劉金　宋威　尤濤　黃京子▲

1.吉化總醫(yī)院放療科，吉林吉林132021；2.吉化總醫(yī)院康復(fù)科，吉林吉林132021

高聚金葡素、腫瘤壞死因子、順鉑治療肺腺癌并發(fā)惡性胸腔積液的臨床觀察

劉金1宋威2尤濤1黃京子1▲

1.吉化總醫(yī)院放療科，吉林吉林132021；2.吉化總醫(yī)院康復(fù)科，吉林吉林132021

目的對(duì)比高聚金葡素、腫瘤壞死因子及聯(lián)合應(yīng)用順鉑治療肺腺癌所致惡性胸腔積液的效果與不良反應(yīng)。方法選取2011年4月～2014年6月就診于吉化總醫(yī)院腫瘤科的92例肺腺癌伴惡性胸腔積液患者。所有入組患者均行中心靜脈置管引流術(shù)引盡胸腔積液，依據(jù)抽簽方式隨機(jī)分為腫瘤壞死因子+順鉑組（A組）、高聚金葡素+順鉑組（B組）、單用高聚金葡素組（C組）、單用腫瘤壞死因子組（D組）、單用順鉑組（E組）。每周用藥1次，連續(xù)用藥4周后，觀察患者胸腔積液療效、生活質(zhì)量情況及不良反應(yīng)（發(fā)熱、胸痛、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、腎功能損害、骨髓抑制）情況。結(jié)果胸腔積液治療有效率：A組（χ2=10.398，P=0.001）、B組（χ2=7.944，P=0.005）、D組（χ2=3.989，P=0.046）明顯高于C組；A組（χ2=9.531，P=0.002）、B組（χ2=7.131，P=0.008）明顯高于E組。生活質(zhì)量有效率：A組（χ2=14.421，P=0.001）、B組（χ2=8.307，P=0.004）、D組（χ2=5.268，P=0.022）明顯高于C組；A組（χ2=10.700，P=0.001）、B組（χ2=7.658，P=0.006）、D組（χ2=4.705，P=0.030）明顯高于E組。發(fā)熱發(fā)生率：A組（χ2=12.148，P＜0.01）、B組（χ2=12.481，P＜0.01）、C組（χ2=7.919，P=0.005）、D組（χ2=10.920，P=0.001）明顯高于E組。各組的胸痛、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、腎功能損害、骨髓抑制發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A組發(fā)熱發(fā)生率明顯高于胸痛、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、腎功能損害、骨髓抑制，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。E組胸痛發(fā)生率明顯高于肝功能損害，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.692，P=0.023）。結(jié)論高聚金葡素、腫瘤壞死因子聯(lián)合順鉑可提高惡性胸腔積液的臨床治療有效率，不良反應(yīng)輕且可控。

高聚金葡素；腫瘤壞死因子；順鉑；肺腺癌；惡性胸腔積液

惡性胸腔積液是晚期肺癌患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，超過(guò)50%的肺癌患者在疾病過(guò)程中出現(xiàn)胸腔積液，臨床上出現(xiàn)惡性胸腔積液即意味著病變已到晚期，80%患者在6個(gè)月內(nèi)死亡。常規(guī)微創(chuàng)抽液及置管引流不但增加胸腔感染風(fēng)險(xiǎn)，大量引流胸腔積液還導(dǎo)致患者體內(nèi)蛋白等營(yíng)養(yǎng)成分迅速流失，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量［1］。胸腔內(nèi)局部給藥為治療胸腔積液常見(jiàn)手段。本研究前瞻性分析并比較高聚金葡素（highly agglutinative staphyloccocin，HAS）、重組改構(gòu)的腫瘤壞死因子（recombinant mutanthumantumornecrosisfactor，rmhTNF）、順鉑、HAS聯(lián)合順鉑、rmhTNF聯(lián)合順鉑在治療肺癌合并胸腔積液中的效果及不良反應(yīng)。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2011年4月～2014年6月就診于吉化總醫(yī)院腫瘤科確診肺腺癌侵犯胸膜伴惡性胸腔積液患者。所有患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為肺腺癌，經(jīng)頭MR、腹部CT、骨掃描或PET-CT等影像學(xué)檢查除外胸外病灶，KPS評(píng)分＞60分，預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月，胸腔積液中至大量，未接受過(guò)胸腔注射藥物，同時(shí)除外合并心肝腎功能異常者及血液病、自身免疫病及胸腔淋巴管和靜脈回流障礙者。最終入組141例患者，其中男92例，女49例；年齡45～82歲，中位年齡62.5歲。Ⅲb期59例，Ⅳ期82例。

1.2方法

1.2.1用藥①rmhTNF：上海賽達(dá)生物藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20040090。②順鉑：齊魯制藥海南有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20073652。③HAS：沈陽(yáng)協(xié)合生物制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S10970053。

1.2.2分組及給藥所有入組患者經(jīng)B超定位，確定低位穿刺點(diǎn)，行胸腔置管、閉式引流。密切注意患者一般狀態(tài)并監(jiān)測(cè)引流量。患者胸腔閉式引流通暢且24 h引流＜150 mL時(shí)，復(fù)查B超確定胸水已充分引流，予以胸腔內(nèi)注藥處理。rmhTNF+順鉑（A組）：胸腔內(nèi)注入rmhTNF 15×106U+順鉑40 mg/m2；HAS+順鉑（B組）：胸腔內(nèi)注入HAS 6000 U+順鉑40 mg/m2；單用HAS組（C組）：胸腔內(nèi)注入HAS6000U；單用rmhTNF組（D組）：胸腔內(nèi)注入rmhTNF 15×106U；單用順鉑組（E組）：胸腔內(nèi)注入順鉑40 mg/m2。

各組給藥前胸腔內(nèi)注射利多卡因100 mg預(yù)防疼痛，用藥后均夾閉引流管，囑患者每15分鐘變換體位，24 h后開(kāi)放引流管，重復(fù)上述過(guò)程，1次/周，連續(xù)4周為1個(gè)療程。1個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.2.3療效評(píng)價(jià)按照WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：積液完全消失，癥狀完全緩解并持續(xù)4周；部分緩解（PR）：積液顯著減少≥50%，癥狀明顯改善并持續(xù)4周；穩(wěn)定（SD）：積液減少＜50%，無(wú)增加趨勢(shì)，部分癥狀緩解并至少維持4周；無(wú)效（NC）：積液減少＜50%或積液減少后4周內(nèi)再次出現(xiàn)，患者癥狀無(wú)明顯緩解。有效=CR+PR。

生活質(zhì)量按Karnofsky分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。改善：治療后KPS評(píng)分比治療前≥10分；穩(wěn)定：治療前后KPS評(píng)分變化＜10分；降低：治療后KPS評(píng)分比治療前減少≥10分。有效=改善+穩(wěn)定。

不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照WHO規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度，治療期間每周復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1各組胸腔積液療效比較

A組（χ2=10.398，P=0.001）、B組（χ2=7.944，P= 0.005）、D組（χ2=3.989，P=0.046）的臨床有效率明顯高于C組。A組（χ2=9.531，P=0.002）、B組（χ2=7.131，P=0.008）的臨床有效率明顯高于E組。A、B、D組的臨床有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；C、E組臨床有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2各組生活質(zhì)量有效率比較

A組（χ2=14.421，P=0.001）、B組（χ2=8.307，P= 0.004）、D組（χ2=5.268，P=0.022）的生活質(zhì)量有效率明顯高于C組。A組（χ2=10.700，P=0.001）、B組（χ2=7.658，P=0.006）、D組（χ2=4.705，P=0.030）的生活質(zhì)量有效率明顯高于E組。A、B、D組的生活質(zhì)量有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；C、E組的生活質(zhì)量有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1　各組胸腔積液療效比較（例）

表2　各組生活質(zhì)量有效率比較（例）

2.3各組不良反應(yīng)情況比較

治療過(guò)程中主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、胸痛、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及肝、腎功能損害，多為Ⅰ～Ⅱ度。所有不良反應(yīng)經(jīng)解熱、陣痛、止吐、觀察等處理后，除骨髓抑制（5～12 d自行恢復(fù)）外均可于距胸腔內(nèi)注藥24 h內(nèi)緩解或消失。A組（χ2=12.148，P＜0.01）、B組（χ2= 12.481，P＜0.01）、C組（χ2=7.919，P=0.005）、D組（χ2=10.920，P=0.001）的發(fā)熱發(fā)生率明顯高于E組。各組的胸痛、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、腎功能損害、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B、C、D組的發(fā)熱及胸痛發(fā)生率明顯高于胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制，肝、腎功能損害（P＜0.05）。A組的發(fā)熱發(fā)生率明顯高于胸痛，胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制，肝、腎功能損害，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。E組的胸痛發(fā)生率明顯高于肝功能損害，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 6.692，P=0.023）。見(jiàn)表3。

表3　各組不良反應(yīng)情況比較［n（%）］

3　討論

順鉑作為臨床常用的抗癌藥物在惡性胸腔積液的治療中取得一定的療效，且為非特異性廣譜周期抗癌藥物，與DNA結(jié)合可破壞其結(jié)構(gòu)，以細(xì)胞毒性和理化特性殺傷癌細(xì)胞。其分子量較大，在給予胸腔局部用藥時(shí)不易通過(guò)胸膜屏障，因此，在胸腔內(nèi)的吸收較慢，可長(zhǎng)時(shí)間維持有效濃度，并直接殺滅胸膜和胸腔積液中不同周期的腫瘤細(xì)胞，從而起治療的目的［2-4］。

干擾素作為一種廣譜抗病毒藥物，具有免疫調(diào)節(jié)作用，可激活自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，調(diào)控主要組織相容性抗原的表達(dá)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，且干擾素對(duì)機(jī)體的刺激較輕，一般不會(huì)產(chǎn)生消化道和骨髓抑制等不良反應(yīng)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，干擾素與順鉑具有協(xié)同作用，兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的療效，既能發(fā)揮抗腫瘤作用，又能提高免疫調(diào)節(jié)作用［2，5-6］。

HAS胸腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液在臨床上應(yīng)用日益普遍，研究表明，HAS是一種外源性超級(jí)抗原，僅需微量即能刺激非特異性T細(xì)胞的大量增殖，促使產(chǎn)生大量和多種細(xì)胞因子，發(fā)揮細(xì)胞毒作用，在其注入胸膜腔后，除應(yīng)引起炎癥外，可直接接觸支氣管縱隔淋巴結(jié)，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞及體液免疫功能，體腔積液中、CD16、較治療前明顯增高，刺激細(xì)胞及NK細(xì)胞增殖分化，使之獲得抗腫瘤的能力。胸腔內(nèi)單獨(dú)注入金葡菌腸毒素或金葡素聯(lián)合化療藥物對(duì)惡性胸腔積液控制有較好療效，相比滑石粉化療藥，具有療效優(yōu)越而不良反應(yīng)輕的優(yōu)點(diǎn)［7-8］。

本研究結(jié)果顯示，順鉑分別聯(lián)合HAS、rmhTNF控制肺腺癌伴隨的胸腔積液效果較好，有效率明顯高于單用順鉑及單用HAS治療（P＜0.05）。單藥治療肺腺癌所致胸腔積液時(shí)rmhTNF有效率明顯高于單用順鉑及單用HAS治療（P＜0.05）。陳佶［9］研究發(fā)現(xiàn)，HAS聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的臨床有效率可達(dá)83.5%，明顯高于單用HAS或單用順鉑者，該結(jié)論與本研究結(jié)果（86.67%）相近。孫威［10］利用rmhTNF（2× 106U）治療41例肺腺癌伴隨惡性胸腔積液患者后發(fā)現(xiàn)總有效率為70.73%，略低于本研究結(jié)果（77.42%）。朱凱等［11］采用rmhTNF［（2～3）×106U］治療51例肺癌惡性胸腔積液患者，總有效率為84.3%，略高于本研究結(jié)果（77.42%）。李永梅等［12］采用rmhTNF（15×106U）治療45例惡性胸腔積液患者，總有效率為91.1%，高于本研究結(jié)果（77.42%），接近rmhTNF聯(lián)合順鉑有效率（92.31%）。代忠［13］、魏東等［14］以不同劑量的rmhTNF治療胸腔惡性積液，結(jié)果顯示，在有效率方面，大劑量rmhTNF組（15×106U）有效率為92%，高于常規(guī)劑量組（rmhTNF 2×106U）患者的75%，略低于本研究結(jié)果（77.42%）。綜合考慮既往研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，在療效上，有效率與rmhTNF用量有關(guān)。但朱凱等［11］的實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象為各種病理類(lèi)型肺癌或者不同病理類(lèi)型肺癌、乳腺癌伴隨惡性胸腔積液患者，孫威［10］與本實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象為單純肺腺癌患者，造成上述治療效果差異的原因是與不同腫瘤細(xì)胞對(duì)rmhTNF敏感性差異有關(guān)，還是與rmhTNF用量有關(guān)，仍需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

杜玉國(guó)［15］研究結(jié)果顯示，HAS聯(lián)合順鉑治療和順鉑治療的有效率分別為90.0%和58.3%。本研究結(jié)果顯示，順鉑聯(lián)合HAS治療和單用順鉑治療的有效率分別為86.67%和55.17%，與杜玉國(guó)［15］研究結(jié)果大致相同，進(jìn)一步提示順鉑聯(lián)合HAS可顯著提高治療有效率。

本研究結(jié)果還顯示，在改善患者生活質(zhì)量方面，順鉑聯(lián)合HAS、順鉑聯(lián)合rmhTNF及單用rmhTNF可較明顯地改善肺腺癌伴隨惡性胸腔積液患者的生活質(zhì)量，有效率明顯高于單用順鉑治療，這與多項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究結(jié)果［7，9，15］相同。此外，本實(shí)驗(yàn)將順鉑聯(lián)合HAS及順鉑聯(lián)合rmhTNF及單用rmhTNF治療效果與單用HAS進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合HAS及順鉑聯(lián)合rmhTNF及單用rmhTNF在改善患者生活質(zhì)量方面明顯優(yōu)于接受單藥HAS者。

順鉑分別聯(lián)合HAS、rmhTNF時(shí)各種不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。雖然發(fā)熱發(fā)生率在順鉑分別聯(lián)合HAS、rmhTNF時(shí)均明顯高于順鉑單藥治療（P＜0.05），但經(jīng)物理降溫或常規(guī)劑量非甾體類(lèi)藥物退熱后均可于24 h內(nèi)恢復(fù)正常。該不良反應(yīng)是輕度、可控的。這與多項(xiàng)研究結(jié)果［7，9-15］相同。

綜上，針對(duì)肺腺癌伴隨惡性胸腔積液患者，胸腔內(nèi)注射順鉑聯(lián)合HAS、順鉑聯(lián)合rmhTNF及單用rmhTNF均可獲得比較理想的控制胸腔積液的效果，除此之外，順鉑聯(lián)合HAS及順鉑聯(lián)合rmhTNF可顯著提高患者的生活質(zhì)量，不良反應(yīng)輕且可控，可為臨床用藥提供參考依據(jù)。

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Clinical observation of highly agglutinative staphlococcin，tumor necorsis factor and Cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion caused by lung adenocarcinoma

LIU Jin1SONG Wei2YOU Tao1HUANG Jingzi1▲
1.Department of Radiotherapy，Jihua Central Hospital，Jilin Province，Jilin132021，China；2.Department of Rehabilitation，Jihua Central Hospital，Jilin Province，Jilin132021，China

Objective To compare clinical therapeutic effect and adverse reaction of highly agglutinative staphlococcin（HAS），tumor necorsis factor and combined with Cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion caused by lung adenocarcinoma.Methods 92 patients with lung adenocarcinoma and malignant pleural effusion in Jihua Central Hospital of tumor department from April 2011 to June 2014 were selected.All the patients were treated with pleural effusion by central venous catheter and randomly divided into rmhTNF combined with Cisplatin（group A），HAS combined with Cisplatin（group B），HAS（group C），rmhTNF（group D）and Cisplatin（group E）according to lottery.All the patients were injected once a week，with four weeks of treatment.Therapeutic efficiency of pleural effusion，quality of life and adverse reaction（fever，chest pain，gastrointestinal reaction，liver damage，renal damage and marrow suppression）were observed.Results Effective rate of pleural effusion:group A（χ2=10.398，P=0.001），group B（χ2=7.944，P= 0.005），group D（χ2=3.989，P=0.046）was significantly higher than that group C respectively；group A（χ2=9.531，P= 0.002）and group B（χ2=7.131，P=0.008）was significantly higher than that group E respectively.Effective rate of life quality:group A（χ2=14.421，P=0.001），group B（χ2=8.307，P=0.004）and group D（χ2=5.268，P=0.022）was significantly higher than that group C respectively；group A（χ2=10.700，P=0.001），group B（χ2=7.658，P=0.006）and group D（χ2=4.705，P=0.030）was significantly higher than that group E respectively.Incidence rate of fever:group A（χ2= 12.148，P＜0.01），group B（χ2=12.481，P＜0.01），group C（χ2=7.919，P=0.005），group D（χ2=10.920，P=0.001）was significantly higher than that group E respectively.Inci-dence rate of chest pain，gastrointestinal reaction，hepatic injury，renal injury and myelosuppression among five groups was compared，with no statistical difference（P＞0.05）.Incidence rate of fever was significantly higher than that of chest pain，gastrointestinal reaction，hepatic injury，renal injury and myelosuppression respectively in group A，with statistical difference（P＜0.05）.Incidence rate of chest pain was significantly higher than that of hepatic injury in group E，with statistical difference（χ2=6.692，P=0.0235）.Conclusion HAS，rmhTNF combined with Cisplatin can improve the clinical effective rate of malignant pleural effusion and mild adverse reaction under control.

Highly agglutinative staphyloccocin；Tumor necrosis factor；Cisplatin；Lung adenocarcinoma；Malignant pleural effusion

R734.2

A

1673-7210（2015）05（b）-0086-04

2015-02-15本文編輯：李亞聰）