本刊記者 許方霄

“目前，我國(guó)常用的三千多種化學(xué)藥當(dāng)中，有相當(dāng)一部分是根據(jù)醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)在使用，容易造成臨床的不安全?！贬槍?duì)醫(yī)院中普遍發(fā)生的超說(shuō)明書(shū)用藥問(wèn)題，亞寶藥業(yè)董事長(zhǎng)任武賢顯得不無(wú)擔(dān)憂(yōu)。的確，超說(shuō)明書(shū)用藥在臨床實(shí)踐中十分常見(jiàn)，甚至對(duì)于醫(yī)生來(lái)說(shuō)，這是不可避免的。為了規(guī)范這一行為，2010 年3 月18日，廣東省藥學(xué)會(huì)在《藥品未注冊(cè)用法專(zhuān)家共識(shí)》（粵藥會(huì)〔2010〕8 號(hào)）中指出，超說(shuō)明書(shū)用藥是合法且需要規(guī)范管理的用藥行為，隨后又陸續(xù)印發(fā)了關(guān)于超說(shuō)明書(shū)用藥的多份文件。近日，廣東省藥學(xué)會(huì)組織了幾家醫(yī)療機(jī)構(gòu)編寫(xiě)了《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄（2015 年版）》。為何超說(shuō)明書(shū)用藥能長(zhǎng)期引起業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注？超說(shuō)明書(shū)用藥到底合理不合理？超說(shuō)明書(shū)用藥與濫用藥之間又有何聯(lián)系？帶著這些問(wèn)題，記者采訪(fǎng)了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科的徐蓓博士。

超說(shuō)明書(shū)用藥是因?yàn)檎f(shuō)明書(shū)有滯后性

提到藥品說(shuō)明書(shū)的發(fā)展歷程，徐蓓博士說(shuō)，在藥品還沒(méi)有說(shuō)明書(shū)的時(shí)代，那時(shí)的醫(yī)學(xué)被稱(chēng)為經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，醫(yī)生們就是憑借自己的醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)為患者用藥。雖然在現(xiàn)在看來(lái)，經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)時(shí)期的醫(yī)生們的行為有點(diǎn)“草菅人命”的意味，但不可否認(rèn)，現(xiàn)在很多藥物的藥效發(fā)現(xiàn)就是根據(jù)前人的經(jīng)驗(yàn)而來(lái)?！耙苍S是醫(yī)生當(dāng)時(shí)給錯(cuò)藥了，也可能是突發(fā)奇想，雖然當(dāng)時(shí)的原因我們已經(jīng)不得而知，但最終的結(jié)果是在臨床實(shí)踐時(shí)發(fā)現(xiàn)治療某種病的藥還能治療另一種病?！毙燧聿┦空f(shuō)。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，開(kāi)發(fā)藥的流程也變得更加嚴(yán)格和復(fù)雜，必須經(jīng)過(guò)對(duì)細(xì)胞、藥理、分子等體外實(shí)驗(yàn)的研究；然后再進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，觀察藥物對(duì)動(dòng)物是否有效，安全性如何；臨床前還得做大的動(dòng)物如畢格狗的實(shí)驗(yàn)。徐蓓博士明確地說(shuō)：“完成這一系列研究覺(jué)得有效而且安全之后，制藥廠(chǎng)商才能報(bào)FDA 審批，待審批通過(guò)以后，才能在人體上做實(shí)驗(yàn)?！?/p>

由于藥品說(shuō)明書(shū)是FDA 在規(guī)范了藥品研發(fā)以后形成的具有法律效力的文件，所以藥品說(shuō)明書(shū)也就成為處理醫(yī)療糾紛的主要法律文件，屬于法律規(guī)定的臨床用藥常規(guī)，具有明確的法律效力。從法律層面來(lái)說(shuō)，臨床醫(yī)師應(yīng)按說(shuō)明書(shū)用藥，否則有一定法律風(fēng)險(xiǎn)，并將可能承擔(dān)相應(yīng)的法律后果。徐蓓博士坦言，即便超說(shuō)明書(shū)用藥可能會(huì)給醫(yī)生招來(lái)麻煩，但超說(shuō)明書(shū)用法在臨床中仍然非常常見(jiàn)。為何明知超說(shuō)明書(shū)用藥有可能會(huì)引火上身，醫(yī)生們卻仍然堅(jiān)持超說(shuō)明書(shū)用藥？“因?yàn)樗幤氛f(shuō)明書(shū)具有滯后性，而醫(yī)生的天職首先是治病救人?！毙燧聿┦恐赋?，任何一個(gè)國(guó)家，如果想修改藥品說(shuō)明書(shū)，過(guò)程比較復(fù)雜，需要按照一定程序進(jìn)行，只有通過(guò)FDA 審批才能對(duì)其進(jìn)行修改?！案螞r，基于當(dāng)前評(píng)審藥品存在大量積壓的現(xiàn)狀，無(wú)論是等候時(shí)間還是經(jīng)濟(jì)花費(fèi)，修改說(shuō)明書(shū)付出的代價(jià)都是巨大的?！彼?，臨床上發(fā)現(xiàn)已經(jīng)可以超說(shuō)明書(shū)用藥的藥品，雖然說(shuō)明書(shū)在很長(zhǎng)一段時(shí)間都得不到修改，但為了治病救人，醫(yī)生們也只有“鋌而走險(xiǎn)”了。

超說(shuō)明書(shū)用藥不一定是濫用藥

既然藥品說(shuō)明書(shū)是具有法律效力的，那么超說(shuō)明書(shū)用藥，是不是就是不合法的行為？超說(shuō)明書(shū)用藥是不是就是濫用藥？對(duì)此，徐蓓博士表示，對(duì)于超說(shuō)明書(shū)用藥是否合理的判斷很混亂，沒(méi)有任何組織可以對(duì)此作出準(zhǔn)確的界定。徐蓓博士說(shuō)，濫用藥就是不合理用藥，它與超說(shuō)明書(shū)用藥之間存在交叉部分，但是超說(shuō)明書(shū)用藥不一定就是濫用藥?！翱赡苡幸徊糠殖幤氛f(shuō)明書(shū)用藥也會(huì)存在不合理的地方，但不合理用藥不一定是超說(shuō)明書(shū)用藥。”徐蓓博士強(qiáng)調(diào)，超說(shuō)明書(shū)用藥是從患者的利益出發(fā)和考慮的，如果超說(shuō)明書(shū)用藥沒(méi)有任何證據(jù)支持的用藥，那就是不合理用藥。

徐蓓博士表示，自己也多次遇到超說(shuō)明書(shū)用藥的情況?！霸幸晃粙D產(chǎn)科主任和我說(shuō)起，阿司匹林可以用于進(jìn)行人工輔助生殖技術(shù)?！毙燧聿┦空f(shuō)，雖然也有一些文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于那些子宮內(nèi)膜薄的病人來(lái)說(shuō)，阿司匹林可以影響子宮血液、改善子宮血流、促進(jìn)子宮發(fā)育，從而提高胚胎著床的效果，提高成功率，但由于目前還沒(méi)有確鑿的證據(jù)支持，所以阿司匹林在人工輔助生殖技術(shù)方面的效果到底如何還不得而知。此外，徐蓓博士在做處方點(diǎn)評(píng)的時(shí)候，看到一張患慢性硬膜下血腫的患者的處方，其中有一種阿托伐他汀的藥?！斑@是一種降脂藥，但在處方上并沒(méi)有該患者血脂高的記錄，當(dāng)時(shí)我以為是醫(yī)生的漏診?！钡诤歪t(yī)生交流后，徐蓓博士才得知，這個(gè)處方并沒(méi)有問(wèn)題?！搬t(yī)生說(shuō)，當(dāng)前有報(bào)道阿托伐他汀在治療慢性硬膜下血腫這種疾病上是有效的，而且目前正在進(jìn)行大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)。”

徐蓓博士說(shuō)：“超說(shuō)明書(shū)用藥的證據(jù)就像病理診斷癌癥一樣，惡性和良性的區(qū)分并不是那么明顯，它們之間呈現(xiàn)一個(gè)梯度的變化，合理與否還是比較難區(qū)分的，尤其是在證據(jù)比較少的情況下，要想判斷超說(shuō)明書(shū)用藥合不合理，必須查閱專(zhuān)業(yè)書(shū)籍、文獻(xiàn)發(fā)布等相關(guān)證據(jù)。”

超說(shuō)明書(shū)用藥是醫(yī)生必備技能

徐蓓博士介紹，超說(shuō)明書(shū)用藥大致分為四種，包括適應(yīng)證、給藥劑量、給藥人群和給藥途徑等與藥品說(shuō)明書(shū)不同的用法。徐蓓博士說(shuō)，超說(shuō)明書(shū)用藥大多都是在臨床中發(fā)現(xiàn)的?！氨热鐐ジ?，它最初是治療心臟病的藥，但它在臨床上治療心臟病的效果并不是很好，而有醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，它對(duì)病人存在勃起的副作用，于是他就提出將偉哥用于治療陽(yáng)痿的想法。”徐蓓博士說(shuō)，與此相似的藥品還有很多，如甲氨蝶呤。甲氨蝶呤是一種抗腫瘤藥物，但如今臨床上將其廣泛用于治療類(lèi)風(fēng)濕疾病。

此外，在給藥途徑的改變上，徐蓓博士以自己的工作為例?！氨热缪X屏障問(wèn)題，萬(wàn)古霉素是治療MRSA（耐藥金黃色葡萄球菌感染）的標(biāo)準(zhǔn)藥物，而一般來(lái)說(shuō)，在神外手術(shù)后，必須要增強(qiáng)藥物在血腦內(nèi)的濃度，于是專(zhuān)家們會(huì)采取鞘內(nèi)給藥或腦血內(nèi)給藥的方式——直接將藥物打到腦子里面，增強(qiáng)藥量，使藥物在腦子里循環(huán)?！彼敿?xì)解釋道，“如果正常途徑給藥，藥透過(guò)得少，則可能會(huì)產(chǎn)生耐藥和療效不佳，而直接打到腦子里去，增加藥物的濃度，本來(lái)可能有一些耐藥的細(xì)菌，在增強(qiáng)藥物濃度后可能就把它殺滅了。”徐蓓博士說(shuō)，在神外手術(shù)后，專(zhuān)家一般都會(huì)選擇萬(wàn)古霉素來(lái)治療，并且會(huì)選擇給患者使用鞘內(nèi)給藥的方式。“雖然科研性的證據(jù)比較少，但是專(zhuān)家們的普遍認(rèn)為還是很有必要的。但說(shuō)實(shí)話(huà)，鞘內(nèi)給藥是沒(méi)有什么比較好的證據(jù)的，也就是經(jīng)驗(yàn)使用。”徐蓓博士補(bǔ)充道。

徐蓓博士表示，自己整理過(guò)很多說(shuō)明書(shū)的用法，發(fā)現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥在腫瘤科和兒科比較集中。她指出，其實(shí)很多抗腫瘤藥物的機(jī)制是共同的，所以對(duì)肺癌有效的藥物可能對(duì)結(jié)腸癌、血液系的腫瘤也是很有效的，但是說(shuō)明書(shū)中卻沒(méi)有明確標(biāo)明。“如果要修改說(shuō)明書(shū)的話(huà)，又得從臨床實(shí)驗(yàn)重新做?！毙燧聿┦空f(shuō)道。而兒童用藥的劑量很多情況下是醫(yī)生根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)摸索的。“由于兒童藥本身就很少，加之大部分說(shuō)明書(shū)都不規(guī)定兒童的劑量，如果按照說(shuō)明書(shū)用藥，那么兒童生了病以后，基本上就是無(wú)藥可用的狀況?！?/p>

“合理的超說(shuō)明書(shū)用藥是一位醫(yī)生的必備的技能?！毙燧聿┦空J(rèn)為，超藥品說(shuō)明書(shū)在臨床上很常見(jiàn)，也是不能避免的，如果在臨床上完全按照說(shuō)明書(shū)用藥，則很難達(dá)到醫(yī)療的目的。“合理的超說(shuō)明書(shū)用藥很必要。”徐蓓博士說(shuō)，“如果完全按照說(shuō)明書(shū)用藥，則會(huì)出現(xiàn)兩點(diǎn)弊端，第一，會(huì)導(dǎo)致學(xué)科發(fā)展的停滯；第二，病人的治療權(quán)益也會(huì)受到影響?！?/p>

醫(yī)生超說(shuō)明書(shū)用藥不應(yīng)受限制

FDA 明確表示，不強(qiáng)迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)用法?！俺f(shuō)明書(shū)用藥在美國(guó)是沒(méi)有人禁止的，也沒(méi)有人去管，但是在目的上有嚴(yán)格要求：一是不能以人體作為實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，必須出于?duì)患者的治療和受益的考慮；二是不能是商業(yè)的行為；三是患者要知情同意?！毙燧聿┦空f(shuō)道。

一般來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA 管不了醫(yī)生用藥，它只負(fù)責(zé)審批制藥廠(chǎng)商申請(qǐng)的材料。“在美國(guó)，醫(yī)生是可以推廣超說(shuō)明書(shū)用藥的，但是制藥廠(chǎng)商卻不能這么做?！毙燧聿┦空f(shuō)，以甲氨蝶呤為例，雖然在臨床上治療類(lèi)風(fēng)濕是很常見(jiàn)的用法，但是制藥廠(chǎng)商卻不可以推廣超藥品說(shuō)明書(shū)用藥?！罢f(shuō)明書(shū)上沒(méi)有明確標(biāo)明的，制藥廠(chǎng)商是不能和醫(yī)生或患者宣傳，例如說(shuō)‘我這個(gè)藥對(duì)治療類(lèi)風(fēng)濕有奇效，你們都來(lái)用’這種話(huà)，在這方面是有相關(guān)的法律規(guī)定的。”對(duì)于目前尚不完善的超說(shuō)明書(shū)用藥目錄，徐蓓博士略顯無(wú)奈，但她說(shuō)：“要想把目錄做全面還是很困難的，畢竟它在不停地變化。即使美國(guó)這個(gè)各學(xué)科發(fā)展都很權(quán)威的國(guó)家，至今也沒(méi)有發(fā)布一個(gè)完整的目錄，這其中也是有原因的?！?/p>

“用藥指南”是各個(gè)學(xué)會(huì)根據(jù)臨床證據(jù)來(lái)制定的，但在多個(gè)場(chǎng)合聽(tīng)到不同的醫(yī)生表示，遵循“用藥指南”是身為醫(yī)生的基本技能，但是真正的好醫(yī)生應(yīng)該是凌駕于“用藥指南”之上的?！耙?yàn)椴∪嗣總€(gè)不同個(gè)體之間是有差異的，根據(jù)不同的個(gè)體選擇不同的藥物，而說(shuō)明書(shū)只是一個(gè)很小的基礎(chǔ)，超說(shuō)明書(shū)能豐富臨床用藥的范圍，如果絕對(duì)限制是絕對(duì)不行的?！毙燧聿┦空f(shuō)，超說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)該是醫(yī)生的權(quán)利之一，應(yīng)該得到法律的允許?！拔覈?guó)在超藥品說(shuō)明書(shū)方面，應(yīng)該和美國(guó)一樣，醫(yī)生不應(yīng)受到限制，雖然有風(fēng)險(xiǎn)，但是憑借醫(yī)生的知識(shí)和水平，是否對(duì)患者使用超藥品說(shuō)明書(shū)，他們還是有能力做出界定和權(quán)衡的。”

徐蓓博士說(shuō)，在中國(guó)對(duì)于醫(yī)生來(lái)說(shuō)，超說(shuō)明書(shū)用藥在法律上存在一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)。如今醫(yī)患關(guān)系也比較緊張，如果用不好的話(huà)，可能會(huì)造成醫(yī)生的法律責(zé)任。因此，為了保障醫(yī)生和患者之間的利益，在當(dāng)前臨床對(duì)超藥品說(shuō)明書(shū)目錄存在需求巨大之際，至少能出現(xiàn)一些關(guān)于用法的相關(guān)報(bào)道，將目前對(duì)于用法的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)進(jìn)行歸納，為醫(yī)生們提供臨床用藥的參考?！胺蓪?duì)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)該有一個(gè)更加寬容和許可的態(tài)度，至少應(yīng)該有一個(gè)容許的度?！毙燧聿┦繌?qiáng)調(diào)。