楊 柳 汪錫金

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200092

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是全球最常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一，患病率僅次于阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）。 全球65 歲以上人群患病率約1%，85 歲以上人群患病率為4%～5%[1]。在北京、上海、西安三地的流行病學(xué)調(diào)查顯示，65 歲以上的人群患病率為1.7%，估計全國每年新發(fā)患者達10 萬例以上。 PD 最顯著的生物學(xué)特征是腦內(nèi)多巴胺含量減少。多巴胺和乙酰膽堿是紋狀體內(nèi)兩種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，功能相互拮抗，維持多巴胺及乙酰膽堿之間的平衡，對基底節(jié)環(huán)路活動起著重要的調(diào)節(jié)作用。PD的病因及發(fā)病機制目前尚未完全明確，可能與年齡、環(huán)境因素、遺傳因素、氧化應(yīng)激、線粒體功能缺陷等有關(guān)。

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一組由于胰島素分泌和/或作用缺陷引起的以慢性血糖升高為特征的代謝疾病。2000 年據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球約有1.71 億例DM 患者，預(yù)計到2030 年會達到3.66 億例，然而在2010 年，全球已有3.46 億例DM 患者[2]。隨著人們生活水平的提高、人口老齡化、生活方式的改變，DM 呈逐漸增長的流行趨勢。 胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降。胰島素抵抗可能是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。遺傳因素、年齡、肥胖、氧化應(yīng)激、免疫反應(yīng)等引起一系列代謝變化和細胞因子表達異常，抑制胰島素信號傳導(dǎo)途徑，引起B(yǎng) 細胞功能缺陷和胰島素抵抗的發(fā)生。

已有研究發(fā)現(xiàn)，遺傳和代謝的調(diào)節(jié)異?？梢砸鹕窠?jīng)變性疾病及糖尿病發(fā)生，胰島素和多巴胺在PD和DM 的發(fā)病過程中發(fā)揮相互調(diào)節(jié)作用[3]。 隨著PD 和DM 的全球發(fā)病率不斷升高，二者之間的相關(guān)性研究也受到越來越多的重視。很多流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，DM患者中PD 的發(fā)病風(fēng)險增加[4-5]，會使PD 患者的癥狀加重[6]。但也有研究顯示，DM 與PD 無明顯相關(guān)性[7-8]，甚至有保護作用[9]。 本文就二者之間的相關(guān)性進行綜述。

1 帕金森和糖尿病的相關(guān)性

越來越多的生物學(xué)實驗及臨床流行病學(xué)研究已經(jīng)證實，胰島素及胰島素調(diào)節(jié)障礙疾病，如DM，與PD的發(fā)病有關(guān)。

1.1 生物學(xué)研究

①腹側(cè)被蓋及黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元中含有大量胰島素受體（insulin receptor，IR），提示胰島素功能可以影響中腦神經(jīng)元功能[10]。 ②動物實驗表明，慢性血糖升高可以減少紋狀體多巴胺的運輸，同時降低突觸后多巴胺受體的敏感性。 DM 動物模型在運動和行為方面也表現(xiàn)出對多巴胺激動劑安非他命的抵抗作用[11]。 ③近期一項研究發(fā)現(xiàn)，在6-OHDA 誘導(dǎo)的PD大鼠模型中，血清胰島素濃度約降低了一半，這種現(xiàn)象可能提示PD 患者胰島素自身免疫反應(yīng)，同時也揭示了PD 患者體內(nèi)胰島素平衡受損與神經(jīng)變性過程有某種內(nèi)在聯(lián)系[12]。④其他研究者發(fā)現(xiàn)，在PD 患者腦中黑質(zhì)致密部神經(jīng)元的IR 免疫反應(yīng)性及mRNA 含量降低，提示胰島素/IR 系統(tǒng)的功能紊亂可能先于多巴胺能神經(jīng)元變性的發(fā)生[13]。

1.2 臨床研究

1.2.1 運動癥狀 很多大型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，DM 是PD 發(fā)生的一個高危因素，超過50%的帕金森病患者存在糖耐量異常[14]。 Vikas 等[15]在2007 年的一項研究提示，DM 與PD 患者運動癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)，尤其是姿勢反應(yīng)異常及步態(tài)障礙，DM 患者可以表現(xiàn)出一些帕金森樣癥狀，包括步態(tài)障礙和肌強直，但沒有靜止性震顫及運動遲緩的表現(xiàn)。由此推測合并DM 可以加重PD 患者的運動癥狀。 Cereda 等[6]的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，近期診斷的PD-DM 患者Hoehn-Yahr Ⅲ比例（20.2%）相較于無糖尿病的帕金森病患者（PD-nDM 患者）（4.5%）更高，提示PD-DM 患者表現(xiàn)出更高的運動評分并且需要更大劑量的多巴胺類藥物治療。Vikas 等[15]的一項臨床研究也發(fā)現(xiàn)，在控制了黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元變性的影響后，PD-DM 患者相較于PD-nDM 組表現(xiàn)出更高的姿勢不穩(wěn)定性及步態(tài)障礙（PIGD）分?jǐn)?shù)。 這些研究結(jié)果提示，PD-DM 患者黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元丟失現(xiàn)象更嚴(yán)重，DM 可以加重PD 患者的軸向運動障礙，PD-DM 患者需要更大劑量的多巴胺類藥物治療。然而，一般來說，軸向運動障礙對多巴胺替代治療的反應(yīng)性較差，PD 的軸向運動障礙可以由包括腦白質(zhì)疏松、多發(fā)性神經(jīng)病及其他糖尿病相關(guān)的合并癥在內(nèi)的非多巴胺樣因素加重。有些研究發(fā)現(xiàn)，軸向運動障礙可能涉及黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元變性以外的病理改變[16]。綜上所述，DM 可以加重PD 的非多巴胺樣運動癥狀。 然而，血糖調(diào)節(jié)異常是否可以作為PIGD 加重的早期危險信號；何種程度的糖耐量異?？梢砸餚D 患者病情進展，這些問題目前還不能解釋，需要進一步的臨床試驗研究。

1.2.2 認(rèn)知癥狀 Nicolaas 等[17]在2014 年實施的一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，PD-DM 患者與PD-nDM 之間在黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元變性及皮質(zhì)膽堿能去神經(jīng)支配程度無顯著差異。 對數(shù)據(jù)進行協(xié)方差分析，提示DM是PD 患者認(rèn)知功能損害的一個獨立危險因素，DM引起的PD 認(rèn)知功能障礙可能與多巴胺能和膽堿能去神經(jīng)支配以外的某種特殊機制有關(guān)。此項研究還發(fā)現(xiàn)，PD-DM 患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的執(zhí)行功能及注意力功能障礙。 DM 加重PD 患者的認(rèn)知功能障礙的一個可能原因是微血管病變，目前已基本證實DM 是血管性癡呆的一個獨立危險因素。腦白質(zhì)疏松一般被認(rèn)為是微血管病變的表現(xiàn)形式，在DM 患者中很常見。 近期一項關(guān)于老年人認(rèn)知功能障礙情況的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)疏松程度與執(zhí)行功能障礙的嚴(yán)重程度有關(guān)，提示皮層下白質(zhì)微血管病變程度與執(zhí)行功能認(rèn)知障礙有關(guān)[18]。 然而，在Kotagal 等[19]的研究中發(fā)現(xiàn)，PD-DM 患者與PD-nDM 患者在MRI 影像上腦白質(zhì)疏松程度無顯著差異。 因此，腦白質(zhì)疏松程度在DM 加重PD 患者的認(rèn)知障礙中扮演何種角色，有待進一步深入研究。

Domenico 等[20]的一項研究提示，PD 合并認(rèn)知功能障礙的患者（PD-D 患者）發(fā)生胰島素抵抗的概率是無認(rèn)知功能障礙PD 患者的2 倍。 PD-DM 患者認(rèn)知功能障礙的流行病學(xué)特征與普通人群類似，糖尿病前狀態(tài)（空腹血糖受損、糖耐量異常、胰島素抵抗）與PD-D患者的癡呆程度密切相關(guān)。 62%的PD-D 患者中存在胰島素抵抗，這些患者在隨后進行的2 h-OGTT 試驗中發(fā)現(xiàn)，30%存在糖耐量異常，26%的患者存在胰島素抵抗，明顯高于對照組[20]。 先前的一項關(guān)于DM和AD 的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，胰島素治療可以有效地減緩AD 患者的認(rèn)知功能障礙進展速度[21]。 推測胰島素抵抗在認(rèn)知功能方面可能通過以下機制發(fā)揮作用：①葡萄糖代謝，低胰島素濃度可以增加腦組織中葡萄糖代謝水平，然后選擇性地調(diào)節(jié)某些神經(jīng)功能，如記憶功能；②神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)，低劑量胰島素可以逆轉(zhuǎn)膽堿能抑制劑引起的記憶副作用。

1.2.3 抑郁癥狀 關(guān)于DM 與PD 患者抑郁癥狀方面的研究報道較少，一個在亞洲的小范圍臨床研究發(fā)現(xiàn)，PD-DM 患者患抑郁癥的可能性更高，抑郁癥在PDDM 患者中的發(fā)病率是PD-nDM 患者的2 倍[22]。 在今后的研究中應(yīng)進一步關(guān)注PD-DM 患者的抑郁癥發(fā)生情況。

2 病理生理機制

PD 和DM 發(fā)病風(fēng)險之間的具體生物學(xué)機制尚不完全清楚，可以從以下幾個方面分析：

2.1 神經(jīng)炎性反應(yīng)

一系列尸檢、活體動物模型及細胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，PD 神經(jīng)元變性的病理機制涉及以小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和淋巴細胞浸潤為標(biāo)志的神經(jīng)炎性反應(yīng)過程[23-24]。 考慮到神經(jīng)炎性反應(yīng)在胰島素抵抗中的作用以及胰島素信號通路在調(diào)節(jié)炎癥過程的作用，可以推測神經(jīng)炎性反應(yīng)可能是胰島素功能障礙及PD 之間相互聯(lián)系的一個橋梁。 已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類降糖藥，如吡格列酮可以通過減少與過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）有競爭效應(yīng)的炎性反應(yīng)而保護PD 患者的多巴胺能神經(jīng)元。 除了抗感染作用，吡格列酮的保護作用還表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素的致敏作用[25]。 這就解釋了由高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠模型同時合并黑質(zhì)紋狀體多巴胺能功能障礙[26]。 然而，究竟是胰島素抵抗促進了神經(jīng)炎性反應(yīng)過程，還是相反的過程仍然有待進一步研究。

2.2 多巴胺能系統(tǒng)功能障礙

關(guān)于胰島素功能紊亂在中腦多巴胺運輸中作用的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素功能障礙與PD 的病情進展有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，紋狀體突觸小體的多巴胺合成率顯著低于對照組[27]。同樣的，在STZ 誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)活性降低，并且中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體表現(xiàn)出超敏反應(yīng)[28]。 近期一項評估高脂膳食誘導(dǎo)的胰島素抵抗在黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元功能中作用的研究中，Morris 等[29]發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗降低了多巴胺的釋放及清除，多巴胺的釋放及清除過程取決于多巴胺神經(jīng)元的胰島素抵抗程度。其他研究也發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)神經(jīng)元中鐵沉積的增加可能涉及到高活性的自由基產(chǎn)生及神經(jīng)元功能障礙[26]。Morris 等[29]研究中發(fā)現(xiàn)，高脂膳食誘導(dǎo)的胰島素抵抗使黑質(zhì)神經(jīng)元對6-OHDA 毒性更敏感。綜上所述，胰島素抵抗可能會降低PD 進展的閾值。

2.3 胰島素調(diào)節(jié)異常

黑質(zhì)中同時存在多巴胺能神經(jīng)元及IR，提示兩種疾病之間可能存在直接聯(lián)系。胰島素對酪氨酸羥化酶（TH）的表達及活性具有調(diào)節(jié)作用。 TH 是多巴胺合成的限速酶，控制L-酪氨酸向L-3，4 苯丙氨酸（L-DOPA）的轉(zhuǎn)換。 TH 的活性及多巴胺水平在PD 患者的腦組織中均降低[30]。 已經(jīng)有研究表明，STZ 誘導(dǎo)的糖尿病大鼠多巴胺能神經(jīng)元中TH mRNA 的表達水平降低[31]。BB Wistar 的糖尿病大鼠實驗研究也提示，黑質(zhì)TH 水平的降低及隨后引起的多巴胺耗竭[32]。 在腦組織中胰島素具有一些神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，比如，胰島素可以調(diào)節(jié)兒茶酚胺的再攝??；胰島素可以降低大鼠藍斑中去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體的活性及表達，加強多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）的表達，促進大鼠腹側(cè)被蓋及黑質(zhì)神經(jīng)元突觸間隙中多巴胺的清除。因此，在STZ 誘導(dǎo)的糖尿病大鼠及降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素水平的食物剝奪模型中DTA mRNA 的表達也降低。

研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗和PD 是年齡老化的結(jié)果[33]。胰島素抵抗可以減少胰島素向大腦的轉(zhuǎn)運，黑質(zhì)中有大量胰島素受體，胰島素可以增加黑質(zhì)多巴胺轉(zhuǎn)運體mRNA 的表達，同時還可以調(diào)節(jié)腦組織中多巴胺的濃度。在糖尿病的自然發(fā)病史中，胰島素的分泌及活性均會發(fā)生改變，這些病理過程可能會增加PD 的發(fā)病風(fēng)險。

2.4 其他機制

目前已發(fā)現(xiàn)很多與年齡老化有關(guān)的蛋白質(zhì)，如Sirtuins 蛋白家族，是一組高度保守的去乙酰化酶，人類Sirtuins 家族中共有7 個成員，即SIRT 1～7。Sirtuins具有廣泛的生物學(xué)作用，包括細胞分化、細胞衰老、細胞凋亡、代謝、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，盡管Sirtuins 有類似的分子結(jié)構(gòu)，但不同的成員在不同的病理生理過程中發(fā)揮不同的作用，有些甚至是相反的作用。 如，SIRT1 激動劑可以保護個體免受DM 和PD 的危害。SIRT2 抑制劑不論在體外還是在果蠅PD 模型中，均可以發(fā)揮多巴胺能神經(jīng)元保護作用[34]。 遺傳易感性、生活方式及環(huán)境中有毒因素的暴露均可以導(dǎo)致線粒體功能障礙、糖耐量異常或胰島素抵抗發(fā)生[35]。這些功能的異常調(diào)節(jié)可以導(dǎo)致神經(jīng)變性疾病和/或糖尿病。

3 小結(jié)

綜上所述，DM 和DM 相關(guān)疾病（空腹血糖受損、糖耐量異常、胰島素抵抗等）可以增加PD 的發(fā)病風(fēng)險，加快PD 的病情進展。 DM 和DM 相關(guān)疾病可以使PD 的運動及非運動癥狀加重，運動癥狀主要是軸向運動障礙，即姿勢穩(wěn)定性及步態(tài)障礙；非運動癥狀包括認(rèn)知障礙及抑郁等。 主要病理機制包括：神經(jīng)炎性反應(yīng)、多巴胺系統(tǒng)功能障礙、胰島素調(diào)節(jié)異常三個方面。 針對DM 的糖代謝異常，調(diào)控胰島素信號通路及血糖水平，可以減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)所致的神經(jīng)損傷，可以為臨床預(yù)防和治療PD 提供新思路。

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