陳海英

陜西榆林市兒童醫(yī)院 榆林 719000

兒童癲癇的發(fā)病率是成年人的10～15倍，其中20%以上患兒經適當?shù)囊痪€抗癲癇藥物治療后，藥物血藥濃度雖在正常范圍內，未見嚴重不良反應，但反復治療2a內患兒仍出現(xiàn)癲癇發(fā)作癥狀，且未見進行性中樞神經系統(tǒng)病變，成為難治性癲癇 患 兒［1－2］。2008－09開 始，我 院 采 取 拉 莫 三 嗪（lamotrigine，LTG）聯(lián)合丙戊酸鈉（valproatesodium，VPA）對難治性癲癇患兒進行治療，取得一定的療效，現(xiàn)總結如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取我院2008－09—2013－09收治住院確診為難治性癲癇的59例患兒。納入標準［3］：均符合2001年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的有關兒童難治性癲癇的診斷和治療標準，即確診為癲癇并接受2種及以上一線抗癲癇藥物治療6個月～1a后，抗癲癇藥物血藥濃度已達最高值或已出現(xiàn)明顯不良反應，癲癇發(fā)作次數(shù)減少仍不足50%者。排除標準［4］：顱內腫瘤者、顱腦占位病變或嚴重腦組織不可逆病變者，合并心臟疾病和（或）肝腎功能異常者；對拉莫三嗪及丙戊酸鈉過敏者。男35例，女24例；年齡4～14歲，平均（9.4±4.6）歲；病程1～10a，平均（5.7±3.3）a；發(fā)作類型：部分性發(fā)作32例，全面性發(fā)作12例，部分性發(fā)作繼全面性發(fā)作8例，Lennox－Gastaut（L－GS）綜合征7例；服藥史：卡馬西平23例，VPA 28例，托吡酯15例，丙戊酰胺4例，苯妥英鈉3例，加巴噴丁3 例，其中聯(lián)合使用2 種藥物者35 例，3 種者15例，4種者6例，5種者3例。

1.2 方法原治療方案中已有VPA 且藥物血藥濃度仍在正常范圍（50～100μg／mL）內者，給予LTG 0.15mg／（kg·d）治療，1次／d；第1個月起每周增加0.20mg／（kg·d），第2個月起每周增加0.30 mg／（kg·d），第3 個月起每周增加0.50～1.00mg／（kg·d），直至癲癇發(fā)作癥狀控制或LTG 總劑量 達 到10.00 mg／（kg·d）。當 劑 量 達 到3.00 mg／（kg·d）且癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少時，停用其他藥物治療。

原治療方案中未使用VPA，首先使用VPA 緩釋片治療，以20.00mg／（kg·d）劑量為起始劑量，逐漸增加劑量至血藥濃度為50～100μg／mL 時停用其他藥物，開始使用LTG，LTG 使用方法同前文所述。

治療期間每月隨訪，并囑咐患兒家屬詳細記錄癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間、不良反應（發(fā)生時間及程度）等；并分別于治療前及治療后1、3、6、9及12個月檢查患兒血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質及血脂水平；分別于治療前及治療后6個月、12個月檢查患兒腦電圖。

1.3 療效判定以治療前3 個月的月平均發(fā)作頻率為基線，與治療后的月平均發(fā)作頻率進行比較，統(tǒng)計總有效率（控制、顯效、有效之和）。完全控制：癲癇不發(fā)作；顯效：癲癇發(fā)作頻率減少75%～99%；有效：癲癇發(fā)作頻率減少50%～74%；無效：癲癇發(fā)作頻率減少≤49%；病情惡化：癲癇發(fā)作頻率增加≥25%。

1.4 統(tǒng)計學分析所有數(shù)據(jù)輸入Excel表格進行統(tǒng)計分析。應用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用百分比（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同發(fā)作類型有效率不同發(fā)作類型有效率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同發(fā)作類型有效率比較 ［n（%）］

2.2 不同發(fā)作類型治療前后月平均發(fā)作頻次比較不同發(fā)作類型治療后6個月及12個月的月平均發(fā)作頻次均降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同發(fā)作類型治療前后月平均發(fā)作頻次比較±s）

表2 不同發(fā)作類型治療前后月平均發(fā)作頻次比較±s）

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2.3 腦電圖改變治療前59例患兒均接受腦電圖檢查，顯示局灶性癲癇波32例，廣泛性癲癇樣放電27 例；治療后6個月復查腦電圖，13 例腦電圖恢復正常（22.03%），治療后12個月14例恢復正常（23.73%）。

2.4 不良反應22例（37.29%）患兒出現(xiàn)不良反應，均能耐受治療。其中，食欲下降9例，頭暈6例，多動4例，下肢酸痛3例；無過敏反應，隨訪檢查未見肝腎功能、血常規(guī)及尿常規(guī)異常。

3 討論

隨著兒科神經學的不斷發(fā)展，兒童癲癇的臨床治療越來越規(guī)范，但報道表明仍有超過20%的癲癇患兒成為難治性癲癇。難治性癲癇患兒多發(fā)病年齡較早，病因較復雜，多為結構性或代謝性異常，發(fā)作形式不典型，甚至難以分類，對患兒的腦損害廣泛而嚴重，且對常規(guī)抗癲癇藥物治療效果較差，給臨床治療帶來一定的難度。本組59例難治性癲癇患兒發(fā)作類型主要為部分性發(fā)作32例（54.23%）和全面性發(fā)作12例（20.34%），其余為部分性發(fā)作繼全面性發(fā)作8 例（13.56%）和L－GS綜合征7例（11.86%）。與陳秋文等［5］學者有關兒童難治性癲癇發(fā)作類型的報道基本相似。

目前，兒童難治性癲癇的臨床治療仍以藥物治療為主，藥物較多部分難以控制癲癇癥狀，嚴重影響了患兒的生存質量和生命健康。VPA 為傳統(tǒng)的廣譜抗癲癇藥物，其可通過血腦屏障，活化谷氨酸脫氫酶，促進γ氨基丁酸釋放而產生抗驚厥的作用，特別適用于失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作及強直－痙攣發(fā)作。但研究表明，患兒在服用VPN 治療一段時候后，癲癇月平均發(fā)作頻率仍難以得到有效控制，即便聯(lián)合其他藥物如苯妥英鈉、加巴噴丁等，其療效仍不理想［6－7］。陳秀敏［8］研究表明，29 例難治性癲癇患兒中部分患兒在接受VPN 治療后期臨床癥狀未能得到較好控制。本組資料中，也存在類似病例，表明VPN 對于兒童難治性癲癇的療效有限，需考慮聯(lián)合使用其他藥物。

LTG 為三氮雜苯類抗癲癇藥物，具有較弱的抗葉酸活性，口服吸收迅速，半衰期較長，代謝為主要經腎臟排出。其抗癲癇作用呈劑量依賴性，可對電壓敏感性的鈉通道產生阻滯以穩(wěn)定細胞膜，抑制神經興奮介質釋放而產生抗癲癇作用。LTG 臨床主要用于頑固性癲癇，可單獨使用，但臨床報道其多用于其他抗癲癇藥物的添加治療方案。Tomson等［9］研究表明LTG 對部分抗癲癇藥物的影響較小，但對VPN 的半衰期影響較大，其可將VPN 的半衰期延長至48.3～70.3 h，一定程度上提高了VPN 的治療效果。相關研究還表明，LTG 與VPN 聯(lián)合使用可擴大抗癲癇譜，可解決難治性癲癇中多種發(fā)作形式并存的臨床癥狀，提高臨床用藥的針對性及治療效果。此外，兩者聯(lián)合使用，VPN 可抑制LTG 的代謝，增加LTG 的有效血藥濃度，可減少LTG 的劑量，相應的也可降低相關不良反應的發(fā)生幾率［10］。

本組資料中，聯(lián)合用藥治療總有效率47.45%，其中病情完全控制率22.03%（13例），不同發(fā)作類型治療后6個月及12個月的月平均發(fā)作頻次均降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與Hwang等［11］的研究結果基本相似，表明聯(lián)合用藥的療效較好。同時，不良反應較為常見，患兒均能耐受藥物治療，也進一步表明了LTG 和VPN 聯(lián)合用于人體難治性癲癇的安全性。

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