張斯杰，劉力，郭建博，3，徐暉*

(1.沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2.中國中藥公司 科技研發(fā)部，北京 100195；3.陜西省食品藥品檢驗所，陜西 西安 710000)

·中藥工業(yè)·

交聯(lián)水凝膠基質(zhì)的中藥巴布膏劑制備

張斯杰1，2，劉力1，郭建博1，3，徐暉1*

(1.沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2.中國中藥公司 科技研發(fā)部，北京 100195；3.陜西省食品藥品檢驗所，陜西 西安 710000)

目的：研究交聯(lián)水凝膠基質(zhì)的中藥巴布膏處方和制備。方法：以聚丙烯酸鈉為主要基質(zhì)材料，通過其與鋁鹽反應(yīng)，制備交聯(lián)水凝膠基質(zhì)的中藥巴布膏劑，考察巴布膏劑的初黏力和賦形性。結(jié)果：交聯(lián)水凝膠基質(zhì)可負(fù)載較高的中藥成分，且具有適宜的黏附性和賦形性。結(jié)論：交聯(lián)水凝膠基質(zhì)適合新型中藥巴布膏劑的制備。

交聯(lián)水凝膠；中藥；巴布膏劑；聚丙烯酸

巴布膏劑(Cataplasms，パップ剤)最早是指高嶺巴布，即泥狀巴布(泥罨劑)，現(xiàn)代巴布膏劑多以親水性聚合物為基質(zhì)，也稱作水凝膠貼(Hydrogel Patch)。《中華人民共和國藥典》2010年版改稱為凝膠膏劑，系指提取物、飲片或和化學(xué)藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑[1]。

巴布膏劑具有藥物容納量大、貼敷舒適、少有過敏性或刺激性等優(yōu)點，其作為一種現(xiàn)代中藥貼膏劑有著廣泛的應(yīng)用前景[2-5]。國內(nèi)巴布膏劑的研究與應(yīng)用已有近20年的歷史，但由于成分復(fù)雜、載藥量要求高等因素，使得中藥巴布膏劑的處方設(shè)計困難重重，大多存在外觀、黏附性和賦形性較差等問題，而輔料應(yīng)用不當(dāng)和工藝條件不合理可能是其主要原因。本文考察了幾種交聯(lián)水凝膠基質(zhì)中藥巴布膏劑的處方和制備工藝，簡要分析了影響中藥巴布膏劑制備及性能的因素。

1 材料和儀器

1.1 藥品、試劑

樟腦(camphor，江西樟腦廠)；薄荷腦(menthol，南通薄荷廠)；冰片(synthetic borneol，安徽銅陵冰片廠)；水楊酸甲酯(Methyl Salicylate，中國醫(yī)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑公司)；聚丙烯酸鈉(NP700，昭和電工株式會社)；Ultrez 10NF、Carbomer 934(Lubrizol)；CMC-Na(上?；瘜W(xué)試劑公司)；羥丙甲基纖維素(HPMC K10M，信越，日本)；聚維酮(PV PK30，ISP)；甘油(Glycerine，西安麗生藥業(yè))；1，2-丙二醇(1，2-PG，Lyondell，美國)；甘氨酸鋁(Aluminum Glycinate，陜西西岳制藥有限公司)；明膠(Gelatin，包頭樂凱明膠廠)；其他試劑為普通市售試劑。

1.2 儀器

GB308-77初黏力測試儀(濟(jì)南蘭光機電技術(shù)發(fā)展中心)；電子調(diào)溫加熱套(天津泰斯特儀器有限公司)；RE-5298A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀器(上海亞榮生化儀器廠)；SHZ-D(III)循環(huán)水式真空泵(鞏義市英峪予華儀器廠)；AR-1530電子天平(Ohaus)。

2 方法與結(jié)果

2.1 巴布膏劑的處方和制備工藝

含不同中藥提取物的巴布膏劑的處方組成見表1。制備過程如下：明膠用適量水充分溶脹，加熱溶解成明膠溶液，將處方中除剩余水、浸膏以外的其他成分與其混合均勻，再加入浸膏和水混合均勻，加熱至約50 ℃，脫氣。用刮涂式巴布膏劑涂布裝置涂布于聚酯膜上，蓋無紡布背襯，切割成適宜尺寸后密封保存。

2.2 初黏力的測試

照《中華人民共和國藥典》2010年版(一部)中初黏力測定方法[1]，取供試品3片，除去蓋襯，置于傾斜角為15°的傾斜板中央，膏面向上，斜面上部10 cm及下部15 cm用0.025 mm厚的滌綸薄膜覆蓋，中間留出5 cm膏面。取不同直徑的鋼球，自斜面頂端自由滾下，根據(jù)黏性面能粘住的最大鋼球的球號，評價其初黏性的大小。

2.3 賦形性試驗

照《中華人民共和國藥典》2010年版(一部)凝膠膏劑賦形性測定方法[1]，抽取供試品2次，每次3片，置37 ℃、相對濕度64%的恒溫恒濕箱中，30 min取出。用夾子將供試品固定在一平整鋼板上，鋼板與水平面的傾斜角為60°，放置24 h，膏面沒有流淌現(xiàn)象。

2.4 結(jié)果

上述處方制備的不同成分的中藥巴布膏劑外觀性能良好，初黏力測定結(jié)果差異較大，賦形性均合格，見表2。將部分制備的巴布膏劑和非交聯(lián)基質(zhì)巴布膏劑在水中浸泡24 h后，其狀態(tài)見圖1。除非交聯(lián)基質(zhì)的巴布膏劑膏體流淌外，其他膏體均保持完整，但均有不同程度溶脹。

表1 巴布膏劑的處方組成 /g

注：a.按傷痛寧膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-1535-93)，取黃柏、紅花、延胡索、白芷、兒茶五味粉碎成粗粉，用85%乙醇回流3次，每次1.5 h，合并提取液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.16～1.21(55～60 ℃熱測)的浸膏；

b.按辣椒風(fēng)濕膏標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-1867-94)，取辣椒粉碎成粗粉，加乙醇加熱回流提取3次，每次2 h，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，制成浸膏；

c.桂林天和藥業(yè)提供，由丁公藤、麻黃、乳香、辣椒等味藥材提取。骨通貼膏標(biāo)準(zhǔn)見WS3-120(Z-024)-2000(Z)；

d.羚銳偉業(yè)提供，通絡(luò)祛痛膏標(biāo)準(zhǔn)見WS3-230(Z-031)-2002(Z)；

e.羚銳偉業(yè)提供，浸膏含傷濕止痛流浸膏、顛茄浸膏、蕓香浸膏、豹骨流浸膏、樟腦、薄荷腦、冰片、水楊酸甲酯、麝香和二甲亞砜。壯骨麝香止痛膏標(biāo)準(zhǔn)見WS3-B-2689-97；

f.水提-噴霧干燥的中藥浸膏粉；

g.處方中含0.1%～0.2%羥苯乙酯作防腐劑。

表2 不同中藥巴布膏劑初黏力與賦形性檢查結(jié)果

注：a.空白交聯(lián)基質(zhì)；b.壯骨麝香止痛膏；c.骨通貼膏；d.辣椒風(fēng)濕膏；e.水提浸膏；f.非交聯(lián)基質(zhì)的巴布膏劑。圖1 巴布膏劑在水中浸泡24 h后的狀態(tài)

3 討論

3.1 制備工藝

膏體含水量高是巴布膏劑最重要的特征之一。試驗制備的中藥巴布膏劑處方中，加入的水在35%～58%，如果算入流浸膏中含有的水分，各處方中含水量基本都在50%以上。高含水量是中藥巴布膏劑貼敷舒適、皮膚無刺激性和過敏性、水化皮膚角質(zhì)層、促進(jìn)活性成分經(jīng)皮通透的關(guān)鍵因素。對于高含水量的處方，為了確保適宜的膏體強度(揭下時皮膚無殘留，吸收汗液不發(fā)黏)，采用交聯(lián)基質(zhì)也是必須的。

聚丙烯酸及其鈉鹽是巴布膏劑的重要基質(zhì)材料，聚丙烯酸與多價陽離子(主要是Al3+)在室溫放置過程中逐漸反應(yīng)，生成交聯(lián)結(jié)構(gòu)的水不溶聚合物見圖2，其為巴布膏劑成型的基礎(chǔ)，已有文獻(xiàn)報道兩者交聯(lián)形成凝膠貼的過程[6]。本實驗采用刮涂-室溫交聯(lián)方法制備中藥巴布膏劑，制備過程中無高溫加熱，有效避免了中藥活性成分及水分的損失。涂布前將基質(zhì)加熱至約50 ℃，以降低其黏稠度，便于脫氣和均勻涂布。

注：每個Al3+可與3個RCOO-基團(tuán)反應(yīng)。圖2 聚丙烯酸與Al3+的交聯(lián)

3.2 初黏力與賦形性

由于中藥貼膏劑中藥物成分復(fù)雜且含量大，尤其是含有油狀物、冰片等成分，與水性基質(zhì)的相容性不理想，往往引起巴布膏劑的黏附性下降和外觀不良。要求的載藥量高也是設(shè)計中藥巴布膏劑的難點。加入適宜的多元醇(甘油、丁二醇等)或環(huán)糊精可溶解或包合這類成分，載藥量可達(dá)20%以上。環(huán)糊精還能有效減少加工和貯存過程中揮發(fā)性成分的流失。但是，浸膏中含有過多油性成分和有機溶劑，仍難以保證滿意的性能，如壯骨麝香止痛膏含有較大量的水楊酸甲酯、二甲亞砜等液體成分，試驗獲得的優(yōu)化處方賦形性合格，但初黏力并不理想。

關(guān)于巴布膏劑的賦形性試驗，《中華人民共和國藥典》規(guī)定了專門的測定方法。然而試驗發(fā)現(xiàn)，如果膏體的黏稠度很大，即使是非交聯(lián)基質(zhì)，其賦形性試驗仍然合格，但在使用中膏體可能變黏，揭下時有膏體殘留。因此，試驗采用水中浸泡后觀察膏體溶散來考察賦形性見圖2。

4 結(jié)論

本試驗結(jié)果表明，以聚丙烯酸鈉與鋁鹽反應(yīng)制備的交聯(lián)水凝膠中藥巴布膏劑外觀良好，具有適宜的初黏力和賦形性，可負(fù)載較高的中藥成分，適合于新型中藥巴布膏劑的開發(fā)。

致謝：試驗中使用的用聚丙烯酸鈉和聚維酮由ISP(上海)公司贈送；林立、馮彩霞、楊艷麗、盛秋雙、唐靜、馬少華等同學(xué)參與了部分試驗，在此一并致謝。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄9.

[2] 徐暉，王紹寧，谷野，等.巴布膏劑研制的一些問題[J].中醫(yī)外治雜志，2005，14(6)：3-4.

[3] 王林，陳述坤，付遠(yuǎn)忠，等.均勻設(shè)計法優(yōu)選中藥“五行散”巴布劑基質(zhì)配方的研究[J].廣東藥學(xué)，2002，12(6)：34-35.

[4] 後藤肇，飯?zhí)锝绦?，大開秀明.含水系パップ劑組成物：日本，11-139964[P].1999-05-25.

[5] Perumal O，Murthy S N，Kalia Y N.Turning Theory into Practice：The Development of Modern Transdermal Drug Delivery Systems and Future Trends[J].Skin Pharmacology and Physiology，2013，26(4)：331-342.

[6] Lee Tae-Wan，Kim Jin-Chul，Hwang Sung-Joo.Hydrogel patches containing Triclosan for acne treatment[J].Euro J Pharm Biopharm，2003，56(3)：407-412.

PreparationofTCMCataplasmsofCross-linkdedHydrogelMatrix

ZHANGSijie1，2，LIULi1，GUOJianbo1，3，XUHui1*

(1.SchoolofPharmacy，ShenyangPharmaceuticalUniversity，Shenyang110016，China；2.ChinaNationalTraditionalChineseMedicineCorporation，ResearchandDevelopmentDepartment，Beijing100195，China；3.ShanxiInstituteforFoodandDrugControl，Xi’an710000，China)

Objective：To study the formulation and preparation of TCM cataplasms with cross-linked hydrogel matrix.Methods：Polyacrylic sodium was used as one of the main matrix material，which chemically reacted with aluminum salt to form cross-linked hydrogel matrix of the cataplasms，and the properties of the cataplasms were evaluated.Results：The cross-linked hydrogel matrix was able to load relatively high amount of extracts of TCM and other ingredients，and provide suitable properties.Conclusion：The cross-linked hydrogel matrix is ideal for the development of novel TCM cataplasms.

cross-linked Hydrogel；traditional Chinese medicine；cataplasms；polyacrylic

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.6.016

2014-09-01)

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徐暉，副教授，研究方向：藥劑學(xué)和藥用功能高分子材料；Tel：(024)23986356，E-mail：xuhui-spu@163.com