張洪飛

淺談BFS生產(chǎn)工藝的選擇與設(shè)計(jì)

張洪飛

（湖南千山制藥機(jī)械股份有限公司，湖南長沙410100）

以BFS工藝的相關(guān)法規(guī)要求入手，從非最終滅菌產(chǎn)品與最終滅菌產(chǎn)品2個(gè)方面闡述了BFS生產(chǎn)線的工藝布局設(shè)計(jì)，并簡議了用BFS技術(shù)生產(chǎn)的工藝選擇。

BFS；選擇；設(shè)計(jì)；非最終滅菌產(chǎn)品；最終滅菌產(chǎn)品

0　引言

吹瓶（Blow）、灌裝（Fill）、封口（Seal）三合一無菌灌裝工藝，簡稱BFS工藝或三合一無菌灌裝工藝。在新版GMP附錄1無菌藥品中將其定義為“吹灌封技術(shù)”（以下簡稱BFS技術(shù)）。

BFS技術(shù)實(shí)質(zhì)是一種無菌灌裝技術(shù)，在這一工藝過程中，塑料粒子通過高溫高壓的擠出過程達(dá)到無菌狀態(tài)，然后容器的制作、產(chǎn)品的灌裝、容器的封口這3種工藝過程均在機(jī)載風(fēng)淋室保護(hù)下的無菌工位完成。其基本不受外界因素的干擾，具有非常可靠的無菌保障能力。

BFS無菌灌裝技術(shù)，以其50多年的應(yīng)用歷史充分證明了它的安全性和可靠性。吹灌封技術(shù)是目前國際上公認(rèn)的無菌保障能力強(qiáng)、生產(chǎn)效率高、生產(chǎn)成本低、節(jié)能環(huán)保的無菌灌裝技術(shù)。全球大約有2 000條BFS生產(chǎn)線應(yīng)用于制藥、化妝品、食品包裝、醫(yī)療器械、特殊無菌產(chǎn)品包裝等領(lǐng)域的無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)。由于BFS技術(shù)使用塑料包材，具有多種多樣的包裝形式，產(chǎn)品適合多種用途，并具有無菌生產(chǎn)、無菌使用等特殊功能，因此目前BFS無菌灌裝工藝成為了無菌藥品生產(chǎn)的首選工藝，在發(fā)達(dá)國家已有50%以上的大小容量注射劑是應(yīng)用BFS技術(shù)生產(chǎn)的。同時(shí)，BFS技術(shù)也為新的無菌產(chǎn)品的開發(fā)提供了一個(gè)新的工藝路線和技術(shù)平臺(tái)。新版GMP實(shí)施以來，BFS無菌灌裝技術(shù)的應(yīng)用在我國制藥行業(yè)也已形成高潮。

1　 BFS工藝的相關(guān)法規(guī)要求

《中華人民共和國藥品管理法》第9條：藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》組織生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合《規(guī)范》的要求進(jìn)行認(rèn)證；對(duì)認(rèn)證合格的企業(yè)單位，頒發(fā)認(rèn)證證書。

新版GMP附錄1：

第2章“原則”第4條：無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為2類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。

第5章“吹灌封技術(shù)”第17條：用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級(jí)潔凈區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)；在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。

用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。

最終滅菌工藝是指將完成最終密封的產(chǎn)品進(jìn)行適當(dāng)滅菌的工藝，無菌生產(chǎn)工藝是指在無菌環(huán)境條件下，通過無菌操作來生產(chǎn)無菌藥品的方法。按照規(guī)范應(yīng)用BFS無菌灌裝技術(shù)，可以生產(chǎn)非最終滅菌和最終滅菌2種無菌產(chǎn)品；BFS生產(chǎn)線的工藝布局也可根據(jù)生產(chǎn)工藝要求按最終滅菌和非最終滅菌2種方案設(shè)計(jì)，但工藝布局必須符合新版GMP的要求。國產(chǎn)BFS設(shè)備在設(shè)計(jì)時(shí)充分考慮了設(shè)備對(duì)工藝的兼容性，完全可以適應(yīng)最終滅菌和非最終滅菌2種工藝需要。在設(shè)備選購時(shí)用戶應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品特性等提出相應(yīng)的URS，保證設(shè)備符合工藝要求。

2　 BFS生產(chǎn)線的工藝布局設(shè)計(jì)

新版GMP附錄1第5章“吹灌封技術(shù)”第18條：因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)、在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。

新版GMP同時(shí)明確指出，吹灌封是一項(xiàng)先進(jìn)的無菌灌裝技術(shù)，不是簡單地BFS機(jī)器的應(yīng)用。在無菌工藝中“細(xì)節(jié)決定成敗，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”，BFS技術(shù)的應(yīng)用必須充分考慮工藝的特殊性，并以生產(chǎn)線和工藝布局的設(shè)計(jì)作為實(shí)施BFS技術(shù)的基礎(chǔ)。

因各企業(yè)的具體情況不同，以及對(duì)BFS技術(shù)理解上的差異和生產(chǎn)工藝的不同，在BFS生產(chǎn)線設(shè)計(jì)和工藝布局上也出現(xiàn)了各具特色的多樣性。從法規(guī)要求和國內(nèi)外成功案例分析情況來看，BFS無菌灌裝工藝的生產(chǎn)線和工藝布局不能完全照搬小容量“洗、灌、封”工藝和“大容量塑瓶”生產(chǎn)線的工藝模式，而是要符合BFS技術(shù)的相關(guān)法規(guī)，并將BFS設(shè)備的應(yīng)用同提高生產(chǎn)工藝的技術(shù)含量、提高生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)控制能力、提升產(chǎn)品質(zhì)量、節(jié)能減排等因素統(tǒng)籌進(jìn)行考慮，不應(yīng)將先進(jìn)的BFS技術(shù)變?yōu)楹唵蔚摹皳Q包材”。

2.1用BFS技術(shù)生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的基本工藝路線

非最終滅菌產(chǎn)品的基本工藝路線：無菌稱量—生產(chǎn)線CIP/SIP—產(chǎn)品無菌配制—BFS無菌灌裝—貼標(biāo)/印字—產(chǎn)品檢漏包裝。

2.1.1無菌稱量

按新版GMP第52條要求：“制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行”。傳統(tǒng)的稱量間通常采用送、回風(fēng)＋除塵罩的方式，原輔料稱量時(shí)產(chǎn)生的粉塵，會(huì)通過氣流的運(yùn)動(dòng)在對(duì)操作人員和物料造成污染和交叉污染的同時(shí)，對(duì)空調(diào)系統(tǒng)也造成無法消除的污染。

無菌稱量通常是指在一定條件下的負(fù)壓稱量間（倉）（圖1）內(nèi)進(jìn)行原輔料的稱量。

圖1　負(fù)壓稱量間（倉）

稱量間的A級(jí)層流單向流對(duì)人員和原輔料會(huì)起到保護(hù)作用。稱量間自帶的過濾系統(tǒng)，可以保證原輔料的稱量過程不會(huì)對(duì)整個(gè)空調(diào)系統(tǒng)造成污染。稱量間內(nèi)外10%～15%的壓差，可保證稱量過程不會(huì)對(duì)相鄰的房間和區(qū)域造成污染和交叉污染。此外，負(fù)壓稱量間還可以通過設(shè)備工藝的組合，實(shí)現(xiàn)原輔料稱量到混合罐的密閉輸送及消毒液過濾后的分裝等保護(hù)性作業(yè)。

2.1.2無菌配料系統(tǒng)

在無菌工藝中，無菌保證措施通常是通過層流、密閉和正壓來實(shí)現(xiàn)的。傳統(tǒng)的配料系統(tǒng)由于設(shè)計(jì)和硬件上的缺陷，過分依賴操作人員的“技能”，很難保證配料過程不出差錯(cuò)、不受污染。

為BFS無菌灌裝生產(chǎn)線配套的無菌配料系統(tǒng)（圖2）一般由混合罐、無菌儲(chǔ)罐、除菌過濾系統(tǒng)、在線稱重和監(jiān)測系統(tǒng)等組成。配料系統(tǒng)應(yīng)具有良好的密封性、耐高溫、耐高壓、無殘留、可實(shí)現(xiàn)CIP/SIP、全系統(tǒng)正壓運(yùn)行等功能。工藝過程可實(shí)現(xiàn)在線監(jiān)控，并可以同無菌稱量設(shè)施、BFS無菌灌裝設(shè)備共同組成一個(gè)完整的無菌工藝生產(chǎn)線，實(shí)現(xiàn)BFS產(chǎn)品的非最終滅菌。實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品精確配制的必需配置，該系統(tǒng)不但可以保證產(chǎn)品在配制過程中的計(jì)量精確，防止調(diào)整過程造成污染，還可以對(duì)整個(gè)生產(chǎn)過程中的物料進(jìn)行在線監(jiān)測，防止產(chǎn)品在配料過程中出現(xiàn)含量超標(biāo)或不足，杜絕意外進(jìn)料和跑料事故的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程物料平衡的在線控制；系統(tǒng)中的過濾器SIP壓差控制系統(tǒng)，不但可以保證過濾器的SIP效果，還可以防止過濾器在SIP過程中受損，延長過濾器的使用壽命，有效地預(yù)防無菌工藝過程中的風(fēng)險(xiǎn)；系統(tǒng)CIP/SIP后可正壓保存較長時(shí)間，正壓運(yùn)行可以有效地預(yù)防污染事件的發(fā)生，也是同BFS設(shè)備“時(shí)間/壓力”灌裝法的完美匹配。

圖2　BFS無菌灌裝生產(chǎn)線配套的無菌配料系統(tǒng)

2.1.3“黑白分區(qū)”

BFS設(shè)備是具有無菌保障能力的灌裝設(shè)備，按無菌工藝要求設(shè)備應(yīng)該“黑白分區(qū)”安裝。在“人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級(jí)潔凈區(qū)的式樣”的前提下，灌裝部分可以安裝在不低于C級(jí)的潔凈環(huán)境中。按新版GMP要求，灌裝間實(shí)施無菌管理，設(shè)備上部應(yīng)加裝A級(jí)層流裝置，層流裝置應(yīng)在室內(nèi)取風(fēng)，并同室內(nèi)背景區(qū)、A級(jí)風(fēng)淋室的壓差聯(lián)動(dòng)；灌裝區(qū)不應(yīng)設(shè)清洗設(shè)施和地漏，工器具應(yīng)在移出灌裝區(qū)清洗后，無菌配料系統(tǒng)用潔凈的壓縮氣體作動(dòng)力，實(shí)現(xiàn)了CIP/SIP無死角、輸液管線無殘留、系統(tǒng)始終處于正壓的保護(hù)下的要求；下置式磁力攪拌裝置，不但適合高溫高壓的工作環(huán)境，還可以使配料系統(tǒng)不受“最小配制量”的限制，尤其是在培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)時(shí)更能顯現(xiàn)出其優(yōu)越的適應(yīng)性；在線稱重系統(tǒng)是經(jīng)滅菌后回到灌裝區(qū)。BFS機(jī)器的動(dòng)力輔機(jī)、電器控制、上料部分安裝在一般生產(chǎn)區(qū)，同灌裝間密封隔離并保持20 Pa以上的壓差，產(chǎn)品傳輸通道一端在A級(jí)層流區(qū)，另一端在產(chǎn)品后處理區(qū)（普通生產(chǎn)區(qū)）通道內(nèi)有≥30 Pa壓差的氣流保護(hù)，產(chǎn)品由2支不跨區(qū)域的機(jī)械手傳送到產(chǎn)品后處理區(qū)。產(chǎn)品在后處理區(qū)，用旋轉(zhuǎn)式真空檢漏機(jī)進(jìn)行檢漏（塑料容器任何部位都有泄漏的可能），然后進(jìn)行產(chǎn)品的燈檢、貼標(biāo)/印字和外包裝。

2.1.4特點(diǎn)

BFS生產(chǎn)線的工藝布局按無菌工藝設(shè)計(jì)，雖然在凈化施工、設(shè)備配置、CIP/SIP、無菌工藝驗(yàn)證、人員培訓(xùn)等方面要求較高。然而，因BFS技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品不需最終滅菌，不但可以減少廠房建筑面積、簡化凈化區(qū)域、減少配套設(shè)備和生產(chǎn)操作人員，還可以大幅度地降低能耗、減少污染、降低生產(chǎn)成本，最大限度地發(fā)揮BFS無菌灌裝技術(shù)的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，采用無菌工藝生產(chǎn)的非最終滅菌產(chǎn)品，不經(jīng)高溫高壓處理，不會(huì)產(chǎn)生“新物質(zhì)”，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，產(chǎn)品和塑料容器也會(huì)有較好的相容性。

2.2用BFS技術(shù)生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的工藝路線

最終滅菌產(chǎn)品的基本工藝路線：負(fù)壓稱量—產(chǎn)品配制/除菌過濾—BFS無菌灌裝—產(chǎn)品滅菌—產(chǎn)品檢漏—貼標(biāo)/印字—包裝。

2.2.1工藝適用性

相對(duì)非最終滅菌產(chǎn)品而言，在BFS生產(chǎn)線上采用滅菌工藝生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品，在生產(chǎn)環(huán)境控制、設(shè)備配置、人員培訓(xùn)、工藝驗(yàn)證等方面的法規(guī)要求相對(duì)比較寬松。因BFS設(shè)備無菌保障能力強(qiáng)，人員不需按A/B級(jí)更衣，灌裝部分最低可以安裝在D級(jí)環(huán)境中，灌裝區(qū)上方可以不加裝A級(jí)層流保護(hù)（歐盟GMP要求加裝A級(jí)層流保護(hù)），工藝過程可不進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證，灌裝間的懸浮粒子和微生物限度控制要求也比較寬松。其主要適用于大容量注射劑和產(chǎn)品、包材均耐熱的無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)。

用BFS技術(shù)生產(chǎn)大容量注射劑，可獲得較高的產(chǎn)品質(zhì)量。由于PE/PP都有良好的水汽阻隔性，同非PVC軟袋相比產(chǎn)品有很大的優(yōu)越性：非PVC軟袋由6～10個(gè)部件組成，為多層復(fù)合膜，原材料品種多于10種，生產(chǎn)的工位較多，產(chǎn)品不可避免地混入“不溶性微粒”，容器內(nèi)空氣容積較小，將加入的藥品混合均勻比較困難。而用BFS技術(shù)生產(chǎn)的容器則由同一種原料在同一無菌工位制成，產(chǎn)品安全性較高，吹/灌/封連續(xù)完成，很少產(chǎn)生“不溶性微?！保萜鲀?nèi)合理的空氣容積適合所有的混和程序，壁厚大于300μm，產(chǎn)品可獲得較長的保質(zhì)期。

2.2.2“黑白分區(qū)”

新版GMP第2章“原則”第2條：無菌藥品的生產(chǎn)需滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無菌檢查）。

最終滅菌工藝在生產(chǎn)線和工藝布局上也要滿足無菌藥品生產(chǎn)工藝的需求，為了降低懸浮粒子和微生物的污染程度，BFS設(shè)備也應(yīng)該“黑白分區(qū)”安裝。根據(jù)生產(chǎn)工藝流程，BFS灌裝機(jī)前段的設(shè)備配置基本同無菌工藝一樣，在產(chǎn)品的后處理階段需增加滅菌設(shè)備和相應(yīng)的配套設(shè)備/工程。目前，國內(nèi)BFS產(chǎn)品基本是采用115℃水浴滅菌（塑包材很難耐受121℃），較高的工藝溫度會(huì)導(dǎo)致容器變形，使藥品和塑包材的相容性出現(xiàn)問題。滅菌用水、柜內(nèi)的滅菌溫度及升溫和降溫過程中的壓力平衡要制定安全可靠的工藝參數(shù)，進(jìn)行合理有效地控制。

2.2.3特點(diǎn)

最終滅菌工藝生產(chǎn)過程能耗大、排污多，生產(chǎn)成本相對(duì)較高。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，換包材要比變工藝相對(duì)簡單，最終滅菌工藝要比無菌工藝易于控制，產(chǎn)品最終滅菌要比非最終滅菌安全。

3　用BFS生產(chǎn)的工藝選擇

因BFS技術(shù)及產(chǎn)品的特殊性，在選擇生產(chǎn)工藝時(shí)，一定要結(jié)合企業(yè)的實(shí)際情況和產(chǎn)品的特點(diǎn)來權(quán)衡利弊。

（1）最終滅菌工藝和非最終滅菌工藝所選用的包材原料不同，最終滅菌工藝要求藥品和包材都要有較好的耐熱性，包材大多首選耐熱的PP材料，藥品要耐受F0值＞8的滅菌溫度和時(shí)間。按歐盟《溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹》和《滅菌/無菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則（第2稿）》的規(guī)范，耐熱的產(chǎn)品不是無菌工藝即非最終滅菌產(chǎn)品的首選。有的塑料所以能耐受較高的滅菌溫度是因?yàn)樵跇渲刑砑恿丝寡趸瘎?，《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）和《EMEA直接接觸塑料包裝材料指導(dǎo)原則》中對(duì)各種添加劑種類和數(shù)量做出了嚴(yán)格的限制，明確規(guī)定“添加抗氧化劑不能超過3種，總量不得超過0.3%”，添加劑是藥品和包材相容性試驗(yàn)的主要障礙。然而，不耐熱的化學(xué)藥品、生化藥品、疫苗、不加防腐劑的滴眼液等則是BFS無菌灌裝技術(shù)的首選產(chǎn)品。目前，國內(nèi)外BFS工藝選用的包裝材料大多是專為BFS工藝開發(fā)的，不添加任何添加劑，并在多國藥典或監(jiān)管部門備案的PE/PP。可以說，若產(chǎn)品不耐熱，樹脂中不含添加劑，又有多國備案的背景，其較易通過無菌工藝審核和相容性試驗(yàn)。藥包材和生產(chǎn)工藝的變更也易通過監(jiān)管部門的審批。因此，若實(shí)施BFS技術(shù)，企業(yè)要在經(jīng)營范圍中增加藥包材生產(chǎn)的項(xiàng)目、制定企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的檢測方法。

（2）雖然無菌工藝技術(shù)含量較高、工藝過程中的風(fēng)險(xiǎn)較多，但通過采用先進(jìn)的BFS技術(shù)/裝備和嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的工藝驗(yàn)證，這些風(fēng)險(xiǎn)都是完全可控的。BFS生產(chǎn)線的智能化生產(chǎn)程序要比人工操作可靠得多。USP1116對(duì)BFS無菌灌裝工藝的可靠性做出了這樣的評(píng)價(jià)：“這些系統(tǒng)的存在已有大約30年的歷史，并且顯示出使污染率達(dá)到低于0.1%的能力，當(dāng)綜合分析組合培養(yǎng)基灌裝數(shù)據(jù)時(shí)，Blow/Fill/Seal系統(tǒng)的污染率能夠達(dá)到0.001%”。

4　結(jié)語

綜上所述，在進(jìn)行BFS生產(chǎn)線設(shè)計(jì)和工藝選擇時(shí)，要將提高企業(yè)裝備水平、生產(chǎn)技術(shù)進(jìn)步、生產(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)控制、產(chǎn)品質(zhì)量提升、節(jié)能減排等因素進(jìn)行統(tǒng)籌考慮，通過BFS技術(shù)的應(yīng)用，為人類健康事業(yè)提供優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的同時(shí)，獲取更大的企業(yè)效益和社會(huì)效益。

2014-12-12

張洪飛（1955—），男，吉林人，高級(jí)經(jīng)濟(jì)師，研究方向：制藥機(jī)械。