陳旭央　張冰胡　莉蔓

浙江省樂清市人民醫(yī)院兒科，浙江樂清325600

IL-17、IL-5、IL-4、IL-33等細(xì)胞因子在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用

陳旭央張冰胡莉蔓

浙江省樂清市人民醫(yī)院兒科，浙江樂清325600

目的探討白細(xì)胞介素-17（IL-17）、白細(xì)胞介素-33（IL-33）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-5（IL-5）等細(xì)胞因子在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用。方法選擇浙江省樂清市人民醫(yī)院2011年2月～2014年8月收治的82例哮喘患者作為研究對(duì)象，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)分為急性發(fā)作組（45例）、緩解期組（37例），并選取同期健康人群40例作為對(duì)照組，比較三組患者相關(guān)指標(biāo)的差異及其相關(guān)性。結(jié)果緩解期組呼氣流量峰值（PEF）、第1秒用力呼氣量（FEV1）、第1秒用力呼氣量/用力肺活量（FEV1/FVC）、哮喘控制測(cè)試評(píng)分（ACT）均顯著高于急性發(fā)作組（P＜0.01）。急性發(fā)作組IL-17、IL-5、IL-4、IL-6、IL-8、IFN-γ、IgE值均顯著高于緩解期組、對(duì)照組，IL-2顯著低于緩解期組、對(duì)照組（P＜0.05）；緩解期組IL-17、IL-5、IL-4、IL-8、IFN-γ、IgE值顯著高于對(duì)照組，IL-2顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。三組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+測(cè)定值比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），急性發(fā)作組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值顯著高于緩解期組、對(duì)照組（P＜0.05）；緩解期組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論哮喘患者的T細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子與健康人群存在顯著差異，急性發(fā)作期患者與緩解期患者的T細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子、肺功能指標(biāo)差異顯著，提示免疫功能紊亂、炎癥介質(zhì)分泌增加與哮喘發(fā)作關(guān)系密切。

白細(xì)胞介素-17；白細(xì)胞介素-33；白細(xì)胞介素-4；白細(xì)胞介素-5；哮喘；細(xì)胞因子；發(fā)病機(jī)制

支氣管哮喘作為我國(guó)兒童常見的慢性氣道炎癥性疾病，其近年來(lái)的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，且哮喘病的治療和預(yù)防費(fèi)用較高，給社會(huì)和患者家庭造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。目前哮喘的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，可由多種氣道炎癥細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞等結(jié)構(gòu)細(xì)胞以及細(xì)胞組分參與形成慢性炎癥疾?。?］。細(xì)胞因子以及T細(xì)胞亞群被認(rèn)為在氣道炎癥的形成過(guò)程中起到重要作用，為此本研究通過(guò)對(duì)哮喘患者誘導(dǎo)痰中炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素（IL）-17、IL-33等的含量情況進(jìn)行檢測(cè)，分析誘導(dǎo)痰中IL-17、IL-33等含量與患者肺功能及病情的關(guān)系，探討IL-17、IL-33等在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用?，F(xiàn)將研究結(jié)果總結(jié)報(bào)道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選取浙江省樂清市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2011年2月～2014年8月收治的82例哮喘患者作為研究對(duì)象，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)分為急性發(fā)作組（45例）、緩解期組（37例），并選取同期健康人群40例作為對(duì)照組。急性發(fā)作組男27例，女18例；年齡1.5～10歲，平均（5.64±2.19）歲。緩解期組男23例，女14例；年齡2～11歲，平均（5.98±2.31）歲。對(duì)照組男25例，女15例；年齡2～12歲，平均（6.13±2.37）歲。三組研究對(duì)象的性別、年齡資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：急性發(fā)作組和緩解期組患者的診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸學(xué)病組2008年制訂的《支氣管哮喘及防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；健康人群來(lái)自于到我院體檢中心進(jìn)行常規(guī)體檢的健康人群。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心、肝、腎疾病的患者；神經(jīng)、精神性疾病致認(rèn)知、交流障礙的患者；合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者；合并風(fēng)濕或免疫性疾病的患者。

1.2標(biāo)本采集

對(duì)所有患兒進(jìn)行誘導(dǎo)痰采集：首先囑患兒使用氧氣射流霧化吸入4.5%的生理鹽水后，將患兒的鼻腔分泌物清除，并進(jìn)行漱口、吞水以及反復(fù)深咳等動(dòng)作，獲得至少1 g以上的痰液量，并將無(wú)唾液成分的痰液置于離心管中，并加入2倍于痰液體積的0.1%二硫蘇糖醇孵育后螺旋震蕩15 s，之后將離心管置于37℃的恒溫水浴震蕩箱中進(jìn)行震蕩15 min。將離心管置于3500 r/min的離心機(jī)中離心20 min，取上清液置于-70℃的環(huán)境中冰凍待檢測(cè)。將收集到的痰液標(biāo)本置于低倍鏡下進(jìn)行觀察，每低倍鏡視野見到鱗狀上皮細(xì)胞小于10個(gè)、白細(xì)胞數(shù)目大于25個(gè)且無(wú)痰液成分、痰液重量大于1 g的標(biāo)本視為合格痰標(biāo)本。

1.3主要試劑與儀器

IL-17、IL-33、IL-5、IL-4、IL-2、IL-6、IL-8的檢測(cè)試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物工程有限公司，IFN-γ的檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京原子高科核技術(shù)應(yīng)用股份有限公司。T細(xì)胞亞群的檢測(cè)試劑盒購(gòu)自法國(guó)Besancon公司。具體儀器包括臺(tái)式高速離心機(jī)、微量加樣器、日本AS-407型肺功能檢查儀、低溫冰箱及酶標(biāo)儀等。

1.4檢測(cè)方法

所有患者均于入組后第2天抽取清晨空腹肘靜脈血3～4 mL，注入到不抗凝試管凝固后，以轉(zhuǎn)速3000 r/min的速度離心15 min，提取血清置于-70℃的冰箱中保存?zhèn)溆?。采用放射免疫法?duì)入組患者的血清IL-17、IL-33、IL-5、IL-4、IL-2、IL-6、IL-8、γ-干擾素（IFN-γ）、免疫球蛋白E（IgE）進(jìn)行檢測(cè)。采用單克隆抗體間接免疫熒光法檢測(cè)T細(xì)胞亞群：CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+細(xì)胞水平。檢測(cè)方法嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書進(jìn)行，同時(shí)觀察患者的肺功能變化。

1.5觀察指標(biāo)

檢測(cè)三組研究對(duì)象的靜脈血IL-17、IL-33、IL-5、IL-4、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ、IgE；T細(xì)胞亞群：CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+；檢測(cè)急性發(fā)作組、緩解期組患者的肺功能指標(biāo)：用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣量（FEV1）、呼氣流量峰值（PEF）、哮喘控制測(cè)試評(píng)分（ACT）。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析在SPSS 17.0中進(jìn)行。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，三組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1不同哮喘患者的肺功能及哮喘控制測(cè)試評(píng)分比較

緩解期組哮喘患者的PEF、FEV1、FEV1/FVC、ACT評(píng)分均顯著高于急性發(fā)作組（P＜0.01）。見表1。

表1　不同哮喘患者的肺功能及哮喘控制測(cè)試評(píng)分比較（x±s）

2.2三組細(xì)胞因子及IgE、IFN-γ測(cè)定值比較

三組研究對(duì)象的IL-17、IL-5、IL-4、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ、IgE值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）；急性發(fā)作組IL-17、IL-5、IL-4、IL-6、IL-8、IFN-γ、IgE值均顯著高于緩解期組、對(duì)照組，IL-2顯著低于緩解期組、對(duì)照組（P＜0.05）；緩解期組IL-17、IL-5、IL-4、IL-8、IFN-γ、IgE值顯著高于對(duì)照組，IL-2顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

2.3三組T細(xì)胞亞群結(jié)果比較

三組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+測(cè)定值差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），急性發(fā)作組的CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+值顯著高于緩解期組、對(duì)照組（P＜0.05）；緩解期組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值顯著高于對(duì)照組（P＜ 0.05）；三組CD8+值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表2　三組細(xì)胞因子及IgE、IFN-γ測(cè)定值比較（x±s）

表3　三組T細(xì)胞亞群結(jié)果比較（x±s）

3　討論

哮喘作為一種由多種炎癥細(xì)胞（肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等）、結(jié)構(gòu)細(xì)胞（氣道上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等）以及細(xì)胞組分共同參與的氣道慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了［3］。經(jīng)典的免疫學(xué)說(shuō)認(rèn)為哮喘的發(fā)病與患者體內(nèi)Th1、Th2細(xì)胞功能失衡密切相關(guān)［4-6］，主要表現(xiàn)為Th2細(xì)胞功能亢進(jìn)，Th2細(xì)胞因子如IL-4、IL-5、IL-13分泌增加，然后IL-4、IL-5、IL-13促進(jìn)lgE產(chǎn)生，刺激嗜酸性粒細(xì)胞增殖、活化，進(jìn)而分泌多種炎癥介質(zhì)引起氣道慢性炎癥。然而Rincon等［7］研究針對(duì)Th1、Th2細(xì)胞功能失衡的治療措施往往不能取得良好的療效，因此猜測(cè)Th1、Th2細(xì)胞功能失衡還不足以解釋哮喘發(fā)病機(jī)制的全部。

IL-33作為近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞介素新成員，屬于IL-1家族，通過(guò)作用于多種效應(yīng)細(xì)胞的ST2L和IL-1受體結(jié)合蛋白復(fù)合體進(jìn)而參與體內(nèi)多種病理過(guò)程，如過(guò)敏、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖以及自身免疫等過(guò)程［8-10］。目前認(rèn)為，IL-33可以通過(guò)細(xì)胞表面的模型受體ST2及其相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Acp復(fù)合物，將活化信號(hào)傳到細(xì)胞內(nèi)，從而激活核因子，調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞，誘導(dǎo)相關(guān)效應(yīng)因子的表達(dá)，而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的功能。Hardman等［11］研究表明，哮喘小鼠肺組織中的IL-33基因以及蛋白質(zhì)表達(dá)水平增加，并可聚集、活化Th2細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及樹突細(xì)胞等，促進(jìn)這些細(xì)胞釋放細(xì)胞因子以及趨化因子，進(jìn)而導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。

IL-17是Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，Th17細(xì)胞是一種不同于Th1和Th2的新型CD4+T細(xì)胞［12］。IL-17可通過(guò)動(dòng)員中性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子釋放而在局部組織的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。Esnault等［13］研究表明，支氣管成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞、靜脈內(nèi)皮細(xì)胞均可被IL-17誘導(dǎo)釋放趨化因子、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子［14-15］。同時(shí)基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)［16-17］，IL-17或IL-17R基因敲除可影響免疫致敏以及進(jìn)一步的哮喘表型，提示IL-17在抗原的免疫致敏階段就開始對(duì)Th2細(xì)胞發(fā)揮了關(guān)鍵的輔助作用。IL-2又稱為T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，由T細(xì)胞亞群中的Th1細(xì)胞產(chǎn)生，并在T細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖與分化中起著重要的作用［18］。IL-2可以促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞的活性，從而提高機(jī)體的細(xì)胞免疫能力［19］。IL-6是一種糖蛋白，是由Th2細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及甲狀腺細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，具有抗病毒、抗感染以及促進(jìn)B細(xì)胞分泌IgG抗體等多種生物活性作用［20］。上述細(xì)胞因子水平變化被認(rèn)為是哮喘發(fā)作期以及緩解期存在導(dǎo)致免疫分子失衡以及哮喘反復(fù)發(fā)作的病理基礎(chǔ)［21-22］。

本研究結(jié)果顯示，緩解期組哮喘患者的PEF、FEV1、FEV1/FVC以及ACT評(píng)分均顯著高于急性發(fā)作組患者，提示哮喘急性發(fā)作期患者的肺功能明顯下降，癥狀緩解后其肺功能指標(biāo)也相應(yīng)的提升。另外，本研究中急性發(fā)作組、緩解期組、對(duì)照組三組研究對(duì)象的IL-17、IL-5、IL-4、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ、IgE值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。急性發(fā)作組患者的IL-17、IL-5、IL-4、IL-6、IL-8、IFN-γ、IgE值均顯著高于緩解期組、對(duì)照組，IL-2顯著低于緩解期組、對(duì)照組。緩解期組IL-17、IL-5、IL-4、IL-8、IFN-γ、IgE值顯著高于對(duì)照組，IL-2顯著低于對(duì)照組。提示，IL-17、IL-5、IL-4、IL-6、IL-8、IFN-γ以及IgE參與了哮喘的發(fā)病，且在急性發(fā)作期的呼吸道炎癥加重過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，證實(shí)了哮喘患者存在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)［23］。在哮喘的發(fā)病過(guò)程中，T細(xì)胞亞群通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子的相互作用參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用［24-26］。本研究結(jié)果顯示，緩解期組、急性發(fā)作組、對(duì)照組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+測(cè)定值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，急性發(fā)作組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值顯著高于緩解期組、對(duì)照組。緩解期組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值顯著高于對(duì)照組。但三組研究對(duì)象的CD8+值差異不顯著。提示，哮喘患者存在T細(xì)胞亞群功能的失衡以及免疫功能紊亂等機(jī)體內(nèi)環(huán)境的紊亂。

綜上所述，哮喘患者的T細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子與健康人群存在顯著差異，急性發(fā)作期患者與緩解期患者的T細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子、肺功能指標(biāo)差異顯著，提示免疫功能紊亂、炎癥介質(zhì)分泌增加與哮喘發(fā)作關(guān)系密切。

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Effects of IL-17，IL-5，IL-4，IL-33 and other cytokines in the pathogenesis of asthma

CHEN XuyangZHANG BingHU Liman
Department of Pediatrics，Yueqing People's Hospital，Zhejiang Province，Yueqing325600，China

Objective To study the effect of interleukin-17（IL-17），interleukin-33（IL-33），interleukin-4（IL-4），interleukin-5（IL-5）and other cytokines in the pathogenesis of asthma.Methods 82 cases of patients with asthma admitted to Yueqing People's Hospital from February 2011 to August 2014 were selected as the research objects，they were divided into acute group（45 cases）and remission group（37 cases）according to the clinical manifestations，40 cases of healthy people at the same period were selected as control group，the differences and correlation of the related indexes among the three groups were compared.Results The asthma patients peak expiratory flow（PEF），the first second forced expiratory volume（FEV1），the first second forced expiratory volume/forced vital capacity（FEV1/FVC），asthma control test scores（ACT）of remission group were all significantly higher than those of acute group（P＜0.01）.The levels of IL-17，IL-5，IL-4，IL-6，IL-8，IFN-γ，IgE in acute group were significantly higher than those of remission group and the control group，IL-2 was significantly lower than those of remission group and control group（P＜0.05）；the levels of IL-17，IL-5，IL 4，IL-8，IFN-γ，IgE in remission group were all significantly higher than those of control group，IL-2 was significantly lower than that of control group（P＜0.05）.The levels of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+among the three groups had highly statistically significant differences（P＜0.01），the levels of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+in acute group were significantly higher than those of remission group and control group（P＜0.05）；the levels of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+in remission group were significantly higher than those of control group（P＜0.05）.Conclusion There are significant differences in asthma T cell subsets and cytokines between asthma patients and healthy people，and there are significant differences in asthma T cell subsets，cytokines and lung function between acute patients and remission patients，which indicates that immune dysfunction，increased secretion of inflammatory mediators is closely associated with asthma.

Interleukin-17；Interleukin-33；Interleukin-4；Interleukin-5；Asthma；Cytokines；Pathogenesis

R562

A

1673-7210（2015）05（b）-0098-05

2015-01-22本文編輯：張瑜杰）

浙江省溫州市醫(yī)藥衛(wèi)生科學(xué)研究項(xiàng)目（2013B69）。