楊德艷 王春英 叢斌斌 宋 敏

注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)是乳腺癌、卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌的一線和二線治療藥物，也應(yīng)用于頭頸癌、食管癌、精原細(xì)胞瘤、復(fù)發(fā)性非何杰金淋巴瘤的治療。注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的劑量限制性毒性主要為骨髓抑制，其他不良反應(yīng)還包括神經(jīng)毒性、脫發(fā)、消化道反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)等。大部分不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均會(huì)逐漸消失，并不影響繼續(xù)應(yīng)用此藥進(jìn)行治療，該藥的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)很少見(jiàn)。現(xiàn)報(bào)告我科出現(xiàn)的1 例應(yīng)用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)引起的嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng)的案例。

1.病例資料

患者女性，40 歲，因“右側(cè)乳腺癌術(shù)后多次胸壁復(fù)發(fā)，多次手術(shù)及化療后”入院治療，入院后行血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、心電圖及PET-CT 等檢查。檢查結(jié)果示血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)及大小便常規(guī)結(jié)果均正常，而PET-CT 檢查結(jié)果示“右側(cè)乳腺癌術(shù)后改變;右腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;右側(cè)前胸壁可見(jiàn)數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)灶，根據(jù)病史考慮為乳腺癌復(fù)發(fā)灶”，影像學(xué)檢查示病情仍然較前進(jìn)展。給予右側(cè)前胸壁結(jié)節(jié)灶空心針穿刺活檢檢查，常規(guī)病理示“右側(cè)前胸壁結(jié)節(jié)灶為轉(zhuǎn)移性癌，考慮來(lái)自乳腺?！泵庖呓M化結(jié)果示“ER(+10%～20%)，PR(+20%～30%)，HER-2 陰性(評(píng)分為0)，Ki-67(+約30%～40%)”。組織院內(nèi)多學(xué)科會(huì)診(腫瘤內(nèi)科、腫瘤外科、放射科、核醫(yī)學(xué)科)并根據(jù)會(huì)診結(jié)果，給予GP 方案(注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇125mg/m2，靜脈點(diǎn)滴d1，d8，d15 +吉西他濱1000mg/m2，靜脈點(diǎn)滴d1，d8，d15，q28d)全身化療，注意化療后反應(yīng)并輔以支持治療。因注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)是一種繼紫杉醇之后不含聚氧乙烯蓖麻油、以人血白蛋白作為藥物載體及穩(wěn)定劑的新型紫杉醇白蛋白凍干劑。其很大程度地避免了與有機(jī)溶劑相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生，有效地提高了使用紫杉醇化療時(shí)的安全性及量效關(guān)系，患者用藥前并不需要接受預(yù)處理。此患者用藥前未進(jìn)行任何常規(guī)預(yù)處理，化療第2 天出現(xiàn)全身皮膚片狀發(fā)紅并伴有發(fā)癢癥狀，尚能忍受，未做任何特殊處理?；煹? 天出現(xiàn)皮膚發(fā)癢癥狀加重并伴有全身大面積斑丘疹，癥狀難以忍受，及時(shí)給予對(duì)癥處理(0.9%氯化鈉注射液20ml +葡萄糖酸鈣注射液10ml 緩慢靜脈推注，鹽酸異丙嗪注射液25mg 肌注，氯雷他定片5mg，口服，1 次/日)。結(jié)束化療1 周后出現(xiàn)過(guò)敏癥狀區(qū)域壞死的皮膚呈片狀脫落，皮膚過(guò)敏癥狀逐漸緩解。因?yàn)樽⑸溆米仙即?白蛋白結(jié)合型)抗腫瘤的治療效果明顯，雖然患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的皮膚過(guò)敏反應(yīng)，而且考慮與患者身體抵抗力差有關(guān)系，所以給予全身支持治療并繼續(xù)應(yīng)用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)進(jìn)行全身化療。另外，化療前進(jìn)行常規(guī)預(yù)處理(地塞米松10mg，口服，化療前12 小時(shí)、化療前6 小時(shí)，苯海拉明片50mg，口服，+甲氰咪胍片400mg，口服，化療前30 分鐘)，同時(shí)給予各項(xiàng)護(hù)理宣教，經(jīng)過(guò)常規(guī)預(yù)處理后患者再次應(yīng)用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)并且未再出現(xiàn)任何皮膚過(guò)敏反應(yīng)。目前患者一般情況良好，仍在繼續(xù)治療中。

2.討論

注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)是新型抗微管藥物，通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制其解聚，從而保持微管蛋白的穩(wěn)定，進(jìn)而抑制細(xì)胞的有絲分裂。體外實(shí)驗(yàn)證明紫杉醇能夠有效地使腫瘤細(xì)胞中止于細(xì)胞周期的G2 和M 期。國(guó)內(nèi)外Ⅱ期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果表明，注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)適用于聯(lián)合化療治療失敗以及輔助化療6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。目前情況下，如果患者無(wú)顯著化療藥物禁忌癥，那么在使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)前應(yīng)該至少接受過(guò)蒽環(huán)類藥物治療。在全球進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)和在中國(guó)進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)均表明，接受紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總有效率比接受溶劑型紫杉醇治療的患者高出近1 倍，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

相關(guān)研究顯示，注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的藥代動(dòng)力學(xué)和用藥維持時(shí)間無(wú)關(guān)，在推薦臨床用量為260mg/m2時(shí)，其平均最大血藥濃度Cmax在滴注結(jié)束后出現(xiàn)，為18，741ng/ml，平均總清除容量為15L/(hr·m2)，平均分布容量為632L/m2。分布容量大提示注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)血管外的廣泛結(jié)合以及與組織的較高結(jié)合。內(nèi)科專家常規(guī)推薦，使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)過(guò)程中，出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜500/mm2，持續(xù)1 周或更長(zhǎng))或嚴(yán)重的感覺(jué)神經(jīng)病變時(shí)，應(yīng)在之后的治療中將臨床用量減至220mg/m2;如果反復(fù)出現(xiàn)的重度中性粒細(xì)胞缺乏或嚴(yán)重的感覺(jué)障礙，臨床用量應(yīng)減至180mg/m2;出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上感覺(jué)神經(jīng)病變時(shí)應(yīng)停止治療直至感覺(jué)障礙緩解至Ⅰ～Ⅱ級(jí)，并在之后的繼續(xù)治療中進(jìn)一步減量。臨床試驗(yàn)研究顯示，應(yīng)用本藥物的主要不良反應(yīng)是過(guò)敏反應(yīng)，其發(fā)生率為39%，其中嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為2%，多數(shù)為Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難、蕁麻疹和低血壓。

本例患者采用每周給藥法，在接受注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的第2 天出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，全身出現(xiàn)多處大面積斑丘疹并伴有皮膚脫屑，經(jīng)暫停用藥及對(duì)癥處理后皮損慢慢恢復(fù)，可以確定患者出現(xiàn)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)和應(yīng)用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)有關(guān)。經(jīng)過(guò)本院多學(xué)科會(huì)診后，為了預(yù)防發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，推薦在紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)治療前給予化療前預(yù)處理(地塞米松10mg，口服，化療前12 小時(shí)、化療前6小時(shí)，苯海拉明片50mg，口服，+甲氰咪胍片400mg，口服，化療前或苯海拉明20mg 肌注+西咪替丁300mg 靜脈點(diǎn)滴化療前30 分鐘)。

針對(duì)注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)不良反應(yīng)的特點(diǎn)，我們認(rèn)為在應(yīng)用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)時(shí)需注意:①根據(jù)不同患者的具體情況選擇最適劑量和最佳給藥時(shí)機(jī);②嚴(yán)格按照藥物說(shuō)明書在用藥前給予常規(guī)預(yù)處理;③在用藥過(guò)程中要嚴(yán)密觀察患者的反應(yīng)和病情變化，出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)處理。

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