王紹鈞，雷 凌，周 靜

0 引言

近年來，隨著基因工程技術(shù)的飛速發(fā)展，基因工程藥物得到廣泛的應(yīng)用［1］。ATC編碼使我國的藥品DDD值與國際接軌，為藥物安全性研究、監(jiān)測藥物使用以及變化趨勢提供更加科學(xué)統(tǒng)一的基準(zhǔn)數(shù)據(jù)。本文對我院2011-2013年具有ATC編碼的基因工程藥物的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行了統(tǒng)計與歸類，分析、評價基因工程藥物的臨床應(yīng)用情況，預(yù)測基因藥物的用藥趨勢，對于指導(dǎo)該類藥物的合理使用和研制、開發(fā)具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 資料 資料及數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院HIS系統(tǒng)統(tǒng)計的2011-2013年我院銷售基因藥物的有效數(shù)據(jù)，包括藥品規(guī)格、出庫數(shù)量和銷售金額。

1.2 方法 采用Excel 2003軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分類、計算、排序、統(tǒng)計。根據(jù)《新編藥物學(xué)》［2］(第 17版)查詢基因藥品ATC編碼，通過世界衛(wèi)生組織網(wǎng)(http://www.whocc.no/atc_ddd_index)查詢準(zhǔn)確的DDD值，對2011-2013年各類基因工程藥物的用藥金額進(jìn)行排序，計算出應(yīng)用頻度DDDs、B/A。應(yīng)用頻度DDDs=藥品總消耗量/DDD值，B/A=DDDs排序/銷售金額排序［3］。B/A 反映藥品銷售金額與用藥頻次是否同步，比值越接近1，說明同步性越好。同步性說明用藥合理性，B/A越高表示該藥品價格越低，反之說明該藥品價格越高。限定日費(fèi)用(DDDc)=藥品消耗總金額/累計DDDs值，藥品的DDDc代表藥品的總價格水平，表示患者使用該種藥品的日均使用費(fèi)用［4］。

2 結(jié)果

2.1 2011-2013年各類具有ATC編碼的基因工程藥物銷售金額及銷售數(shù)量見表1。由表1可見，2011年我院具有ATC編碼的基因工程藥物有10種，2012年新增3種，到2013年增加到18種。共分為5類:①胰島素類，包括門冬胰島素、甘精胰島素、賴脯胰島素;②干擾素(IFN)類，包括重組，IFN α-2a、重組 IFN α-2b;③升白細(xì)胞藥，包括重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)和重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(rhGM-CSF);④重組紅細(xì)胞生成素(rhEPO);⑤重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物。

表1 基因藥物銷售金額及銷售數(shù)量

2.2 2011-2013年各類具有ATC編碼的基因工程藥物 DDDs、DDDc、用藥金額、B/A排序見表2～表4。

表2 2011年基因工程藥物DDDs、DDDc、用藥金額、B/A排序

2.3 我院具有ATC編碼的基因工程藥物銷售金額見表5。我院2011-2013年具有ATC編碼的基因工程藥物銷售金額呈逐年上升趨勢，特別是2013年，增幅超過了100%。

表3 2012年基因工程藥物DDDs、DDDc、用藥金額、B/A排序

3 討論

3.1 干擾素 干擾素在自身免疫調(diào)節(jié)方面具有強(qiáng)大的功能，尤其是其干擾病毒復(fù)制拷貝的效能，已經(jīng)得到了實(shí)踐的充分證實(shí)［5］。IFN是一種由體細(xì)胞合成和分泌的生物活性蛋白，臨床療效穩(wěn)定，是治療慢性乙肝、丙肝的首選藥物。我院作為以肝病治療為特色的醫(yī)院，在具有ATC編碼的基因工程藥物中，對干擾素的應(yīng)用最為廣泛。以往研究認(rèn)為，肝功能正常的慢性HBV攜帶者多處于免疫耐受期，不需要抗病毒治療;但越來越多的研究顯示，相當(dāng)一部分慢性HBV攜帶者的肝組織病理結(jié)果異常，尤其是40歲以上的慢性HBV攜帶者［6］，我院2011-2012年干擾素銷售額基本保持穩(wěn)定，2013年開始，干擾素的銷售額出現(xiàn)了突破性的增長，主要是因?yàn)橛袛?shù)個國產(chǎn)干擾素進(jìn)入臨床使用，且規(guī)格增多，使醫(yī)生和患者對干擾素的使用有所選擇，使用干擾素的總體費(fèi)用降低。

表4 2013年基因工程藥物DDDs、DDDc、用藥金額、B/A排序

3.2 rhG-CSF與rhGM-CSF rhGM-CSF是一種重要的多功能造血生長因子，可刺激多系造血細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞及血小板等的增殖和分化。因而廣泛應(yīng)用于治療患者放、化療后的骨髓抑制，以及骨髓移植、再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征等患者相關(guān)的白細(xì)胞減少癥［7］。大多數(shù)化療藥物的劑量與療效成正比，但加大劑量會造成骨髓抑制、繼發(fā)感染等并發(fā)癥。有報道，針對腫瘤患者，給予rhG-CSF可縮短化療所致的骨髓抑制時間、患者白細(xì)胞恢復(fù)至正常的時間，此外，有資料顯示，在化療的同時給予rhG-CSF可增加藥物劑量強(qiáng)度，提高療效［8］。我院主要特色為肝病的治療，故對此類升白藥并不常用，主要為腫瘤科和血液科使用。

3.3 促紅細(xì)胞生成素(EPO)EPO是一種作用于骨髓造血細(xì)胞，促進(jìn)紅細(xì)胞增生、分化，最終成熟的內(nèi)分泌激素。最近研究結(jié)果顯示，EPO還具有多效性，如抗氧化、抗凋亡、抑制炎性反應(yīng)、促進(jìn)血管生成保護(hù)神經(jīng)等［9］。2011年后，我院EPO新增2個規(guī)格，以應(yīng)對不同的臨床需要，且引進(jìn)國產(chǎn)品種也能降低住院患者的費(fèi)用。但使用量最廣的仍是10 000、4 000 IU兩種規(guī)格，這可能與患者的病情以及醫(yī)生的處方用藥習(xí)慣有關(guān)。3年內(nèi)，EPO的銷售額基本處于穩(wěn)定狀態(tài)。

3.4 胰島素 目前應(yīng)用于臨床的胰島素種類龐雜，可分為短效胰島素、中效胰島素、長效胰島素和預(yù)混胰島素，廠家主要有諾和諾德、美國禮來、通化東寶。近年來，糖尿病的發(fā)生率隨著年齡的增長呈逐步上升的趨勢，多數(shù)患者需選擇胰島素控制血糖［10］。我院主要以長效胰島素為主。2012年開始采用精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液治療2型糖尿病，可有效降低空腹血糖、2hPG和HbA1c，療效顯著且安全［11］，更適用于老年糖尿病患者。2013年淘汰甘精胰島素。三年中，胰島素的銷售額呈逐年上升趨勢，可能與現(xiàn)代生活水平的提高，導(dǎo)致糖尿病高發(fā)有關(guān)。

表5 2011－2013年我院具有ATC編碼的基因工程藥物銷售金額(元)

3.5 重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物 尿激酶是目前公認(rèn)的比較理想安全的溶栓藥物，它是從人尿中提取的一種糖蛋白，通過激活纖溶酶原分解纖維蛋白而發(fā)揮溶解血栓的作用，不但可使正在形成或新近形成的血栓溶解，還可以通過增加側(cè)支循環(huán)而阻止缺血進(jìn)展，進(jìn)而改善缺血組織的血流，最終縮小梗死面積并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。該藥半衰期短，對新鮮血栓療效較好，在發(fā)病6 h以內(nèi)使用療效確切［12］。有報道，尿激酶溶栓治療的有效率在50% ～90%之間［13］，但其價格較高，加之我院的特色為肝病治療，重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物使用量較少。

DDDs越大，反映患者對該藥的選擇傾向性大，2011年DDDs排序前3位的分別是rhG-CSF 0.1 mg、重組 IFN α-2b 預(yù)充式 600 萬 IU、rhEPO 10 000 IU，2012 年為 rhG-CSF 0.1 mg、rhEPO 10 000 IU、重組 IFN α-2b 300 萬 IU，2013 年為rhG-CSF 0.1 mg、rhEPO 4 000 IU、重組 IFN α-2b預(yù)充式600萬IU;DDDc越大，表示患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重，2011年DDDc排序前3位的分別是重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物18 mg、重組IFN α-2a 135 μg、甘精胰島素300 IU，2012年為重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物18 mg、重組IFN α-2a 180 μg、重組IFN α-2a 135 μg，2013 年為重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物18 mg、重組IFN α-2a 180 μg、重組 IFN α-2a 135 μg。由表 2 ～ 表 4 可見，3年中B/A值比值均接近1，同步性較好，用藥合理。而規(guī)格為0.1 mg的rhG-CSF的B/A平均值為8，反映藥品價格較低，而規(guī)格為135μg的重組干擾素α-2a B/A平均值為0.2，反映此種藥品價格較高。在這些藥物中，患者日均使用費(fèi)用最高的為重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物18 mg與重組 IFN α-2a 135 μg，DDDc 平均值分別為56 400.0與26 214.1，反映此兩種藥品價格水平較高，使患者負(fù)擔(dān)加重。

安全、高效、經(jīng)濟(jì)的基因工程藥物具有廣闊的應(yīng)用發(fā)展前景?；蚬こ碳夹g(shù)的運(yùn)用使基因藥品開發(fā)發(fā)生了根本性的轉(zhuǎn)變，蛋白質(zhì)分子設(shè)計與工程化已取得突破性進(jìn)展，雖然我國基因工程制藥產(chǎn)業(yè)才剛起步，目前只能仿制國外現(xiàn)有藥物，但是此類仿制藥物已經(jīng)在臨床中得到了廣泛使用，較之進(jìn)口藥物，國內(nèi)仿制產(chǎn)品價格較低，能夠降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?；蚬こ趟幤穾淼木薮蟮慕?jīng)濟(jì)效益和社會效益也逐漸在臨床中得到了體現(xiàn)，從我院基因藥品銷售金額及銷售數(shù)量、用藥金額、DDDs、DDDc、B/A值排序及各類基因藥品銷售金額來看，我院基因藥品用藥合理。

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