魏曉達(dá)

【摘 要】藥品行業(yè)事關(guān)人民群眾的健康和生命安全，所以藥品檢查工作至關(guān)重要，對(duì)于藥品檢查來說，如何能夠確保藥品質(zhì)量的同時(shí)提升工作效率成為目前行內(nèi)關(guān)注的重要問題，我國(guó)當(dāng)前藥品檢查需要檢查員能夠合理運(yùn)用關(guān)鍵質(zhì)量屬性這一有效工具，在我國(guó)藥品檢查方面關(guān)鍵質(zhì)量屬性的運(yùn)用還存在很多問題，檢查員很少能夠從藥品的研發(fā)，以及藥品的工藝以及藥品的安全性和使用的有效性進(jìn)行全面的掌握，所以不能合理有效的利用關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行藥品檢查工作，本文主要論述關(guān)鍵質(zhì)量屬性在藥品檢查工作中的應(yīng)用及其價(jià)值，以供同行參考。

【關(guān)鍵詞】關(guān)鍵質(zhì)量屬性；藥品；檢查

我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展相比發(fā)達(dá)國(guó)家存在很大差距，實(shí)行GMP認(rèn)證也僅僅十余年時(shí)間，目前很多相關(guān)的法律法規(guī)在藥品檢查方面還存在很大的不足，在藥品檢查實(shí)際工作中會(huì)遇到各種法規(guī)空白，沒辦法照搬條款進(jìn)行操作，所以造成的局面就是藥品檢查員不能與企業(yè)在藥品檢查方面達(dá)成一致性，甚至不同藥品檢查員直接針對(duì)某一特定情況也難以達(dá)成一致性?；诖耍P(guān)鍵質(zhì)量屬性在實(shí)際工作中的重要性就突顯出了，可以協(xié)助藥品檢查員能夠在短時(shí)間內(nèi)對(duì)藥品的各項(xiàng)屬性能夠全面掌握提供了幫助，對(duì)于藥品的研發(fā)以及生產(chǎn)工藝和使用過程中的效果要做到真實(shí)有效的掌握，對(duì)于藥品檢查員來說存在巨大的困難，短時(shí)間內(nèi)達(dá)成實(shí)際工作要求不太現(xiàn)實(shí)。

1.關(guān)鍵質(zhì)量屬性能夠提升藥品檢查的科學(xué)有效性

藥品檢查是藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行藥品生產(chǎn)過程中，確保藥品能夠符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，能夠在污染以及較差污染等方面得到控制，確保藥品的安全性和有效性，我國(guó)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行的GMP認(rèn)證就是基于此，以便保障人民群眾的健康和生命安全。國(guó)國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局頒布的相關(guān)條款里給關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行了定義：關(guān)鍵質(zhì)量屬性是指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定，往往直接與藥品的安全性和有效性相關(guān)。

但是在藥品GMP檢查或藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)過程中，有很多情形無法按照這些原則進(jìn)行判斷。此時(shí)，需要綜合判斷藥品的安全性和有效性是否受到影響，此時(shí)關(guān)鍵質(zhì)量屬性就成為直接指標(biāo)?？梢哉f，關(guān)鍵質(zhì)量屬性若受到影響，則藥品的安全性和有效性也就受到了影響。

我們可以舉例來談，例如原料藥重結(jié)晶行為描述：在檢查原料生產(chǎn)企業(yè)的過程中，很多時(shí)候會(huì)發(fā)現(xiàn)原料藥的重結(jié)晶行為。藥品檢查員在檢查某原料藥生產(chǎn)企業(yè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，由于某種原因，該企業(yè)規(guī)定對(duì)于合格放行但未售出的某原料藥零頭進(jìn)行定期混合后按照批準(zhǔn)工藝規(guī)程中的工藝進(jìn)行重結(jié)晶、干燥、粉碎、分裝，產(chǎn)品的生產(chǎn)日期從重結(jié)晶日期開始重新核算。為此，藥品檢查員之間產(chǎn)生了爭(zhēng)論，有些認(rèn)為企業(yè)的該行為可行，有此則認(rèn)為該行為不應(yīng)當(dāng)被允許。有效期的確定，是按照混合前最后批次的零頭生產(chǎn)日期，還是如該企業(yè)所規(guī)定的以重新結(jié)晶日期為生產(chǎn)日期，值得探討。

我國(guó)頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》中沒有對(duì)藥品有效期進(jìn)行定義。相關(guān)法規(guī)中對(duì)于原料藥有效期的定義是，原料藥包裝容器/標(biāo)簽上注明的日期，表示原料藥在規(guī)定條件下貯存時(shí)預(yù)計(jì)可保存的時(shí)間，超過這一期限則原料藥不應(yīng)當(dāng)被使用。可以看出，有效期首先是與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)聯(lián)的，其次（或者同時(shí)）還與其用途相關(guān)聯(lián)、對(duì)于這兩個(gè)與有效期相關(guān)的指標(biāo)，完全可以從關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CAQ）的角度去討論。

原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的確定過程中根據(jù)各單元操作對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響程度，可見，鑒別、性狀、含量、雜質(zhì)、多品型等屬性為關(guān)鍵質(zhì)量屬性，而這些屬性均受結(jié)晶步驟的影響。產(chǎn)品沒有經(jīng)過任何加工，沒有受到任何來自外部的影響，然后延長(zhǎng)有效期，這種情況當(dāng)然不被允許。也就是說，如果僅是將零頭混合，有效期必須混合前最后批次的零頭生產(chǎn)日期來確定。因?yàn)橛行谑歉鶕?jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)或歷史數(shù)據(jù)而確定的，正常情況下，產(chǎn)品在有效期之后極有可能會(huì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。但是，混合后的零頭產(chǎn)品又經(jīng)過了返工，經(jīng)過重結(jié)晶后，關(guān)鍵質(zhì)量屬性發(fā)生了幾個(gè)變化，能確保在接下來規(guī)定的有效期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證它能被安全使用。因此，按照有效期的概念，重結(jié)晶的產(chǎn)品應(yīng)以關(guān)鍵質(zhì)量屬性形成的日期重新計(jì)算生產(chǎn)日期和有效期。

2.關(guān)鍵質(zhì)量屬性可以提升藥品檢查工作效率

全面真實(shí)有效的掌握藥品的屬性是藥品檢查員能夠合格完成藥品檢查工作的關(guān)鍵。關(guān)鍵質(zhì)量屬性能夠讓藥品檢查員在短時(shí)間內(nèi)掌握藥品全面真實(shí)有效的屬性。而藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中，也要注重使用關(guān)鍵質(zhì)量屬性這一工具，也會(huì)幫助企業(yè)少走彎路。藥品檢查員和企業(yè)雙方采用同樣的思路工作，產(chǎn)生的分歧也會(huì)減少很多。

藥物開發(fā)應(yīng)該包含的幾項(xiàng)重要因素，首先是識(shí)別制劑產(chǎn)品的潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性以便能研究和控制，其次是影響產(chǎn)品質(zhì)量的產(chǎn)品屬性也就是確定原料藥和賦形劑等的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，而且還要明確選擇賦形劑的類型和數(shù)量，以得到期望質(zhì)量的制劑產(chǎn)品。企業(yè)研發(fā)過程中確定了關(guān)鍵質(zhì)量屬性之后，會(huì)選擇確定相應(yīng)的藥品生產(chǎn)工藝，再經(jīng)過多次的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間是否有關(guān)聯(lián)，再經(jīng)過試驗(yàn)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響程度，即建立設(shè)計(jì)空間。確定設(shè)計(jì)空間之后，企業(yè)會(huì)考慮采用何種大生產(chǎn)的設(shè)備或控制手段來實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵工藝參數(shù)，確保產(chǎn)品質(zhì)量。

關(guān)鍵質(zhì)量屬性在藥品生產(chǎn)和檢查過程中處于中間紐帶和核心的地位，確保其不發(fā)生變化，也就確保了產(chǎn)品質(zhì)量。確定檢查關(guān)鍵區(qū)域的思路與藥品企業(yè)進(jìn)行藥品研發(fā)的流程基本類似。通過這一流程，藥品檢查員能夠找到生產(chǎn)企業(yè)需要控制的關(guān)鍵工藝步驟，針對(duì)關(guān)鍵工藝步驟展開檢查。這將大大提高藥品檢查員的檢查效率，使藥品檢查能有的放矢，針對(duì)重點(diǎn)展開檢查。從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)確定檢查關(guān)鍵點(diǎn)：以藥品檢查員對(duì)某個(gè)原料藥及其制劑的檢查為例，將某藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和原料藥（制劑）的單元操作過程列成了矩陣，如果藥品檢查員不區(qū)分藥品檢查的關(guān)鍵區(qū)域，也就是對(duì)生產(chǎn)單元操作應(yīng)全面檢查。如果通過關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行區(qū)分，則關(guān)鍵區(qū)域確定后，對(duì)生產(chǎn)工序中的關(guān)鍵生產(chǎn)單元操作進(jìn)行重點(diǎn)檢查，并且每個(gè)單元操作也能分別確定其中的檢查重點(diǎn)。通過矩陣分列，藥品檢查員能集中精力，將檢查時(shí)間有重點(diǎn)地分配到相應(yīng)的關(guān)鍵區(qū)域之中，進(jìn)而確保檢查結(jié)果的客觀性和真實(shí)性。

3.結(jié)語(yǔ)

關(guān)鍵質(zhì)量屬性是藥品安全性和有效性的表征，是判斷企業(yè)所采取相關(guān)控制措施是否影響藥品安全性、有效性的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，也是藥品檢查員提高藥品檢查效率、高效完成檢查任務(wù)的有力工具。掌握了關(guān)鍵質(zhì)量屬性這一概念，井在藥品檢查工作加以應(yīng)用，肯定會(huì)事半功倍，有利于藥品檢查工作的深入開展。 [科]

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