杜世超，李康麗，張育，高志峰，王晨光，郭柏松，李代禧，湯偉偉，龔俊波

（1 國(guó)家工業(yè)結(jié)晶工程技術(shù)研究中心，天津 300072；2 天津化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心，天津 300072； 3 石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，河北 石家莊 050051；4 上海東富龍科技股份有限公司，上海 201109； 5 上海理工大學(xué)，上海 200093）

引 言

奧拉西坦，英文名Oxiracetam，化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其結(jié)構(gòu)式如圖1 所示，分子式為C6H10N2O3。奧拉西坦是一種被廣泛應(yīng)用的治療腦損傷及記憶障礙等疾病的處方藥，它的多種臨床功效已被廣泛證實(shí)[1-3]。奧拉西坦有左旋、右旋兩種異構(gòu)體，目前藥品中多用其外消旋體，左旋奧拉西坦及外消旋奧拉西坦分別有多晶型、水合物及共晶被報(bào)道[4-6]，不同的晶型可能會(huì)導(dǎo)致不同的藥效?，F(xiàn)在被廣泛使用的奧拉西坦處方藥劑多為膠囊和針劑，其中奧拉西坦針劑是由“凍干”技術(shù)制成，經(jīng)過凍干技術(shù)得到的奧拉西坦處方粉針劑復(fù)水性好，藥效明顯。

圖1 奧拉西坦結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structure of oxiracetam

“凍干”技術(shù)是真空冷凍干燥技術(shù)的簡(jiǎn)稱，是將濕物料凍結(jié)到共晶點(diǎn)溫度以下，使溶劑和溶質(zhì)均變成固態(tài)，然后在一定的溫度和真空度下利用溶劑的升華脫除溶劑而獲得干燥制品的技術(shù)[7-9]。凍干過程中一般要加入凍干保護(hù)劑，凍干保護(hù)劑可以提高凍干濕物料的的共熔點(diǎn)和共晶點(diǎn)，從而提高預(yù)凍溫度和升華干燥及解析干燥的溫度，加快凍干過程，節(jié)省能量[10-11]。凍干的一個(gè)核心步驟為預(yù)凍步驟，預(yù)凍過程的好壞對(duì)后期的干燥尤其是升華干燥影響很大，而預(yù)凍結(jié)果的好壞取決于預(yù)凍過程中各組分的晶體形態(tài)。預(yù)凍過程事實(shí)上就是一個(gè)降溫逐步凍凝的結(jié)晶過程[12-15]，目前對(duì)預(yù)凍工藝的研究基本上集中在確定預(yù)凍溫度和預(yù)凍速率上[16-17]，而對(duì)預(yù)凍過程中的微觀粒子變化（結(jié)晶）研究較少，無文獻(xiàn)報(bào)道奧拉西坦的凍干相關(guān)內(nèi)容。

奧拉西坦凍干粉針劑的處方為奧拉西坦、山梨醇和水[18]，不同于傳統(tǒng)的低濃度的凍干過程，奧拉西坦和山梨醇處方利用高濃度（固體質(zhì)量分?jǐn)?shù)超過40%）的水溶液進(jìn)行凍干生產(chǎn)。由于體系的黏度較大，不利于藥物活性組分奧拉西坦和凍干保護(hù)劑山梨醇的晶體的形成，利用傳統(tǒng)的簡(jiǎn)單預(yù)凍工藝，極易使溶液凍凝成玻璃態(tài)，造成升華干燥困難，甚至引起“噴瓶”的現(xiàn)象，導(dǎo)致凍干時(shí)間長(zhǎng)、成品率低。本文從分子角度分析預(yù)凍過程，從逐步凍凝結(jié)晶的角度考慮改善預(yù)凍工藝。首先，通過分子模擬計(jì)算了山梨醇和奧拉西坦之間的相互作用能，從理論上評(píng)估山梨醇對(duì)奧拉西坦結(jié)晶的影響。并通過離線測(cè)試手段確定奧拉西坦處方凍干產(chǎn)品的晶體形態(tài)。通過在線手段探究不同的預(yù)凍工藝對(duì)凍干過程中各組分結(jié)晶過程的影響，分析玻璃態(tài)形成的原因。然后改變預(yù)凍工藝，避免處方溶液凍凝成玻璃態(tài)，利用各組分在逐步凍凝過程中的出晶順序，使得奧拉西坦、水和山梨醇組分分別凍凝形成微晶，從而制造通暢的孔道，極大縮短了凍干所需時(shí)間，提高了藥品的成品率。

1 實(shí)驗(yàn)材料和方法

1.1 材料

奧拉西坦（純度＞99%，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)）；山梨醇（純度＞99%，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)）；去離子水（市售）。

1.2 實(shí)驗(yàn)裝置

凍干機(jī)（上海東富龍科技股份有限公司）。

1.3 分析測(cè)試儀器

粉末X 射線衍射儀（PXRD，D/Max-250，日本理學(xué)電機(jī)株式會(huì)社）：X 射線發(fā)生器CuKαλ= 0.15418 nm；電壓/電流40 kV/100 mA；掃描范圍2°～50°；掃描步長(zhǎng)0.02°；掃描速度8（°）·min-1。單晶X 射線單晶衍射儀（SXRD，Riguku R-rapid II日本理學(xué)電機(jī)株式會(huì)社）：X 射線發(fā)生器MoKαλ=0.071073 nm；電壓/電流50 kV/90 mA。

差示掃描量熱儀（DSC，DSC1/500，瑞士梅特勒托雷多公司）：高純氮?dú)饬魉?0 ml·min-1；測(cè)量溫度范圍-40～25℃，降溫速率0.35～10℃·min-1。

熱臺(tái)顯微鏡（LTS350，德國(guó)徠卡公司）：控溫部分型號(hào)TMs94，降溫速率0.35～10℃·min-1。

拉曼光譜（RXN2，美國(guó)Kaiser 公司）：激發(fā)波長(zhǎng)785 nm；掃描范圍100～1890 cm-1；掃描步長(zhǎng)4 cm-1；曝光時(shí)間30 s。

1.4 單晶培養(yǎng)

取奧拉西坦2 g，室溫下溶于5 ml 的去離子水中，用0.22 μm 的濾膜過濾至試管中，室溫下緩慢蒸發(fā)7 d，即可得到奧拉西坦晶體，挑選較好的晶體做X 射線單晶衍射。

1.5 逐步凍凝結(jié)晶實(shí)驗(yàn)

奧拉西坦處方的制備：奧拉西坦（40 g）+山梨醇（12 g）+水，配備100 ml 溶液，過0.22 μm 濾膜備用。

玻璃態(tài)預(yù)凍：分別以0.35、1、5 和10℃·min-1的降溫速率將奧拉西坦處方溶液從25℃連續(xù)降溫至-40℃，-40℃恒溫2 h。分別用DSC 和熱臺(tái)顯微鏡觀測(cè)預(yù)凍凍凝結(jié)晶過程。

晶體態(tài)預(yù)凍：分別以0.5、1、5 和10℃·min-1的降溫速率將奧拉西坦處方溶液從25℃連續(xù)降溫至-17℃，在-17℃恒溫2 h 以上，再降溫至-40℃，-40℃恒溫2 h 以上。分別用DSC 和熱臺(tái)顯微鏡觀測(cè)預(yù)凍過程中各組分的結(jié)晶行為。

1.6 凍干實(shí)驗(yàn)

將配好的奧拉西坦處方放置在凍干機(jī)中，分別用1.5 節(jié)所述預(yù)凍方法預(yù)凍處方溶液，再用相同的條件進(jìn)行升華干燥和解析干燥，得到凍干產(chǎn)品，用PXRD 和拉曼測(cè)試凍干產(chǎn)品。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1 山梨醇對(duì)奧拉西坦結(jié)晶的影響

由于粉針劑產(chǎn)品的復(fù)水性和溶解速率與產(chǎn)品的晶習(xí)和粒度大小相關(guān)，因此需要探究山梨醇對(duì)奧拉西坦晶習(xí)的影響。山梨醇本身具有多個(gè)羥基，理論上很容易跟水及奧拉西坦分子發(fā)生分子間相互作用，為了探究山梨醇對(duì)奧拉西坦晶習(xí)的影響，用Material Studio 軟件計(jì)算山梨醇和奧拉西坦分子間的相互作用。

經(jīng)過單晶衍射，解析出奧拉西坦的晶體結(jié)構(gòu)。由單晶數(shù)據(jù)可以看出本實(shí)驗(yàn)所用的外消旋奧拉西坦的原料在水中得到的晶體為無水晶型，晶體為正交晶系，空間群為Pca21，晶胞參數(shù)見表1。

根據(jù)單晶數(shù)據(jù)計(jì)算出的粉末圖譜和原料本身的粉末衍射圖譜衍射峰位置一致，如圖2 所示，說明解析出的單晶和原料是同一晶型，可以用單晶數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的分子模擬計(jì)算。

對(duì)晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行幾何優(yōu)化和動(dòng)力學(xué)優(yōu)化后，選用BFDH 模型對(duì)奧拉西坦進(jìn)行晶習(xí)模擬，得到奧拉西坦為塊狀晶習(xí)，和奧拉西坦的原料比較接近。選取主要的3 個(gè)晶面：100、010 和001，如圖3 所示。

切出晶面，構(gòu)建真空層，弛豫晶體表面的單層晶體分子，進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算，步長(zhǎng)1 fs，動(dòng)力學(xué)時(shí)長(zhǎng)為200 ps。構(gòu)建山梨醇聚合物分子，進(jìn)行動(dòng)力學(xué)優(yōu)化，待分子處于平衡后，將其置于晶面上方的真空層中。弛豫晶體表面的單層分子和聚合物分子，進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算，步長(zhǎng)為0.01 fs，動(dòng)力學(xué)時(shí)長(zhǎng)為200 ps。計(jì)算山梨醇和奧拉西坦各個(gè)晶面的相互作用，通過體系總能量、晶面能和凍干保護(hù)劑山梨醇的能量得到[19-21]。晶面的相互作用由式（1）計(jì)算，得到的結(jié)果見表2。

表1 奧拉西坦的單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)Table 1 Crystal structure data of oxiracetam

圖2 奧拉西坦粉末衍射Fig.2 PXRD patterns of oxiracetam

式中，Einteration為山梨醇和奧拉西坦之間的相互作用能；Etotal為奧拉西坦和山梨醇的總能量；Esurface為奧拉西坦的晶面能；Esorbital為山梨醇的總能量。

表中，Einteraction為總的晶面相互作用能， EvanderWaals為范德華力導(dǎo)致的山梨醇分子對(duì)晶面的相互作用能，由計(jì)算數(shù)值可以看出，山梨醇分子對(duì)各個(gè)晶面的相互作用能都很小。這是因?yàn)閵W拉西坦3 個(gè)主要晶面中暴露的基團(tuán)都很少，尤其是羥基，幾乎都在晶體內(nèi)部，這樣很難與山梨醇形成氫鍵等相互作用。即便是在模擬環(huán)境的真空條件下，山梨醇對(duì)奧拉西坦各個(gè)晶面的作用都很小，對(duì)奧拉西坦的晶習(xí)影響很微弱。而在處方溶液中，山梨醇更容易和水形成氫鍵，對(duì)奧拉西坦的晶習(xí)影響更小。實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了這個(gè)結(jié)論。因此，在凍干過程中山梨醇并不會(huì)影響奧拉西坦的晶習(xí)。

圖3 奧拉西坦主要晶面剖析圖Fig.3 Main crystal surface of oxiracetam

表2 山梨醇對(duì)奧拉西坦各晶面的作用能Table 2 Interaction energy of sorbital on oxiracetam crystal surface

綜合上面的研究發(fā)現(xiàn)，山梨醇的濃度可以適當(dāng)增大而不會(huì)影響奧拉西坦的晶型和晶習(xí)，同時(shí)又能提高共熔點(diǎn)和共晶點(diǎn)。

2.2 凍干過程中各組分晶型的變化

圖4 奧拉西坦凍干產(chǎn)品粉末衍射圖譜Fig.4 PXRD patterns of freeze-dried product of oxiracetam

圖5 奧拉西坦凍干產(chǎn)品的拉曼圖譜Fig.5 Raman patterns of freeze-dried product of oxiracetam

藥物晶型會(huì)對(duì)藥效產(chǎn)生影響，因此必須確認(rèn)凍干前后處方中各組分的晶型變化。分別按照玻璃態(tài)預(yù)凍和晶態(tài)預(yù)凍工藝對(duì)奧拉西坦處方進(jìn)行預(yù)凍，并冷凍干燥至無水狀態(tài)，對(duì)所得凍干產(chǎn)品進(jìn)行PXRD 和拉曼光譜測(cè)試，結(jié)果如圖4 和圖5 所示。PXRD圖譜顯示，不同的凍干工藝得到的產(chǎn)品的粉末衍射的特征吸收峰，基本上和奧拉西坦原料吻合，并未發(fā)現(xiàn)山梨醇的晶體特征峰，山梨醇只有類似于無定形的峰出現(xiàn)。因此，凍干產(chǎn)品中奧拉西坦是以晶體態(tài)存在，而山梨醇最終是以無定形態(tài)存在。

拉曼圖譜顯示，兩種凍干工藝得到的產(chǎn)品也只顯示晶體奧拉西坦的特征峰，山梨醇的特征峰幾乎全都消失。因此，山梨醇在最終的產(chǎn)品中是以無定形的形式存在，這說明凍干保護(hù)劑山梨醇不影響奧拉西坦的晶型。同時(shí)拉曼圖譜中奧拉西坦的吸收峰位置均和原料一樣，并沒有產(chǎn)生峰的偏移或者不同于山梨醇和奧拉西坦的新峰出現(xiàn)，說明奧拉西坦和山梨醇并不形成共晶或者鹽，而是以單獨(dú)的組分混合存在。

2.3 奧拉西坦處方簡(jiǎn)單凍凝過程研究

實(shí)驗(yàn)中所用的幾種降溫速率的預(yù)凍條件下，凍干所需時(shí)間均很長(zhǎng)，而且降溫速率越快，最后越不易升華干燥和解析干燥，運(yùn)用此種預(yù)凍工藝，一批產(chǎn)品凍干時(shí)間要7 d 左右，成品率卻只有20%左右。運(yùn)用凍干技術(shù)中經(jīng)常采用的“退火”技術(shù)，效果也不明顯。為了探究其原因，用在線的熱臺(tái)顯微鏡，觀察預(yù)凍過程中體系逐步凍凝的結(jié)晶狀態(tài)。

以0.35℃·min-1的降溫速率為例，分析奧拉西坦處方玻璃態(tài)凍凝過程中的結(jié)晶過程。熱臺(tái)顯微鏡分析結(jié)果顯示（圖6）：從初始溫度的澄清溶液（a，25℃）開始逐漸降溫，溶液中逐漸出現(xiàn)六邊形塊狀晶體，并慢慢生長(zhǎng)（b，3.6℃到c，-5.7℃），直至近飽和狀態(tài)，經(jīng)判斷改晶體為奧拉西坦晶體。此過程在快速降溫過程中未發(fā)現(xiàn)，說明逐步凍凝前期奧拉西坦的過飽和度并不大，而且在快速降溫時(shí)介穩(wěn)區(qū)更寬，不易出晶。繼續(xù)降溫，有雪花狀晶體出現(xiàn)和生長(zhǎng)（d，-11.8℃到e，-14.1℃），判斷該晶體為冰晶體。到-16.5℃左右，冰晶體周圍出現(xiàn)一些性狀同奧拉西坦相似的晶體（f 中的黑色固體），這是由于水快速結(jié)晶后奧拉西坦的濃度快速上升，導(dǎo)致其過飽和度急劇升高而爆發(fā)出晶。繼續(xù)降溫，溶液變 得致密，不再有晶體折光性（f，-21.3℃），分析為山梨醇及溶液體系內(nèi)各組分同時(shí)凍凝為玻璃態(tài)。繼續(xù)降溫和養(yǎng)晶，凍凝產(chǎn)品仍然為玻璃態(tài)（h，-40℃）。

圖6 奧拉西坦處方玻璃態(tài)預(yù)凍過程熱臺(tái)圖片F(xiàn)ig.6 Hot-stage microcopy pictures of glass state prefreezing process

DSC 測(cè)試結(jié)果如圖7 所示，熱量曲線中顯示一個(gè)大的吸熱峰，結(jié)合熱臺(tái)顯微鏡的結(jié)果綜合分析：在-10℃之前幾乎沒有看到奧拉西坦的結(jié)晶放熱峰，這說明前期奧拉西坦出晶量比較少，降溫速率越快前期奧拉西坦的出晶越少。該放熱峰的主體部分（-17～-11℃）對(duì)應(yīng)著冰晶體的產(chǎn)生，同時(shí)伴隨著奧拉西坦的部分爆發(fā)出晶產(chǎn)生的熱量（圖6 的d到f 過程），但是緊接著產(chǎn)生了一個(gè)玻璃化轉(zhuǎn)變的峰-21.3℃，進(jìn)一步證明山梨醇和剩余組分凍凝成玻 璃態(tài)。

圖7 奧拉西坦處方玻璃態(tài)預(yù)凍過程Fig.7 DSC curve of glass state prefreezing process

綜合分析得出結(jié)論：連續(xù)降溫至預(yù)凍溫度，會(huì)使處方凍凝形成致密的類玻璃態(tài)，使得山梨醇、奧拉西坦和水不能通過凍凝結(jié)晶分離出來，而是緊密地連在一起。這導(dǎo)致水分很難升華出來，升華速度極慢，還容易造成產(chǎn)品上移、噴瓶等殘次品，這就是導(dǎo)致目前凍干工藝有缺陷的關(guān)鍵問題。而形成玻璃態(tài)的原因是該凍凝過程使山梨醇凍凝成玻璃態(tài)，進(jìn)而使整個(gè)體系凍凝成玻璃態(tài)。

2.4 奧拉西坦變速降溫逐步凍凝結(jié)晶過程研究

為了防止預(yù)凍過程中各組分凍凝成玻璃態(tài)，需要改變預(yù)凍工藝，使各組分分別凍凝成微晶。上面實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)單純改變降溫速率的恒速連續(xù)降溫凍凝不能避免玻璃態(tài)的產(chǎn)生，可以考慮變速降溫的逐步凍凝。奧拉西坦處方是三組分體系，而且體系黏度很大，同時(shí)奧拉西坦和山梨醇在水中的溶解度都很大，由于傳質(zhì)困難，很容易在逐步凍凝過程中形成玻璃態(tài)。如果能確定一個(gè)溫度點(diǎn)，同時(shí)確定一個(gè)平衡時(shí)間，使三組分能分別凍凝結(jié)晶出各組分晶體，就可以避免玻璃態(tài)的形成。

首先，需要確定凍凝分離的溫度點(diǎn)。根據(jù)上面玻璃態(tài)凍凝過程的研究發(fā)現(xiàn)，在-21.3℃之前，處方溶液中并未形成玻璃態(tài)，而是逐漸凍凝出了奧拉西坦晶體和冰晶體。而從圖7 可以看出，從-17℃開始，放熱峰開始變緩，直至出現(xiàn)玻璃態(tài)，而山梨醇在上述凍凝過程中始終沒有從體系中結(jié)晶出來。分析發(fā)現(xiàn)，-17℃可能為晶態(tài)到玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，如果在-17℃增加一個(gè)恒溫段，可能會(huì)使各組分充分地平衡，進(jìn)而凍凝分離出各組分的晶體，因此先確定-17℃為分離溫度點(diǎn)。

其次需要確定分離平衡時(shí)間，初步設(shè)定恒溫時(shí)間為10 h，可以根據(jù)DSC 的結(jié)果確定實(shí)際需要的平衡時(shí)間。因此，確定新的預(yù)凍凍凝條件為25℃處方溶液先恒速降溫至-17℃，恒溫10 h，再恒速降溫至-40℃恒溫一段時(shí)間。

熱臺(tái)顯微鏡顯示了整個(gè)預(yù)凍凍凝過程，如圖8所示：澄清溶液（a，25℃），奧拉西坦先出晶和生長(zhǎng)（b，-5.3℃到c，-8.1℃），直至近飽和狀態(tài)；然后冰晶體出現(xiàn)和生長(zhǎng)（d，-10.9℃到e，-12.3℃），藥液被濃縮；到-17℃恒溫過程時(shí)，先是奧拉西坦產(chǎn)生微晶，一段時(shí)間后顯微鏡下出現(xiàn)不同于奧拉西 坦和冰晶的晶體（f 中的黑色晶體），分析確定是山梨醇的結(jié)晶，繼續(xù)降溫直至-40℃，凍凝產(chǎn)品為晶體態(tài)。

圖8 奧拉西坦處方晶體預(yù)凍過程Fig.8 Hot-stage microcopy pictures of crystal state prefreezing process

圖9 為DSC 監(jiān)測(cè)結(jié)果：除了和前面相同的奧拉西坦晶體和冰晶產(chǎn)生的放熱峰，在-17℃恒溫過程中，DSC 圖譜上產(chǎn)生了一個(gè)新的結(jié)晶放熱峰[圖9 (b)]，對(duì)應(yīng)著山梨醇的結(jié)晶峰，該結(jié)晶峰在恒溫2 h之后趨于平緩，證明體系在該溫度下達(dá)到平衡，繼續(xù)降溫又有放熱效應(yīng)，對(duì)應(yīng)著各組分緩慢析出微晶。山梨醇結(jié)晶與否是控制整個(gè)預(yù)凍凍凝結(jié)晶過程的關(guān)鍵因素。

圖9 奧拉西坦處方晶體預(yù)凍過程Fig.9 DSC curve of crystal state prefreezing process

改變預(yù)凍工藝條件后，形成的是晶態(tài)凍凝產(chǎn)品，里面的藥物活性組分（奧拉西坦）以微晶的形式存在，形成了通暢的升華孔道，十分有利于升華干燥過程，而且能有效避免吹瓶現(xiàn)象的發(fā)生，使生產(chǎn)周期由7 d 左右縮短到2 d，成品率達(dá)到95%以上，所得產(chǎn)品為松散的塊狀固體，復(fù)水性很好。但是最終經(jīng)過升華干燥和解析干燥后，奧拉西坦仍然為晶態(tài)，而山梨醇卻轉(zhuǎn)變成無定形的形式存在，山梨醇晶型的轉(zhuǎn)化機(jī)理還在研究之中。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，開發(fā)出一種新型的預(yù)凍工藝，即將室溫下的奧拉西坦處方溶液以 0.5 ～10℃·min-1的降溫速率恒速降溫至-17℃，接著在 -17℃恒溫2 h 以上，然后以一定的降溫速率降溫至 -40℃，再恒溫凍晶2 h 以上。通過以上預(yù)凍工藝,各組分可分別逐步凍凝結(jié)晶為微晶態(tài)，很容易進(jìn)行后續(xù)的升華干燥和解析干燥。目前該工藝已在石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)實(shí)現(xiàn)放大和產(chǎn)業(yè)化，該工藝使凍干時(shí)間和能耗大幅度減少，產(chǎn)品質(zhì)量得到很大提高，經(jīng)濟(jì)效益十分顯著。

3 結(jié) 論

（1）經(jīng)過分子模擬計(jì)算得出山梨醇和奧拉西坦晶體各晶面的相互作用能很小，在奧拉西坦處方的凍干過程中幾乎不影響奧拉西坦的晶習(xí)。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證山梨醇在凍干過程中也不影響奧拉西坦的晶型，凍干產(chǎn)品中奧拉西坦以晶體態(tài)存在，而山梨醇以無定形形式存在。

（2）簡(jiǎn)單逐步凍凝工藝（玻璃態(tài)預(yù)凍），會(huì)使山梨醇凍凝成玻璃態(tài)，導(dǎo)致3 個(gè)組分一起凍凝成玻璃態(tài)，進(jìn)而使后續(xù)凍干步驟非常困難。

（3）通過改變預(yù)凍的降溫曲線，在產(chǎn)生玻璃態(tài)之前增加了一個(gè)低溫養(yǎng)晶的過程，使山梨醇、奧拉西坦和水都逐步凍凝出微晶，制造了通暢的升華孔道，大大加速了后期的升華干燥。

（4）從分子角度和逐步凍凝結(jié)晶的角度分析預(yù)凍過程，首創(chuàng)了低溫養(yǎng)晶、結(jié)晶、凍晶升華工藝，凍干所需時(shí)間大幅度縮短，產(chǎn)品質(zhì)量得到很大提高。突破了低共熔點(diǎn)高濃度物質(zhì)凍干的技術(shù)瓶頸，解決了類玻璃態(tài)物質(zhì)凍干產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)難題，為類似產(chǎn)品開發(fā)新的凍干工藝提供了新思路。

符 號(hào) 說 明

a，b，c ——分別為晶軸長(zhǎng)度

Einteration——相互作用能

Esorbital——山梨醇分子間的能量

Esurface——晶面能

Etotal——奧拉西坦和山梨醇的總能量

EvanderWaals——基于范德華力的相互作用能

Z ——晶胞分子數(shù)

α, β, γ ——晶軸角

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