療在臨床中得到了肯定的療效。因此，通過抑制中樞神經(jīng)的興奮性可能是未來治療CPSP 的趨勢(shì)。

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