江洋　華清泉　廖華　盛建飛　管紅霞

武漢大學(xué)人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，湖北武漢430060

不同治療方法對(duì)頭頸部腺樣囊性癌預(yù)后影響的M eta分析

江洋華清泉廖華盛建飛管紅霞

武漢大學(xué)人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，湖北武漢430060

目的評(píng)價(jià)不同治療方法對(duì)頭頸部腺樣囊性癌預(yù)后的影響。方法檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Medline、Cochrone library、OVID、SciVerse ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)到2014年6月。篩選符合要求的文獻(xiàn)，并提取手術(shù)（S）、放療（R）、手術(shù)+放療（SR）三種治療方法的5年觀測(cè)指標(biāo)（生存率、無(wú)瘤生存率、局部控制率），用RevMan 5.2軟件對(duì)納入文獻(xiàn)的指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共27篇文獻(xiàn)，1886例患者納入研究。Meta分析結(jié)果顯示：手術(shù)+放療組與單獨(dú)手術(shù)組的5年生存率、5年無(wú)瘤生存率、5年局部控制率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；手術(shù)+放療組與單獨(dú)放療組的5年生存率、局部控制率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），5年無(wú)瘤生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；單獨(dú)手術(shù)組與放療組的5年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論手術(shù)聯(lián)合放療相比單獨(dú)手術(shù)或放療能提高患者5年生存率和5年局部控制率，手術(shù)比放療更能提高患者5年生存率。

腺樣囊性癌；生存率；無(wú)瘤生存率；局部控制率

腺樣囊性癌是源于閏管儲(chǔ)備細(xì)胞的上皮源性惡性腫瘤，好發(fā)于小涎腺、舌下腺、腮腺、頜下腺等，約占涎腺腫瘤的10%［1-2］。本病病程緩慢，早期癥狀不明顯，極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，易復(fù)發(fā)，并能帶瘤生存數(shù)年［3］，是頭頸部最具破壞性和不可預(yù)見(jiàn)性的腫瘤之一［4］。腺樣囊性癌的治療主要以手術(shù)為主，可輔以放療。本文分析手術(shù)、放療、手術(shù)+放療三種方法對(duì)頭頸部腺樣囊性癌預(yù)后的影響，以期為臨床治療方法選擇提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床病理學(xué)確診為頭頸部腺樣囊性癌的患者；②有明確的分組；③提供較詳細(xì)的病例資料，并進(jìn)行5年及以上隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)對(duì)照的研究；②實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在明顯缺陷、失訪率大于20%的研究；③文獻(xiàn)樣本量少于20例；④會(huì)議論文、綜述以及重復(fù)發(fā)表的論文。

1.2文獻(xiàn)檢索

以“腺樣囊性癌”、“腺樣囊腺癌”、“治療”為主題詞或關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、VIP，以“adenoid cystic carcinoma”、“ACC”、“therapy”為主題詞或關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Medline、Cochrane library、OVID、SciVerse ScienceDirect數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索從建庫(kù)到2014年6月的全部文獻(xiàn)。

1.3資料提取

由兩名人員按照上述的檢索式對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，并對(duì)所有文獻(xiàn)通過(guò)閱讀題目、摘要、全文等方式進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，對(duì)有歧義的由雙方討論處理或由第三方協(xié)調(diào)處理。對(duì)最終納入文獻(xiàn)的資料進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。提取內(nèi)容包括：5年生存率、5年無(wú)瘤生存率、5年局部控制率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件對(duì)納入的指標(biāo)進(jìn)行整理分析，先對(duì)納入的資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果決定采用固定效應(yīng)法或隨機(jī)效應(yīng)法進(jìn)行Meta分析，并計(jì)算每個(gè)指標(biāo)的OR值和95%可信區(qū)間（95%CI）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1納入資料概述

根據(jù)上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入27篇文獻(xiàn)［5-31］，其中，中文文獻(xiàn)18篇，英文文獻(xiàn)9篇，共納入患者1886例。所有納入的文獻(xiàn)均為回顧性研究，一般情況見(jiàn)表1。

表1　納入研究的一般情況

2.2手術(shù)組與手術(shù)+放療組Meta分析

2.2.15年生存率共納入文獻(xiàn)16篇，其中，單純手術(shù)424例，5年生存人數(shù)290例，5年總生存率為68.4%；共納入手術(shù)+術(shù)后放療580例，5年生存人數(shù)448例，5年總生存率為77.2%。Meta分析結(jié)果顯示，I2=9%，χ2=16.53，df=15，P=0.35，采用固定效應(yīng)模式；OR= 0.68，95%CI=［0.50，0.91］，P=0.009，菱形位于無(wú)效線左側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為手術(shù)+放療相比單純手術(shù)能提高患者5年生存率。見(jiàn)圖1。

2.2.25年無(wú)瘤生存率共納入文獻(xiàn)2篇，其中納入單純手術(shù)71例，無(wú)瘤生存人數(shù)28例，5年總無(wú)瘤生存率為39.4%；共納入手術(shù)+術(shù)后放療57例，無(wú)瘤生存人數(shù)39例，5年無(wú)瘤生存率為68.4%。Meta分析結(jié)果顯示，I2=0%，χ2=6.27，df=1，P=0.35，采用固定效應(yīng)模式；OR=0.32，95%CI=［0.15，0.68］，P=0.003，菱形位于無(wú)效線左側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為手術(shù)+放療相比單純手術(shù)能提高患者5年無(wú)瘤生存率。見(jiàn)圖2。2.2.3 5年局部控制率共納入文獻(xiàn)4篇，其中納入單純手術(shù)116例，5年總局部控制率為44.8%；共納入手術(shù)+術(shù)后放療138例，5年總局部控制率為74.6%。Meta分析結(jié)果顯示，I2=52%，χ2=6.27，df=3，P=0.10，采用隨機(jī)效應(yīng)模式；OR=0.30，95%CI=［0.12，0.72］，P=0.007，菱形位于無(wú)效線左側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為手術(shù)+放療相比單純手術(shù)能提高患者5年局部控制率。見(jiàn)圖3。

圖1　手術(shù)組與手術(shù)+放療組5年生存率Meta分析森林圖

圖2　手術(shù)組與手術(shù)+放療組5年無(wú)瘤生存率Meta分析森林圖

圖3　手術(shù)組與手術(shù)+放療組5年局部控制率Meta分析森林圖

2.3放療組與手術(shù)+放療組Meta分析

2.3.15年生存率共納入文獻(xiàn)11篇，其中納入單純放療167例，5年生存人數(shù)89例，5年總生存率為53.3%；共納入手術(shù)+放療475例，5年生存人數(shù)355例，5年總生存率為74.7%。Meta分析結(jié)果顯示，I2= 44%，χ2=17.91，df=10，P=0.06，采用固定效應(yīng)模式；OR=2.43，95%CI=［1.66，3.57］，P＜0.00001，菱形位于無(wú)效線右側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為手術(shù)+放療相比單純放療能提高患者5年生存率。見(jiàn)圖4。

2.3.25年無(wú)瘤生存率共納入文獻(xiàn)2篇，其中，納入單純手術(shù)34例，無(wú)瘤生存人數(shù)15例，5年總無(wú)瘤生存率為44.1%；共納入手術(shù)+術(shù)后放療51例，無(wú)瘤生存人數(shù)27例，5年無(wú)瘤生存率為52.9%。Meta分析結(jié)果顯示，I2=0%，χ2=0.05，df=1，P=0.82，采用固定效應(yīng)模式；OR=1.34，95%CI=［0.55，3.31］，P=0.52，菱形位于跨過(guò)無(wú)效線，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尚不能認(rèn)為手術(shù)+放療與單純放療對(duì)患者5年無(wú)瘤生存率影響有差異。見(jiàn)5。

2.3.35年局部控制率共納入文獻(xiàn)5篇，其中納入單純放療146例，局部控制人數(shù)69例，5年總局部控制率為47.3%；共納入手術(shù)+放療230例，局部控制193例，5年總局部控制率為83.9%。Meta分析結(jié)果顯示，I2=0%，χ2=1.64，df=4，P=0.80，采用固定效應(yīng)模式；OR=7.22，95%CI=［4.25，12.28］，P＜0.00001，菱形位于無(wú)效線右側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可以認(rèn)為手術(shù)+放療相比單純放療能提高患者5年局部控制率。見(jiàn)圖6。

2.4手術(shù)組與放療組5年生存率Meta分析

共納入文獻(xiàn)9篇，其中納入單純放療176例，5年存活136例，5年總生存率為77.3%；共納入單純放療76例，5年存活29例，5年總生存率為38.2%。Meta分析結(jié)果顯示，I2=28%，χ2=11.17，df=8，P=0.19，采用固定效應(yīng)模式；OR=4.17，95%CI=［2.26，7.68］，P＜0.00001，菱形位于無(wú)效線右側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為手術(shù)組較單純放療能提高患者5年生存率。見(jiàn)圖7。

圖4　放療組與手術(shù)+放療組5年生存率Meta分析森林圖

圖5　放療組與手術(shù)+放療組5年無(wú)瘤生存率Meta分析森林圖

圖6　放療組與手術(shù)+放療組5年局部控制率Meta分析森林圖

3　討論

腺樣囊性癌又名圓柱瘤，由Billroth于1859年首先提出，約占頭頸部惡性腫瘤的1%［10］，占唾液腺癌的22%［14-15］，無(wú)明顯的種族差異［9］。具有生長(zhǎng)緩慢、廣泛侵襲的特性，尤其容易侵犯神經(jīng)和血管［11］。這一特性在臨床上表現(xiàn)為易復(fù)發(fā)、易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)期療效不佳。由于發(fā)病位置隱蔽，患者就診時(shí)常已是疾病晚期，故容易漏診、誤診，治愈率較低。按病理類(lèi)型可分為篩孔狀型、管狀型、實(shí)質(zhì)型以及混合型4種［7］，但大多數(shù)文獻(xiàn)只分為前3種類(lèi)型，其中管狀型分化較好，生存率最高，實(shí)質(zhì)型因侵襲能力強(qiáng)，分化最差，預(yù)后亦不理想［23］。

目前對(duì)于頭頸部腺樣囊性癌的治療手段很多，傳統(tǒng)的方法有手術(shù)、放療、化療、手術(shù)與放化療相結(jié)合，但一直以來(lái)主要還是以手術(shù)為主，即使已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者仍能帶瘤生存數(shù)年，故帶瘤生存不是手術(shù)禁忌。國(guó)內(nèi)外許多文獻(xiàn)報(bào)道，手術(shù)結(jié)合放療的方法較其他治療方式更能使腺樣囊性癌患者獲益［19-20］。Miglianico等［26］研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)結(jié)合術(shù)后放療無(wú)論是10年生存率還是局部控制率，都明顯高于單純放療。盡管單純的放療不能達(dá)到治愈目的，但是放療能使腫瘤明顯回縮和癥狀減輕，延緩局部復(fù)發(fā)的時(shí)間，對(duì)于復(fù)發(fā)無(wú)法手術(shù)放療的患者可減輕痛苦，術(shù)中無(wú)法達(dá)到的可疑部位亦可通過(guò)放療提高療效［3-5］。亦有文獻(xiàn)報(bào)道單純化療治療頭頸部腺樣囊性癌，但無(wú)論是遠(yuǎn)期局部控制率還是生存率都不及單純手術(shù)和手術(shù)結(jié)合放、化療的治療方法，且腺樣囊性癌對(duì)于化療藥物敏高性不高，故臨床應(yīng)用較少。近幾年還有關(guān)于通過(guò)125I放射性粒子植入［21］的報(bào)道，其主要優(yōu)勢(shì)在于創(chuàng)傷較傳統(tǒng)方法小，患者在治療期間可獲得更高的生活質(zhì)量，但這些方法尚未得到普及。甚至有不少學(xué)者試圖從基因［18］、分子靶向治療［22］方面研究腺樣囊性癌，但均未獲得突破性進(jìn)展。

由于腺樣囊性癌病程緩慢，且能帶瘤生存數(shù)年，故多以5年及以上生存率為觀察指標(biāo)，目前治療的方法主要還是手術(shù)、放療、手術(shù)結(jié)合放療等。本研究Meta分析以5年生存率為結(jié)局指標(biāo)之一比較以上三種方法，結(jié)果顯示，手術(shù)結(jié)合放療更能提高患者的5年生存率。這一結(jié)果與國(guó)內(nèi)外大部分文獻(xiàn)報(bào)道一致［23-31］。

腺樣囊性癌患者的預(yù)后較其他惡性腫瘤相比更能獲得無(wú)瘤生存。本研究通過(guò)5年無(wú)瘤生存率為結(jié)局指標(biāo)比較手術(shù)、放療、手術(shù)結(jié)合放療的預(yù)后，結(jié)果顯示手術(shù)結(jié)合放療較單純手術(shù)能提高患者的5年無(wú)瘤生存率；這與Pohar等［32］的報(bào)道一致。但是否較單純放療更能提高5年無(wú)瘤生存率尚不能證明。這可能與納入病例數(shù)不足有關(guān)，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

由于腺樣囊性癌易延神經(jīng)局部浸潤(rùn)，單純手術(shù)治療容易導(dǎo)致治療殘留，而這是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的根源，故觀察患者5年局部控制率有著重要意義。本組研究顯示，手術(shù)結(jié)合放療較單純手術(shù)或單純放療更能提高患者5年局部控制率。Regine等［33］的研究也獲得相同的結(jié)論。

圖7　手術(shù)組與放療組5年生存率Meta分析森林圖

綜上所述，通過(guò)本研究Meta分析，對(duì)腺樣囊性癌臨床常用的治療方法的療效有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，為臨床頭頸部腺樣囊性癌治療方法的選擇提供了一定的參考價(jià)值。從目前的分析結(jié)果來(lái)看，手術(shù)聯(lián)合放療的療效最好，是應(yīng)該在臨床推廣使用的治療方案。由于腺樣囊性癌的自身特點(diǎn)，以及臨床型論文多缺乏隨機(jī)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性，其納入的文獻(xiàn)均為回顧性隊(duì)列研究，缺乏隨機(jī)、多中心、前瞻性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。如能盡可能地多搜集一些高質(zhì)量的文獻(xiàn)，將會(huì)做出更準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。

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Meta-analysis of effect of different therapeutic strategies for adenoid cystic carcinoma of head and neck

JIANG YangHUA QingquanLIAO HuaSHENG JianfeiGUAN Hongxia
Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery，Renmin Hospital of Wuhan University，Hubei Province，Wuhan 430060，China

Objective To evaluate the effect of different therapeutic strategies on adenoid cystic carcinoma of head and neck.Methods Search for duocuments in Hownet，Wanfang date，VIP，PubMed，Medline，Cochrone library，OVID and SciVerse ScienceDirect by computer until June 2014.Qualified literatures were collected according to the inclusion and exclusion criteria.Then Meta-analysis was performed to evaluate the results of 5-years survival rate，local control and disease-free survival rate（surgery，radiotherapy，surgery combine with radiotherapy）by RevMan 5.2 software.Results A total of 27 studies with 1886 pooled patients were included.In Meta-analysis，5-years survival rate，local control and disease-free survival rate were significantly higher in the surgery combine with radiotherapy group than those in surgery alone（P＜0.05）；5-years survival rate，local control rate in surgery combine with radiotherapy group were higher than radiotherapy group（P＜0.05），but 5-years disease-free survival rate had no significant difference（P＞0.05）. 5-years survival rate in surgery was significantly higher than radiotherapy group alone（P＜0.05）.Conclusion Surgery combine with radiotherapy improved survival rate and disease-free survival rate in five years when compared with surgery or radiotherapy only.Surgery is better than radiotherapy in 5-years survival rate.

Adenoid cystic carcinoma；Survival rate；Local control；Disease-free survival rate

R730

A

1673-7210（2015）05（b）-0111-06

2015-01-05本文編輯：程銘）

江洋（1977.12-），男，博士；研究方向：頭頸腫瘤。