劉志偉，童朝陽，穆晞惠，郝蘭群，劉　冰，張金平，高　川

（防化研究院，國民核生化災(zāi)害防護(hù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京102205）

壓阻式微懸臂梁傳感器檢測生化毒劑的響應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究

劉志偉，童朝陽*，穆晞惠，郝蘭群，劉冰，張金平，高川

（防化研究院，國民核生化災(zāi)害防護(hù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京102205）

為了探索壓阻式微懸臂梁傳感器檢測靶分子的信號(hào)響應(yīng)規(guī)律，在利用壓阻式微懸臂梁傳感器生化毒劑大量實(shí)測數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，基于配體-受體動(dòng)力學(xué)和吸附動(dòng)力學(xué)創(chuàng)建了兩種壓阻式微懸臂梁傳感器檢測靶分子的動(dòng)力學(xué)模型，利用創(chuàng)建的動(dòng)力學(xué)模型對(duì)檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。結(jié)果表明:創(chuàng)建的模型能很好地?cái)M合抗體、適配子等不同敏感分子檢測不同種類（大分子蛋白毒素、小分子化學(xué)毒劑）、不同濃度生化毒劑的實(shí)測數(shù)據(jù)，相關(guān)系數(shù)R值均在0.948 5以上（p＜0.01）。兩種模型中，基于配體-受體特異結(jié)合動(dòng)力學(xué)模型由于考慮了敏感膜與靶分子間的特異相互作用，對(duì)傳感器實(shí)際檢測數(shù)據(jù)的擬合效果更佳，相關(guān)系數(shù)R值均在0.957 1以上（p＜0.01），能更好的反映壓阻式微懸臂梁傳感器檢測靶分子的響應(yīng)特點(diǎn)和規(guī)律；并且能求出更有意義的平衡響應(yīng)電壓（ΔUe）、響應(yīng)時(shí)間（t0）等參數(shù)，根據(jù)曲線擬合方程求出的ΔUe、t0均與實(shí)測值非常接近。

壓阻式微懸臂梁；生物傳感器；生化毒劑；檢測；響應(yīng)動(dòng)力學(xué)

EEACC:7230M；7230J；7110；7220doi:10.3969/j.issn.1004-1699.2015.09.006

壓阻式微懸臂梁是一種新型電學(xué)讀出懸臂結(jié)構(gòu)，可直接將發(fā)生在微懸臂梁上的生化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為電壓信號(hào)進(jìn)行輸出，具有讀出方式簡單、易于集成，成本低，體積小等優(yōu)點(diǎn)，較傳統(tǒng)光學(xué)讀出及動(dòng)態(tài)模式微懸臂梁更適合于不透明、混濁等復(fù)雜環(huán)境樣品的現(xiàn)場快速檢測［1-11］。但由于壓阻式微懸臂梁的加工難度較大，目前國內(nèi)外對(duì)其的應(yīng)用報(bào)道還很少。利用壓阻式微懸臂梁傳感器檢測生化靶分子時(shí)，不可避免會(huì)出現(xiàn)非特異性信號(hào)等異常信號(hào)的干擾，如何去除異常信號(hào)的干擾是數(shù)據(jù)處理中急需解決的問題，迫切需要建立傳感器檢測生化靶分子的響應(yīng)動(dòng)力學(xué)模型，對(duì)檢測過程中的實(shí)際響應(yīng)信號(hào)進(jìn)行分析。目前人們常用Langmuir等溫吸附模型來研究分子在物質(zhì)表面的吸附過程，但Langmuir等溫吸附主要是基于物理吸附原理，無法區(qū)分特異性和非特異性分子吸附［12］。本研究旨在利用壓阻式微懸臂梁傳感器生化毒劑大量實(shí)測數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合配體-受體動(dòng)力學(xué)創(chuàng)建一種特異信號(hào)響應(yīng)的基于不同敏感分子（抗體、適配子）檢測不同類型靶分子（大分子蛋白質(zhì)、小分子化合物）的動(dòng)力學(xué)模型，探索壓阻式微懸臂梁傳感器檢測生化分子的信號(hào)響應(yīng)特點(diǎn)和通用規(guī)律，提高傳感器檢測的準(zhǔn)確性及抗干擾能力，為未來在環(huán)境監(jiān)測、食品衛(wèi)生檢驗(yàn)及生物反恐等應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)展適合生化毒劑現(xiàn)場快速檢測的微小型傳感器提供技術(shù)基礎(chǔ)和參考依據(jù)。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1試劑和儀器

β-銀環(huán)蛇毒素（β-BGT）、T2毒素、蓖麻毒素（ricin）、沙林（GB）、生物素化的β-BGT多抗、生物素化的T2毒素多抗、生物素化的ricin適配子（5′-Bio-TCG CAA GAC GGA CAG AAG CTG ATT GTT ATT TTT TTT TTT GTT TAT GCT GTA TGC CAT TAG GTT GGT GGA GCG ATT TGT-3′）、生物素化的GB適配子（5′-Bio-TCG CAA GAC GGA CAG AAG TTG GGA CTG CCA CTT TGT GTT TTG GTT ATA GTA CTT ATT TGC GTT GGT GGA GCG ATT TGT-3′）由本實(shí)驗(yàn)室制備；活化生物素（biotin-NHS ester）、3，3，-二巰基丙酸（DDPA）、1-乙基-3-（3-二甲氨丙基）-碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）、N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）、親和素（avidin）、乙醇胺均購自Sigma公司；牛血清白蛋白（BSA，上海國藥集團(tuán)有限公司）；PBS緩沖液（pH7.4，0.01 mol/L）、雙蒸水均自制；其他所用化學(xué)品和試劑均為分析純。

壓阻式微懸臂梁檢測平臺(tái)由本室與北京大學(xué)微電子學(xué)研究院共同搭建（壓阻式微懸臂梁傳感芯片:長200 μm，寬50μm，厚約1 μm，表面鍍金）。壓阻式微懸臂梁的檢測原理是基于半導(dǎo)體材料的壓阻效應(yīng)，在微懸臂梁上的合適區(qū)域摻雜上半導(dǎo)體材料，由于微懸臂梁表面生化反應(yīng)的發(fā)生而使微懸臂梁彎曲時(shí)，會(huì)引起摻雜區(qū)電阻的變化，可通過惠斯通電橋?qū)㈦娮枳兓D(zhuǎn)化為電壓變化進(jìn)行輸出。

1.2壓阻式微懸臂梁傳感器的構(gòu)建

將壓阻式微懸臂梁置于檢測池中，加入DDPA （5 g/L），反應(yīng)1 h使其表面金膜包被上羧基；雙蒸水清洗懸臂梁及檢測池后加入EDC（5 g/L）和NHS（5 g/L），反應(yīng)0.5 h，完成對(duì)懸臂梁表面的氨基活化修飾；清洗懸臂梁后自然晾干，滴加20 μL 100 mg/L的親和素，反應(yīng)0.5 h；清洗后滴加20 μL 1mol/L的乙醇胺反應(yīng)0.5 h以滅活金膜表面殘余的羧基；清洗后將懸臂梁置于含PBS緩沖溶液的檢測池中，加入生物素化的敏感材料至飽和，反應(yīng)約2 h，清洗懸臂梁及檢測池。本研究中的生物素化敏感材料為生物素化的β-BGT抗體、生物素化的T2毒素抗體、生物素化的ricin適配子、生物素化的GB適配子。

1.3生化毒劑的檢測

將固定好敏感材料的微懸臂梁置于含0.01 M PBS緩沖溶液的檢測池中，待信號(hào)穩(wěn)定后向檢測池中加入不同濃度的生化毒劑（β-BGT、T2毒素、ricin、GB，一個(gè)芯片測量一個(gè)濃度），記錄傳感器的輸出電壓。

1.4壓阻式微懸臂梁傳感器響應(yīng)動(dòng)力學(xué)分析

敏感膜與靶分子的相互作用通?？捎门潴w-受體結(jié)合和物理吸附方式來加以描述，分別基于配體—受體動(dòng)力學(xué)和吸附動(dòng)力學(xué)的原理，創(chuàng)建了壓阻式微懸臂梁傳感器檢測生化靶分子的動(dòng)力學(xué)模型，通過對(duì)實(shí)測數(shù)據(jù)的擬合分析，探索其信號(hào)響應(yīng)的特點(diǎn)和規(guī)律。

1.4.1基于配體—受體動(dòng)力學(xué)的模型創(chuàng)建

將配體（A）溶液加到有受體（B）修飾的壓阻式微懸臂梁上，發(fā)生如下反應(yīng)，生成受體-配體的結(jié)合物（C）。

在配體濃度很低的情況下，配體—受體間的結(jié)合滿足假一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程［13］:

式中:kapp為表觀反應(yīng)速率常數(shù)，Ct為t時(shí)刻受體-配體復(fù)合物濃度，Ce為反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)刻的受體-配體復(fù)合物濃度。

壓阻式微懸臂梁的總電壓靈敏度可表示為［14］:

式中:l，w，和t為懸臂梁長，寬，厚尺寸，lpr為壓阻材料的長度，Vbridge為惠斯通電橋的輸入電壓，γ是壓阻材料電阻與總電阻的比率，在簡化處理的情況下，γ=1，β*是有效因子，π0是一個(gè)常數(shù)。在均勻注入壓阻材料的情況下，對(duì)于一個(gè)特定壓阻微懸臂梁來說，β*為一個(gè)常數(shù)，因此SF也為一常數(shù)，即壓阻式微懸臂梁傳感器輸出電壓變化與懸壁梁上所受的應(yīng)力Ft成正比。而Ft直接取決于懸臂梁表面形成的配體-受體復(fù)合物濃度Ct，可設(shè)Ft=K1Ct（K1為常數(shù)）。設(shè)加樣時(shí)壓阻式微懸壁梁傳感器輸出電壓為U0，t時(shí)刻輸出電壓為Ut，ΔU=Ut-U0，從而可得到:

ΔU=Ut-U0=SFFt=SFK1Ct（4）

最后，配體溶液加入到傳感器檢測池以后，需要一個(gè)時(shí)間傳感器才能響應(yīng)。設(shè)響應(yīng)時(shí)間為t0，結(jié)合式（2）與式（4）及此假設(shè)條件可得:

即ΔU隨t變化的理論模型，以下簡稱R模型。其中ΔUe=Ue-U0（ΔUe為反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)刻的輸出電壓與零時(shí)刻的輸出電壓之差，即平衡響應(yīng)電壓）。

1.4.2基于吸附動(dòng)力學(xué)的模型創(chuàng)建

關(guān)于生化分子與傳感器表面相互作用的動(dòng)力學(xué)模型，常見的是Langmuir等溫吸附模型。Langmuir方程可被表示為:

式中:K為Langmuir平衡常數(shù)，c為水溶液濃度（或氣體分壓），Γ為吸附量，Γmax為當(dāng)c增加時(shí)的最大吸附量。將Langmuir方程與壓阻式微懸臂梁輸出電壓變化規(guī)律結(jié)合起來可得［15］:

Vout=Voff+A（1-e-kt）（7）

Vout為壓阻式微懸臂梁的輸出電壓，Voff為壓阻式微懸臂梁的偏置電壓，A為常數(shù)，k為吸附常數(shù)。

壓阻式微懸臂梁傳感器零時(shí)刻的輸出電壓為:

Vout-0=Voff（8）

任意時(shí)刻t時(shí)壓阻式微懸臂梁傳感器的輸出電壓為:

Vout-t=Voff+A（1-e-kt）（9）

因此，任意時(shí)刻t時(shí)的響應(yīng)電壓為:

ΔU=Vout-t-Vout-0=A（1-e-kt）（10）

即ΔU隨t變化的理論模型，以下簡稱L模型。

2　結(jié)果與討論

2.1壓阻式微懸臂梁免疫傳感器的響應(yīng)動(dòng)力學(xué)

利用上述創(chuàng)建的兩種動(dòng)力學(xué)模型對(duì)壓阻式微懸臂梁免疫傳感器檢測不同濃度大分子蛋白（abrin）、非蛋白小分子（T2毒素）的實(shí)測數(shù)據(jù)進(jìn)行響應(yīng)動(dòng)力學(xué)分析，結(jié)果見圖1、圖2。

圖1　兩種模型擬合壓阻式微懸臂梁免疫傳感器檢測abrin結(jié)果的對(duì)比分析

圖2　兩種模型擬合壓阻式微懸臂梁免疫傳感器檢測T2毒素結(jié)果的對(duì)比分析

從圖1、圖2可知，創(chuàng)建的兩種壓阻式微懸臂梁傳感器響應(yīng)動(dòng)力學(xué)模型都能較好的反映壓阻式微懸臂梁免疫傳感器檢測不同濃度大分子蛋白（abrin）、非蛋白小分子（T2毒素）動(dòng)力學(xué)過程，相關(guān)系數(shù)R＞0.957 3（p＜0.01），其中R模型擬合實(shí)測數(shù)據(jù)的相關(guān)系數(shù)高于L模型，相關(guān)系數(shù)R＞0.971 1（p＜0.01），并且由R模型可以擬合得到兩個(gè)有實(shí)際檢測意義的模型參數(shù)，平衡響應(yīng)電壓（ΔUe）及響應(yīng)時(shí)間（t0）。

傳感器對(duì)8 μg/L、16 μg/L、32 μg/L abrin的實(shí)際平衡響應(yīng)電壓分別為2.5 μV、10.6 μV、21.0 μV，響應(yīng)時(shí)間分別為110 s、80 s、76 s；對(duì)4 μg/L、20 μg/L、60 μg/L T2毒素的實(shí)際平衡響應(yīng)電壓分別為4.5 μV、7.8 μV、28.0 μV，響應(yīng)時(shí)間分別為250 s、70 s、12 s。R模型中平衡響應(yīng)電壓、響應(yīng)時(shí)間擬合值及L模型平衡響應(yīng)電壓近似擬合值參見圖1、圖2中曲線擬合方程，如R模型對(duì)8 μg/L abrin實(shí)測數(shù)據(jù)擬合的平衡響應(yīng)電壓、響應(yīng)時(shí)間分別為3.2 μV、121.4 s，L模型對(duì)8 μg/L abrin實(shí)測數(shù)據(jù)擬合的平衡響應(yīng)電壓近似值為3.8 μV。利用R模型擬合實(shí)際平衡響應(yīng)電壓的相對(duì)偏差小于利用L模型近似擬合的相對(duì)偏差，在低濃度時(shí)更為明顯，如利用R對(duì)8 μg/L abrin擬合的相對(duì)偏差為28%，而利用L模型擬合的相對(duì)偏差為52%，結(jié)果見表1?？傮w而言，由R模型擬合求得的傳感器平衡響應(yīng)電壓、響應(yīng)時(shí)間與實(shí)測值均非常接近，且隨著abrin 及T2毒素濃度的增加，傳感器響應(yīng)時(shí)間縮短，平衡響應(yīng)電壓增大，與實(shí)際情況具有很好的一致性。

表1　壓阻式微懸臂梁免疫傳感器的響應(yīng)動(dòng)力學(xué)分析

2.2壓阻式微懸臂梁適配子傳感器的響應(yīng)動(dòng)力學(xué)

圖3　兩種模型擬合壓阻式微懸臂梁適配子傳感器檢測ricin結(jié)果的對(duì)比分析

利用上述創(chuàng)建的兩種動(dòng)力學(xué)模型對(duì)壓阻式微懸臂梁適配子傳感器檢測不同濃度大分子蛋白（ricin）、小分子化合物（GB）的實(shí)測數(shù)據(jù)進(jìn)行響應(yīng)動(dòng)力學(xué)分析，結(jié)果見圖3、圖4。

圖4　兩種模型擬合壓阻式微懸臂梁適配子傳感器檢測GB結(jié)果的對(duì)比分析

從圖3、圖4可知，創(chuàng)建的兩種壓阻式微懸臂梁傳感器響應(yīng)動(dòng)力學(xué)模型都能較好的反映壓阻式微懸臂梁適配子傳感器檢測不同濃度大分子蛋白（ricin）、小分子化合物（GB）動(dòng)力學(xué)過程，相關(guān)系數(shù)R＞0.948 5（p＜0.01），其中R模型擬合實(shí)測數(shù)據(jù)的相關(guān)系數(shù)高于L模型，相關(guān)系數(shù)R＞0.957 1（p＜0.01），并且由R模型可以擬合得到兩個(gè)有實(shí)際檢測意義的模型參數(shù)，平衡響應(yīng)電壓（ΔUe）及響應(yīng)時(shí)間（t0）。

傳感器對(duì)0.04 μg/L、0.2 μg/L、2 μg/L、10 μg/L、20 μg/L、40 μg/L ricin的實(shí)際平衡響應(yīng)電壓分別為3.5 μV、7.0 μV、8.9 μV、16.5 μV、22.0 μV、42.5 μV，響應(yīng)時(shí)間分別為320 s、230 s、220 s、180 s、120 s、110 s；對(duì)10 μg/L、16 μg/L、20 μg/L、32 μg/L、60μg/L GB的實(shí)際平衡響應(yīng)電壓分別為4.7 μV、8.6 μV、11.5 μV、22.5 μV、40.0 μV，響應(yīng)時(shí)間分別為240 s、186 s、180 s、168 s、110 s。R模型中平衡響應(yīng)電壓、響應(yīng)時(shí)間擬合值及L模型平衡響應(yīng)電壓近似擬合值參見圖3、圖4中曲線擬合方程。利用R模型擬合實(shí)際平衡響應(yīng)電壓的相對(duì)偏差小于利用L模型近似擬合的相對(duì)偏差，在低濃度時(shí)更為明顯，如利用R模型對(duì)16 μg/L GB擬合的相對(duì)偏差為27.9%，而利用L模型近似擬合的相對(duì)偏差為58.1%，結(jié)果見表2?？傮w而言，由R模型擬合求得的傳感器平衡響應(yīng)電壓、響應(yīng)時(shí)間與實(shí)測值均非常接近，且隨著ricin及GB濃度的增加，傳感器響應(yīng)時(shí)間縮短，平衡響應(yīng)電壓增大，與實(shí)際情況具有很好的一致性。

表2　壓阻式微懸臂梁適配子傳感器的響應(yīng)動(dòng)力學(xué)分析

3　結(jié)論

根據(jù)敏感膜與靶分子相互作用規(guī)律，基于配體-受體動(dòng)力學(xué)和吸附動(dòng)力學(xué)創(chuàng)建了兩種壓阻式微懸臂梁傳感器檢測靶分子的動(dòng)力學(xué)模型，利用創(chuàng)建的動(dòng)力學(xué)模型對(duì)壓阻式微懸臂梁免疫傳感器和壓阻式微懸臂梁適配子傳感器檢測生化毒劑的實(shí)測數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合分析。結(jié)果表明，創(chuàng)建的模型能很好地?cái)M合抗體、適配子等不同敏感分子檢測不同種類（蛋白質(zhì)、化學(xué)小分子）、不同濃度生化毒劑的實(shí)測數(shù)據(jù)，相關(guān)系數(shù)R值均在0.948 5以上（p＜0.01）。

兩種動(dòng)力學(xué)模型中，基于配體-受體特異結(jié)合的動(dòng)力學(xué)模型由于考慮了敏感膜與靶分子間的特異相互作用，克服了基于物理吸附原理Langmuir模型無法區(qū)分特異性吸附和非特異性吸附響應(yīng)的缺陷，能更好的反映壓阻式微懸臂梁傳感器檢測生化靶分子的響應(yīng)特點(diǎn)和規(guī)律，較基于Langmuir等溫吸附創(chuàng)建的動(dòng)力學(xué)模型能更好擬合實(shí)際檢測數(shù)據(jù)，在濃度較低的情況下更為明顯，并能求出更有意義的平衡響應(yīng)電壓（ΔUe）、響應(yīng)時(shí)間（t0）等參數(shù)，根據(jù)曲線擬合方程求出的傳感器平衡響應(yīng)電壓（ΔUe）、響應(yīng)時(shí)間（t0）均與實(shí)測值非常接近。該模型未來可用于生化分子檢測的數(shù)據(jù)分析、處理及非特異性干擾信號(hào)的排除，在提高壓阻式微懸臂梁傳感器檢測的準(zhǔn)確性及抗干擾能力上具有廣闊的應(yīng)用前景。

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劉志偉（1989-），男，湖南婁底人，研究實(shí)習(xí)員。主要研究方向?yàn)樯餀z測技術(shù)，liuzhw07@lzu.edu.cn。

Study on Response Kinetics of Piezoresistive Microcantilever Sensor for CBW Agents Detection

LIU Zhiwei，TONG Zhaoyang*，MU Xihui，HAO Lanqun，LIU Bing，ZHANG Jinping，GAO Chuan
（State Key Laboratory of NBC Protection for Civilian，Research Institute of Chemical Defense，Beijing 102205，China）

A research about the response kinetics for piezoresistive microcantilever sensor based on mass data of CBW agents detection and molecule kinetic model（receptor-ligand kinetics or adsorption kinetics）has been made，receiving two response kinetic models of piezoresistive microcantilever sensor under different molecule kinetic model.The built models were used to fit the measured data of CBW agents.Results showed that both these two models could well fit the measured data of CBW agents under different types（macromoleule protein toxin and micromolecule chemical agents）and different concentrations，modifying with different sensitive molecules（antibodies and aptamers）.The correlation coefficient R was greater than or equal to 0.948 5（p＜0.01）.In these two models，the model based on specific binding of ligand-receptor could fit the measured data better since it considered the specific interaction between sensitive molecules and target molecules.The correlation coefficient R was greater than or equal to 0.957 1（p＜0.01），which could better reflect the response kinetics of piezoresistive microcantilever sensor.And it could give some more meaningful parameters，such as response voltage（ΔUe）and response time（t0）.Response voltage（ΔUe）and response time（t0）obtained from the fitting equation on different target molecules fitted well with the measured values.

piezoresistive microcantilever；biosensor；CBW agent；detection；response kinetic

TP301

A

1004-1699（2015）09-1297-06

2015-02-13修改日期:2015-07-20