王天怡 傅力

天津醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院生理學與病理生理學系（天津300070）

真核細胞通過嚴格調(diào)控自噬體和自噬溶酶體的形成與融合，將細胞內(nèi)變形、衰老或損傷的蛋白質(zhì)和細胞器靶向運輸?shù)饺苊阁w中消化降解， 這一過程在維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、 保持細胞代謝功能穩(wěn)定方面起著重要作用[1-3]。研究發(fā)現(xiàn)，細胞自噬活性還與機體肥胖及其相關(guān)疾病的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)， 自噬水平的變化可引起脂肪細胞分化的改變[4]。運動已被證實在調(diào)控機體脂質(zhì)代謝以及白色脂肪棕色化過程中發(fā)揮重要作用[5]，運動能夠增加機體骨骼肌、 肝臟和大腦皮層細胞的自噬活性，還可誘導脂肪細胞的自噬過程[6]。但是，對于運動調(diào)節(jié)脂肪細胞分化和機體脂質(zhì)代謝過程是否與運動調(diào)節(jié)脂肪細胞的自噬有關(guān)目前尚無相關(guān)報道。 本文針對運動與自噬、 脂肪細胞分化這三者關(guān)系研究的最新進展進行綜述， 以期為揭示運動改善機體脂代謝的分子機制提供新線索。

1 脂肪細胞自噬

1.1 自噬在脂肪細胞分化中的作用

正常的自噬功能在調(diào)控早期胚胎發(fā)生、 參與干細胞分化過程， 保證新生兒對內(nèi)外環(huán)境適應過程中發(fā)揮重要作用[7]。在前脂肪細胞分化為成熟脂肪細胞這一過程中，一些細胞器如線粒體、過氧化物酶體被降解并最終被脂滴取代。 雖然清除這些細胞器的機制目前尚不明確，但自噬，作為一種“自我消化”的過程，是目前研究最多的細胞內(nèi)容物降解過程。 在對自噬相關(guān)基因Atg5-/-小鼠表型的研究中首次發(fā)現(xiàn)自噬在脂肪組織發(fā)育過程中發(fā)揮調(diào)控作用，Atg5-/-小鼠表現(xiàn)為全身性自噬功能缺失[8]，對其皮下組織進行分析發(fā)現(xiàn)，Atg5-/-小鼠胚胎和新生兒體內(nèi)圍脂滴蛋白-A 陽性脂肪細胞數(shù)目明顯少于野生型， 這提示了自噬在胚胎脂肪組織發(fā)育中的潛在作用。 在Jong等人的研究中，使用α-硫辛酸（α-lipoic acid） 處理前脂肪細胞能夠抑制脂肪細胞的分化[9]。 α-硫辛酸是一種抗肥胖物質(zhì)，能夠抑制AMPK的活性，而AMPK是細胞內(nèi)激活自噬的關(guān)鍵蛋白，在脂肪分化的早期階段發(fā)揮維持細胞自噬水平的作用。 在前脂肪細胞分化的早期階段給予α-硫辛酸處理， 能夠抑制細胞內(nèi)LC3-Ⅱ的表達、AMPK的活性和酸性囊泡的形成，抑制了細胞自噬水平，進而導致前脂肪細胞內(nèi)脂滴的聚集受阻， 使得前脂肪細胞分化為成熟脂肪細胞的過程受到抑制[9]。 敲除Atg7基因[10,11]或使用抑制劑如氯喹寧[8,12]和3-甲基腺嘌呤[13]抑制自噬作用的小鼠脂肪細胞3T3-L1和鼠胚胎成纖維細胞MEFs，均發(fā)現(xiàn)基本相似的結(jié)果。 但是Zhao等人在研究γ-T3影響人類脂肪干細胞分化的過程中發(fā)現(xiàn)，γ-T3能夠激活生長抑制信號通路，包括AMPK信號通路和自噬。 γ-T3是維生素E的一種亞型，用它處理前脂肪細胞，可觀察到處理后的細胞自噬水平高于脂肪細胞分化過程中正常的自噬水平， 在脂肪細胞分化初期抑制脂肪細胞的分化并且導致細胞凋亡，但是對成熟的脂肪細胞沒有影響[13]。 上述研究結(jié)果說明自噬被抑制或激活都會導致前脂肪細胞正常分化成為成熟脂肪細胞過程受損。

此外，Skop等的研究發(fā)現(xiàn)在脂肪細胞分化的不同時期抑制脂肪細胞的自噬， 對脂肪細胞分化的抑制效果存在差異。 用誘導脂肪細胞分化的標準化方法培養(yǎng)3T3-L1細胞，在開始誘導的0～2、2～4、4～6、6～8 天，使用天冬酰胺或3-甲基腺嘌呤處理細胞， 檢測細胞自噬水平和分化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)在開始誘導分化的0～2天抑制前脂肪細胞的自噬活性，不僅能夠抑制細胞表型變化，而且能夠改變基因表達模式， 但是在其他時期抑制自噬活性不能帶來上述效果或者只能出現(xiàn)上述的一種效果。并且， 在分化初期抑制自噬能夠抑制前脂肪細胞有絲分裂擴增和線粒體網(wǎng)絡(luò)重建[14]。 有研究表明，自噬在脂肪細胞分化的過程中，能夠降解Klf2和Klf3這兩種脂肪細胞分化負調(diào)控因子。 自噬對Klf2和Klf3的降解過程主要發(fā)生在脂肪細胞分化起始2～4天[15]。 這項研究提示，在分化的不同時期， 自噬對前脂肪細胞分化的影響可能不同。

1.2 自噬對脂肪細胞表型的影響

脂肪組織是由大量的成熟脂肪細胞、 少量前脂肪細胞、巨噬細胞、免疫細胞和成纖維細胞以及纖維結(jié)締組織、血管、神經(jīng)組織等構(gòu)成，在調(diào)節(jié)能量平衡中發(fā)揮重要作用。傳統(tǒng)觀點認為，哺乳動物體內(nèi)的脂肪組織分為白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT) 和棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)。 WAT和BAT兩者在形態(tài)和分布上具有顯著差別，具體表現(xiàn)為：①白色脂肪細胞含有一個大的脂滴， 占據(jù)了絕大部分的細胞質(zhì)容積，棕色脂肪細胞則含有多個小的脂滴；②白色脂肪細胞含有相對較少的線粒體， 而棕色脂肪細胞則含有大量多嵴的線粒體；③與WAT相比，BAT含有更豐富的血管，并且受神經(jīng)系統(tǒng)(交感神經(jīng)系統(tǒng)) 的支配；④WAT主要分布在皮下、附睪、腸系膜、腎周等處，BAT主要分布在頸部、肩胛間、肩胛下、主動脈周圍、心臟等區(qū)域。WAT和BAT在形態(tài)上的顯著差別導致他們具有截然不同的功能。 WAT主要以三酰甘油的形式儲存能量，BAT 主要通過產(chǎn)熱的方式來消耗能量， 這兩種脂肪組織共同調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝。 人類的WAT自出生后才開始出現(xiàn)并逐漸增多，而BAT從胎兒期即開始出現(xiàn)，嬰兒時期達到高峰，并隨著年齡增長而減少[16-18]。

近年的研究表明， 兩種脂肪組織可能是混合分布的，在不同脂肪組織中占多數(shù)的脂肪細胞類型不同，即在WAT中，除占主導地位的白色脂肪細胞之外，也散在分布著棕色脂肪細胞[19]。 有研究報道，脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞(ADSC)在分化過程中出現(xiàn)的一過性富含線粒體及解耦聯(lián)蛋白UCP-l的高表達階段提示在脂肪細胞分化成熟過程中需經(jīng)歷一個“棕色化”階段[20]。 研究發(fā)現(xiàn)， 在脂肪細胞分化早期細胞內(nèi)線粒體數(shù)目和線粒體蛋白的表達顯著增加，而隨著脂肪細胞的成熟，線粒體的數(shù)目又逐漸減少， 從脂肪組織分離出的成熟脂肪細胞內(nèi)只含有少量線粒體[21,22]。線粒體經(jīng)自噬途徑進行降解的過程稱為線粒體自噬。 一方面，老化以及在各種應激刺激下受損傷的線粒體需要經(jīng)過自噬途徑被清除以維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[21]；另一方面，線粒體自噬在細胞分化成熟過程中起重要作用。 幼紅細胞分化為成熟紅細胞的過程需線粒體自噬清除線粒體， 抑制線粒體自噬會因紅細胞生成障礙導致嚴重貧血[23]。 Singh等人在研究脂肪組織特異性敲除自噬關(guān)鍵基因Atg7的小鼠時， 發(fā)現(xiàn)自噬的缺失有可能使脂肪組織類型發(fā)生改變， 自噬在其中發(fā)揮的作用可能是是促進白色脂肪組織轉(zhuǎn)化成棕色脂肪組織或阻遏棕色脂肪組織轉(zhuǎn)化為白色脂肪組織。 研究發(fā)現(xiàn)在Atg7-/-小鼠白色脂肪組織中，PGC-1α的表達增加， 而PGC-1α能夠使白色脂肪組織具有棕色脂肪組織的特征， 提示了自噬的缺失能夠使進入棕色脂肪細胞分化通路的脂肪細胞數(shù)目增加，從而減少白色脂肪組織的質(zhì)量[10]。 因此，這些研究提示在脂肪細胞分化過程中抑制自噬可能使脂肪細胞獲得棕色細胞的表型。通過增加脂肪酸β氧化和UCP-l介導的非耦聯(lián)呼吸產(chǎn)熱來減少細胞內(nèi)甘油三酯的聚集。 但是在大型哺乳動物，包括人類，棕色脂肪組織在出生后會逐漸被白色脂肪組織所取代， 在這一過程中棕色脂肪細胞的細胞質(zhì)發(fā)生重塑， 自噬在其中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用， 例如自噬能夠移除棕色脂肪組織細胞質(zhì)中過多的線粒體， 也可能通過促進移除和降解維持棕色脂肪細胞特點的一個或多個蛋白發(fā)揮調(diào)控作用[10]。

2 長期有氧運動與機體脂肪組織

2.1 運動對脂肪組織脂質(zhì)代謝的影響

目前存在大量證據(jù)證明運動能夠誘導脂肪分解作用，促進脂肪酸的釋放和氧化供能。運動能夠激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加腎上腺素的分泌，通過脂肪組織中的腎上腺素信號通路刺激脂肪的分解[24]。Hashimoto等發(fā)現(xiàn)6周的有氧運動訓練能夠增加大鼠附睪周脂肪組織內(nèi)圍脂滴蛋白 (Perilipin)、 Comparative gene identification-58 (CGI-58)、激素敏感性脂肪酶HSL 和甘油三酯脂酶ATGL 的水平。 Perilipin和CGI-58對激活脂肪細胞內(nèi)的脂肪分解酶HSL和ATGL是至關(guān)重要的。 在脂肪分解過程中，CGI-58結(jié)合Perilipin和ATGL，促進脂肪分解[25]。

運動除了能夠介導白色脂肪組織質(zhì)量減少[26]，還會導致脂肪組織分解發(fā)生適應性變化，這表現(xiàn)為β-腎上腺素信號傳導通路中功能蛋白的表達和磷酸化增加，這些蛋白包括β3-腎上腺素能受體、 神經(jīng)源性孤兒受體1 (NOR1)[27]、下游脂肪分解調(diào)節(jié)因子ATGL和HSL[25]。此外， 人們發(fā)現(xiàn)運動訓練會誘導脂肪組織表達丙酮酸脫氫酶、硫辛酰胺激酶同工酶4 (PDK4) 和磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶(PEPCK)[28]，促進脂肪酸復酯化。然而，考慮到研究脂肪組織分解存在局限性，沒有確切結(jié)論能夠證明運動能夠誘導脂肪組織分解能力發(fā)生適應性變化。

2.2 長期有氧運動對脂肪細胞分化的影響

運動能夠改善機體代謝狀態(tài)、 增加機體的能量消耗。 有研究發(fā)現(xiàn)，運動能夠增加C57BL/6小鼠體內(nèi)棕色脂肪組織中棕色脂肪祖細胞的數(shù)量， 并且運動能夠誘導棕色脂肪組織和白色脂肪組織中棕色脂肪細胞特異性基因的表達水平增加。 研究還發(fā)現(xiàn)運動訓練能夠增強離體培養(yǎng)的前脂肪細胞線粒體中UCP-1的表達，并且能夠促進前脂肪細胞分化成為棕色脂肪細胞[29]。 上述結(jié)果說明運動具有促進小鼠棕色脂肪細胞增殖并且誘導白色脂肪組織棕色化的潛在作用。

目前發(fā)現(xiàn)， 受運動調(diào)節(jié)的肌肉因子鳶尾素被認為是聯(lián)系運動和白色脂肪棕色化二者的紐帶。 對小鼠的研究表明運動能夠促進肌肉內(nèi)PGC-1α 的表達，而PGC-1α能夠刺激肌肉分泌一種多肽激素鳶尾素。 鳶尾素能夠作用于脂肪細胞， 在離體實驗和在體實驗中均證實，鳶尾素能夠強烈促進脂肪細胞UCP-1的表達，使白色脂肪組織具有棕色脂肪組織的特點， 即誘導白色脂肪組織棕色化[26]。 鳶尾素在人的白色脂肪細胞棕色化過程中發(fā)揮與上述結(jié)果相似的作用， 并且能夠抑制脂肪組織的擴張[30]。 但是，有研究發(fā)現(xiàn)，跑臺運動不影響大鼠棕色脂肪組織Ucp1 mRNA的水平和棕色脂肪組織的質(zhì)量[31]。Pgc1α 轉(zhuǎn)基因小鼠肩胛部的棕色脂肪組織與野生型小鼠相比沒有改變。 此外，甚至在3周耐力運動的大鼠棕色脂肪組織內(nèi)觀察到Ucp1 mRNA表達水平有下降趨勢[26]。 相比之下，只有一項研究發(fā)現(xiàn)跑臺運動可以導致棕色脂肪細胞特異性基因表達的增加[29]。 因此， 運動干預可能對嚙齒類動物經(jīng)典棕色脂肪組織沒有影響。關(guān)于白色脂肪組織棕色化，已經(jīng)證實運動后小鼠附睪周白色脂肪組織中線粒體數(shù)量增加并且棕色脂肪細胞特異性基因表達增強[29]。 還有研究證明，3周運動訓練能夠誘導大鼠內(nèi)臟脂肪白色脂肪組織中UCP-1的表達[32]。 除了對嚙齒類動物的研究，運動是否也具有誘導人類白色脂肪組織棕色化的潛力？ 最近的研究證明12周的運動訓練沒有改變?nèi)祟惖陌咨窘M織。 在運動干預下，皮下脂肪組織中一些棕色脂肪細胞特異性標記基因(如UCP1和PRDM16) 的表達沒有明顯改變[33]。因此，從目前的研究結(jié)果來看，運動對嚙齒類動物白色脂肪棕色化的影響仍然存在很大爭議， 尤其是在運動導致白色脂肪組織重建方面。此外，運動能否誘導人體白色脂肪組織發(fā)生棕色化尚未被證實， 因此在這一方面進行后續(xù)研究非常重要。

3 長期有氧運動與自噬

在體條件下，運動能夠誘導多種細胞發(fā)生自噬，包括骨骼肌細胞、心肌細胞和肝細胞[6]。 Bayod 等人研究了36周適量運動對成年大鼠不同器官自噬水平的影響，分析了大腦皮層、海馬體、心肌、骨骼肌和肝臟中自噬水平標記物， 包括mTOR 活化水平和自噬蛋白Beclin1，p62，LC3B (LC3B-II/LC3B-I) 以及溶酶體蛋白LAMP1和泛素化蛋白的水平。 結(jié)果表明運動大鼠大腦皮層LAMP1增加、mTOR失活、自噬潮增加(LC3-II/LC3-I增加同時p62減少)。 與這些效應相關(guān)的是泛素化蛋白含量下降。海馬體、骨骼肌和心肌內(nèi)自噬通路沒有受運動的影響發(fā)生變化。 只有肝臟mTOR磷酸化和p62水平在運動后降低， 這可能與運動對器官代謝產(chǎn)生的有益影響相關(guān)[34]。

運動通過復雜的分子調(diào)控機制誘導骨骼肌自噬。目前研究最多的是AMPK/mTOR信號通路。 AMPK和mTOR都能夠調(diào)控骨骼肌的自噬，但是二者產(chǎn)生的效應是相反的。其中AMPK通過磷酸化激活ULK1，進而激活自噬，但mTOR則是抑制ULK1的激活，繼而抑制自噬[35]。而且AMPK能夠通過TSC1/2依賴或非依賴的方式抑制mTOR。因此，運動既可以通過激活AMPK直接激活骨骼肌自噬，也可以通過抑制mTOR間接激活自噬。 骨骼肌自噬水平的升高能夠增加外周組織對胰島素的敏感性，促進骨骼肌對脂肪酸的攝取和氧化代謝，進而減輕體重[36]。

4 小結(jié)

自噬通過調(diào)節(jié)脂肪組織的分化影響脂肪細胞的表型，自噬的缺失將抑制前脂肪細胞內(nèi)脂滴的聚集，并能誘導白色脂肪細胞棕色化。相反，自噬的過度激活則導致脂肪細胞凋亡。 合理的運動能夠在生理水平激活骨骼肌、肝臟細胞的自噬水平。目前運動對脂肪細胞自噬水平的影響尚不明確， 我們推測運動對脂質(zhì)代謝和脂肪細胞表型的調(diào)節(jié)可能與自噬活性相關(guān)。因此，今后有關(guān)運動與脂代謝的研究也應注重研究運動對脂肪組織自噬活性的影響。

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