張梅鳳等

我國(guó)農(nóng)藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)最根本出路在于加大農(nóng)藥研發(fā)投入，創(chuàng)造和培育出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的骨干農(nóng)藥品種；與此同時(shí)還要在產(chǎn)品開發(fā)過程中制定相應(yīng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略，構(gòu)建周密的產(chǎn)品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)網(wǎng)，進(jìn)而依靠專利產(chǎn)品和技術(shù)獲取超額利潤(rùn)。保護(hù)農(nóng)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)，維護(hù)農(nóng)藥開發(fā)和技術(shù)創(chuàng)新的積極性，對(duì)維護(hù)農(nóng)藥行業(yè)的健康發(fā)展十分重要。

農(nóng)藥領(lǐng)域的專利和行政保護(hù)較多，如何避免專利侵權(quán)及產(chǎn)權(quán)糾紛，也是農(nóng)藥企業(yè)十分關(guān)注的事情。本刊自2014年第7期開始陸續(xù)介紹2016年～2020年專利到期的農(nóng)藥品種。敬請(qǐng)關(guān)注！

噻酰菌胺是日本農(nóng)藥株式會(huì)社于1996年研發(fā)的噻二唑甲酰胺類新型稻田殺菌劑，通用名稱：tiadinil，試驗(yàn)代號(hào)：R-4601、NNF-9850，主要用于防治稻瘟病，可以提高水稻本身的抗病能力。具有速效及持效期長(zhǎng)、安全性高的特性。

化學(xué)名稱：3′-氯-4，4′-二甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰苯胺

IUPAC：3′-chloro-4，4′-dimethyl-1，2，3-thiadiazole-5-carboxanilide

CAS：N-（3-chloro-4-methylphenyl）-4-methyl-1，2，3-thiadiazole-5-carboxamide

CAS登錄號(hào)：[223580-51-6]

分子式：C11H10ClN3OS

相對(duì)分子質(zhì)量：267.74

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

1.理化性質(zhì)：

純品為淡黃色結(jié)晶。熔點(diǎn)112.2℃，蒸汽壓1.03×10-3mPa（25℃）。KowlogP=3.68（25℃），相對(duì)密度1.47（20℃）。水中溶解度13.2mg/l（20℃）。有機(jī)溶劑中溶解度（g/l，20℃）：正己烷74.0mg/l、甲醇124，丙酮434，甲苯11.8，二氯甲烷156，乙酸乙酯198。穩(wěn)定性：在酸性和堿性介質(zhì)中穩(wěn)定（pH4～9）。

2.毒性及環(huán)境生物安全評(píng)價(jià)：

大鼠急性經(jīng)口LD50>6147mg/kg，大鼠急性經(jīng)皮LD50>2000mg/kg。大鼠吸入LC50（4h）>2.48mg/l。對(duì)兔眼睛和皮膚無刺激作用，對(duì)豚鼠皮膚無致敏性。NOEL（mg/kg）：（2年）雄大鼠19.0，雌大鼠23.2；（78周）雄小鼠196，雌小鼠267；（1年）雌、雄狗4。

雄山齒鶉急性經(jīng)口LD507.4mg/kg，雌山齒鶉10.1mg/kg，雌、雄野鴨>25mg/kg。山齒鶉飼喂LC50（8d）212.4mg/L。鯉魚LC50（96h）7.1mg/L，虹鱒3.4mg/L。水蚤L(zhǎng)C50（48h）1.6mg/L。近頭狀偽蹄形藻EbC50（72h）1.18mg/L，蚯蚓LC50（14d）>1000mg/kg（土）。試驗(yàn)表明，噻酰菌胺無致畸、致癌、致突變性及無繁殖毒性。

3.作用機(jī)理及特點(diǎn)：

噻酰菌胺可誘導(dǎo)宿主植物的防御系統(tǒng)，主要是阻止病菌菌絲侵入鄰近的健康細(xì)胞，并能誘導(dǎo)產(chǎn)生抗病基因。但該藥劑本身對(duì)病菌的抑制活性較差。

葉鞘鑒定法計(jì)算稻瘟病對(duì)水稻葉鞘細(xì)胞侵入菌絲的伸展度和觀察葉鞘細(xì)胞實(shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)該藥劑對(duì)已經(jīng)侵入的細(xì)胞的病菌的抑制作用并不明顯，但病菌的菌絲很難侵入鄰近的健康細(xì)胞，說明該藥劑本身對(duì)稻瘟病病菌的抑制活性較弱，但可以有效的阻止病菌菌絲對(duì)鄰近的健康細(xì)胞侵害，阻止病斑的形成。進(jìn)一步的研究表明，水面施藥7d時(shí)，可以發(fā)現(xiàn)噻酰菌胺對(duì)PBZ1、RPR1和PAL -ZB8等基因有明顯的誘導(dǎo)作用，說明噻酰菌胺可以提高水稻本身的抗病能力。

該藥劑有很好的內(nèi)吸性，可以通過根部吸收，并迅速傳導(dǎo)到其他部位，適于水面使用，持效期長(zhǎng)，在水稻生長(zhǎng)期內(nèi)施藥不超過兩次，對(duì)葉稻瘟病和穗稻瘟病都有較好的防治效果。在稻瘟病發(fā)病初期使用，使用時(shí)間越早效果越明顯。在移植當(dāng)日處理對(duì)葉稻瘟病的防除率都在90%以上，移植100天后，防除率仍可維持在原水平。

此外，該藥劑受環(huán)境因素影響較小，如移植深度、水深、氣溫、水溫、土壤、光照、施肥和漏水條件等。

4.在我國(guó)的專利情況

4.1.專利名稱：噻二唑羧酰胺衍生物、植物病害防治劑及其使用方法

申請(qǐng)?zhí)枺篊N98810756

申請(qǐng)日：1998.10.30

授權(quán)號(hào)：CN1098845C

授權(quán)日：2003.01.15

申請(qǐng)（專利權(quán)）人：日本農(nóng)藥株式會(huì)社

優(yōu)先權(quán)號(hào)：JP316427/1997

優(yōu)先權(quán)日：1997.10.31

摘要：N-（3-氯-4-甲基苯基）-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺。特征在于含有上述化合物作為活性成分的植物病害防治劑；和其使用方法。此藥劑對(duì)植物病害如稻瘟病具有優(yōu)異的活性。

4.2.噻酰菌胺混配在我國(guó)授權(quán)的專利情況

5.登記及上市情況

2003年4月11日噻酰菌胺顆粒劑、噻酰菌胺·氟蟲腈顆粒劑和噻酰菌胺·吡蟲啉顆粒劑在日本獲得正式登記。

噻酰菌胺于2003年上市，銷售額不足3000萬美元，2004年至2009年銷售年均增長(zhǎng)率為10.2%。

國(guó)內(nèi)尚無噻酰菌胺登記。

6.合成路線

根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，噻酰菌胺的合成路線主要有兩條。

路線一：以雙乙烯酮與3-氯-4-甲基苯胺反應(yīng)制取乙酰乙酰替苯胺，再與肼基甲酸乙酯反應(yīng)制取腙化合物，經(jīng)與氯化亞砜環(huán)化即得噻酰菌胺。缺點(diǎn)：1）起始原料之一雙乙烯酮具有強(qiáng)烈的催淚性，在工業(yè)生產(chǎn)中使用不方便；2）3-氯-4-甲基苯胺價(jià)格相對(duì)較高，將其作為第一步反應(yīng)的原料勢(shì)必在隨后進(jìn)行的幾步反應(yīng)中被副反應(yīng)消耗一部分，直接提高了生產(chǎn)成本，因而合成路線設(shè)計(jì)不合理。

路線二：以乙酰乙酸甲酯與肼基甲酸乙酯在乙醇中縮合后，與氯化亞砜環(huán)合得4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸甲酯，經(jīng)水解、氯化亞砜氯化，與3-氯-4-甲基苯胺反應(yīng)得到噻酰菌胺。該路線采用廉價(jià)的乙酰乙酸甲酯作為起始原料，且3-氯-4-甲基苯胺放在最后一步，降低了成本。然而該路線存在工藝長(zhǎng)、有大量廢水和廢氣產(chǎn)生等不足之處。

河北科技大學(xué)李愛軍等從清潔化生產(chǎn)的角度對(duì)路線二進(jìn)行了工藝優(yōu)化，重點(diǎn)探討了4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸甲酯與3-氯-4-甲基苯胺直接進(jìn)行酰胺化反應(yīng)的方法。以乙酰乙酸甲酯為原料經(jīng)縮合、關(guān)環(huán)、酰胺化三步反應(yīng)合成了噻酰菌胺，總收率70.4%，純度98.5%。該工藝原料易得，反應(yīng)條件溫和，減少了廢水和廢氣的排放，適合工業(yè)化。

7.防治對(duì)象及應(yīng)用

噻酰菌胺主要用于防治稻瘟病，對(duì)其他病害如褐斑病、白葉枯病、紋枯病以及芝麻葉枯病等也有較好的防治效果，被稱為下一代水稻殺菌劑。

噻酰菌胺對(duì)稻瘟病顯示了特別優(yōu)異的防治效果，在盆栽條件下，以10g a.i./hm2 有效劑量施藥一周后，用稻梨孢的孢子懸浮液噴霧接種，對(duì)稻瘟病有90%的防治效果，在100g a.i./hm2劑量下，其防效可達(dá)到98 %。對(duì)其它病害，如褐條病、白葉枯病以及芝麻葉枯病等也有較好的防治效果，但并未表現(xiàn)出與稻瘟病同樣優(yōu)異的防效。此外，在其專利中還提到對(duì)稻紋枯病、各種宿主上的白粉病、銹病、晚疫病或疫病、霜霉病以及假單細(xì)胞、黃單細(xì)胞和歐文氏菌引起的病害有效。如在20mg/L劑量下，對(duì)黃瓜霜霉病的防效為65%，200mg/L劑量下的防效為96%；小區(qū)試驗(yàn)中，在400mg/L劑量下，對(duì)小麥白粉病有100%的防效?？紤]到對(duì)稻瘟病以外的病害的防治和環(huán)境條件等影響因素，該藥劑在大田條件下推薦的使用劑量為1800g a.i./hm2。

8.結(jié)論

噻酰菌胺屬抗性誘導(dǎo)型新穎殺菌劑，主要用于防治稻瘟病，對(duì)其他病害如褐斑病、白葉枯病、紋枯病以及芝麻葉枯病等也有較好的防治效果。具有速效性且持效期長(zhǎng)、對(duì)作物無藥害、不污染果實(shí)表面、對(duì)人畜安全等特點(diǎn)，是一個(gè)很有應(yīng)用前景的殺菌劑品種。