王 輝，初向陽(yáng)，王 波，馬克峰

解放軍總醫(yī)院 胸外科，北京 100853

原發(fā)性肺腺癌間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子mRNA的表達(dá)及意義

王 輝，初向陽(yáng)，王 波，馬克峰

解放軍總醫(yī)院 胸外科，北京 100853

目的 探討間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，c-MET） mRNA在原發(fā)性肺腺癌組織中的表達(dá)及意義。方法 回顧性分析2011年7月- 2013年10月在我院手術(shù)并確診的83例原發(fā)性肺腺癌患者的臨床資料及c-MET mRNA檢測(cè)結(jié)果。根據(jù)c-MET mRNA檢測(cè)結(jié)果將患者分為高表達(dá)組和低表達(dá)組。結(jié)果 83例中，c-MET mRNA高表達(dá)占36.1%（30/83）。高表達(dá)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為46.7%（14/30），高于低表達(dá)組的20.8%（11/53）（P＜0.05）。高表達(dá)組臨床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分別為53.3%（16/30）、30.0%（9/30）、16.7%（5/30），低表達(dá)組為75.5%（40/53）、17.0%（9/53）、7.5%（4/53），兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。高表達(dá)組的1年、2年無(wú)進(jìn)展生存率為53.3%和22.2%，低表達(dá)組為81.1%和67.9%，兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。多因素分析顯示，c-MET mRNA表達(dá)水平（HR=2.298，P=0.019）、分化程度（HR=2.632，P=0.003）和臨床分期（HR=3.048，P=0.019）是肺腺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 c-MET mRNA過(guò)度表達(dá)可能是原發(fā)性肺腺癌患者預(yù)后不良的因素。

非小細(xì)胞肺癌；腺癌；間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子基因

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015-04-10 16:55 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150410.1655.002.html

間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，c-MET）基因位于第7號(hào)染色體7q31區(qū)，在胚胎形成和損傷修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮了重要的生物學(xué)作用［1-3］。c-MET基因編碼的蛋白屬于酪氨酸激酶受體，是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）的特異性受體，HGF/c-MET信號(hào)通路的異常激活是多種癌癥形成的重要分子機(jī)制［4-5］。研究表明，c-MET基因在人體正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)，而在肺癌組織中存在過(guò)度表達(dá)，c-MET基因的擴(kuò)增、突變及過(guò)度表達(dá)與癌細(xì)胞增殖、侵襲、遷移等生物學(xué)行為關(guān)系密切，且與預(yù)后不良相關(guān)［6-8］。本文回顧性分析在我院手術(shù)、病理確診為原發(fā)性肺腺癌（primary lung adenocarcinoma，PLAC）的83例患者，對(duì)其臨床資料及c-MET mRNA檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，探討c-MET mRNA不同表達(dá)患者中臨床預(yù)后的差異。

資料和方法

1 一般資料 選取2011年7月- 2013年10月在我院手術(shù)的83例原發(fā)性肺腺癌患者，所有病例經(jīng)病理確診并進(jìn)行了c-MET mRNA檢測(cè)，臨床資料完整，臨床分期依據(jù)2009年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（第7版）肺癌TNM分期［9］，既往無(wú)腫瘤病史。

2 檢測(cè)方法 c-MET mRNA檢測(cè)采用分支-DNA液相芯片技術(shù)。c-MET mRNA檢測(cè)值與標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，＞0.503者為c-MET mRNA高表達(dá)組，≤0.503者為低表達(dá)組。

3 隨訪 采用電話或門診隨訪，記錄患者相關(guān)后續(xù)治療、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和生存狀況等數(shù)據(jù)，以死亡為隨訪終點(diǎn)，隨訪從病例確診至2014年10月1日。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival time，PFS）指從病理確診到疾病進(jìn)展或最后隨訪日期。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　果

1 一般資料 83例中，高表達(dá)組30例，占36.1%，男性12例，女性18例；確診年齡36 ～ 74 （55.2± 8.7）歲；吸煙者7例；低分化5例，中分化19例，高分化6例；Ⅰ期16例，Ⅱ期9例，Ⅲ期5例。低表達(dá)組53例，占63.9%，男性23例，女性30例；確診年齡35 ～ 78（56.3±10.4）歲；吸煙者10例；低分化5例，中分化33例，高分化15例；Ⅰ期40例，Ⅱ期9例，Ⅲ期4例。見表1。

2 c-MET mRNA表達(dá)水平比較 兩組性別、年齡、吸煙史和分化程度方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。高表達(dá)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為46.7%（14/30），明顯高于低表達(dá)組的20.8%（11/53）（P＜0.05）。高表達(dá)組的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期比例為53.3%（16/30）、30.0%（9/30）、16.7%（5/30），低表達(dá)組為75.5%（40/53）、17.0%（9/53）、7.5%（4/53），兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表1，臨床分期分布見圖1。

3 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分析 高表達(dá)組的1年、2年無(wú)進(jìn)展生存率為53.3%、22.2%，低表達(dá)組為81.1%、67.9%，高表達(dá)組PFS低于低表達(dá)組（P＜0.05）。兩組PFS在分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），與性別和吸煙史不相關(guān)（P＞0.05）。見表2，c-MET mRNA表達(dá)水平的PFS曲線見圖2。

4 預(yù)后危險(xiǎn)因素分析 將c-MET mRNA表達(dá)水平、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期納入多因素分析，顯示c-MET mRNA表達(dá)水平、分化程度和臨床分期是肺腺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表1　83例原發(fā)性肺腺癌患者c-MET mRNA表達(dá)水平比較Tab. 1　c-MET mRNA level in 83 PLAC patients （n， %）

表2　83例原發(fā)性肺腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存率比較Tab. 2　Progression-free survival rate of 83 PLAC patients（n， %）

表3　83例原發(fā)性肺腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的Cox分析Tab. 3　Cox regression analysis of 83 PLAC patients

圖 1　不同c-MET mRNA表達(dá)水平患者的臨床分期Fig. 1　TNM stage of PLAC patients with different c-MET mRNA level

圖 2　不同c-MET mRNA表達(dá)水平患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線Fig 2　Kaplan-meier PFS curves of PLAC patients with different c-MET mRNA level

討　論

Cooper等［10］于1984年首次報(bào)道了c-MET基因。c-MET基因編碼的蛋白是受體酪氨酸激酶家族（receptor tyrosine kinase，RTK）成員，為HGF的特異性跨膜受體，是由50 kU的α亞基和140 kU的β亞基組成的異二聚體。c-MET蛋白的胞外區(qū)與HGF結(jié)合，可引起受體細(xì)胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸殘基的自身磷酸化，激活一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路的酶促反應(yīng)，從而引起細(xì)胞增殖、遷移和凋亡等生物學(xué)行為［5，11］。正常人體細(xì)胞中，HGF/c-MET信號(hào)通路的激活在胚胎形成、損傷修復(fù)等方面發(fā)揮了重要的作用［1-3］。

在多種腫瘤組織中，均可檢測(cè)到c-MET基因的擴(kuò)增、突變和過(guò)度表達(dá)等異常表現(xiàn)［12-14］。c-MET基因異常可通過(guò)經(jīng)典的c-MET/ErbB3/PI3k信號(hào)通路激活腫瘤細(xì)胞的惡性增殖和轉(zhuǎn)移，也可以活化其他信號(hào)通路（如ERK-MAP信號(hào)通路等），導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［15-16］。Hu等［6］在手術(shù)切除的肺癌組織中檢測(cè)到c-MET蛋白的過(guò)度表達(dá)，并且過(guò)度表達(dá)與侵襲性和預(yù)后相關(guān)。Tretiakova等［7］在肺癌組織中檢測(cè)到c-MET和p-MET的過(guò)度表達(dá)，如果磷酸化c-MET的特殊形式（細(xì)胞質(zhì)中Y1003和細(xì)胞核中Y1365）兩者同時(shí)出現(xiàn)過(guò)度表達(dá)，則預(yù)后不良，提示特殊形式的p-MET可作為肺癌的生物學(xué)標(biāo)記物。Park等［8］通過(guò)FISH和ICH技術(shù)檢測(cè)肺癌組織中c-MET基因異常，發(fā)現(xiàn)c-MET基因拷貝數(shù)增高和c-MET過(guò)度表達(dá)是非小細(xì)胞肺癌術(shù)后預(yù)后不良的因素。在非小細(xì)胞肺癌中，c-MET基因的過(guò)度表達(dá)較其擴(kuò)增和突變更加常見［17］。

本研究顯示，在原發(fā)性肺腺癌患者中，c-MET mRNA過(guò)度表達(dá)者有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和較晚的臨床分期，而TNM分期系統(tǒng)是評(píng)估肺癌侵襲性和預(yù)后的較好指標(biāo)［18-19］，這提示c-MET mRNA表達(dá)水平有可能是決定肺腺癌侵襲性和預(yù)后的重要因素。進(jìn)一步對(duì)隨訪結(jié)果的分析顯示，c-MET mRNA表達(dá)水平與無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間有相關(guān)性，多因素分析顯示，其過(guò)度表達(dá)是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，c-MET基因異常在肺癌發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中起到了重要的作用，也是潛在的靶向治療靶點(diǎn)，c-MET mRNA檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肺腺癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)和后續(xù)治療選擇具有有益的臨床價(jià)值。

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Expression and clinical significance of c-MET mRNA in primary lung adenocarcinoma： An analysis of 83 cases

WANG Hui， CHU Xiangyang， WANG Bo， MA Kefeng
Department of Thoracic Surgery， Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853， China
Corresponding author: CHU Xiangyang. Email: drchu301@aliyun.com

Objective To investigate the expression and clinical significance of c-MET mRNA in primary lung adenocarcinoma.

Methods Clinical data and c-MET mRNA test results about 83 patients with primary lung adenocarcinoma who underwent surgery in our hospital from July 2011 to October 2013 were retrospectively analyzed. Patients were divided into c-MET mRNA overexpression group and low expression group. Results In 83 patients， the constituent ratio of overexpression group was 36.1%（30/83）. The lymph node metastasis rate of overexpression group and low expression group were 46.7% （14/30） and 20.8% （11/53）with significant difference （P＜0.05）. The Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ TNM stage of overexpression group and low expression group were 53.3%（16/30）， 30.0% （9/30）， 16.7% （5/30） and 75.5% （40/53）， 17.0% （9/53）， 7.5% （4/53）， which also showed significant differences （P＜0.05）. The 1-， 2-year progression-free survival rate of overexpression group and low expression group were 53.3%， 22.2% and 81.1%，67.9% with significant difference （P＜0.05）. The multivariate analysis showed that c-MET mRNA level （HR=2.298， P=0.019），differentiation （HR=2.632， P=0.003） and TNM stage （HR=3.048， P=0.019） were independent risk factors for prognosis. Conclusion c-MET mRNA overexpression is a negative prognostic factor for patients with primary lung adenocarcinoma.

non-small cell lung cancer； adenocarcinoma； mesenchymal-epithelial transition factor gene

R 734.2

A

2095-5227（2015）07-0661-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.07.006

2014-12-31

王輝，男，在讀碩士。研究方向：胸外科。Email: whop hone@163.com

初向陽(yáng)，男，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。Email: drchu301@aliyun.com