Hideki lshii， MDa，c， Satoshi lchimiya， MD， PhDc， Masaaki Kanashiro， MD， PhDc，Tetsuya Amano， MD， PhDa， Yasuhiro Ogawa， MD， PhDa， Hirotsugu Mitsuhashi， MDa，Shinichi Sakai， MDa，c， Tadayuki Uetani， MD， PhDa， Ryuichiro Murakami， MD， PhDa，Keiko Naruse， MD， PhDb， Toyoaki Murohara， MD， PhDa， and Tatsuaki Matsubara，MD， PhDb日本（著）

北京四環(huán)科寶制藥有限公司（100079）王青（譯）

（接8月下）

在這篇文章的研究中，每組又被分為2個(gè)子組：給予52名前驅(qū)心絞痛患者安慰劑，給予129名非前驅(qū)心絞痛患者尼克地爾治療，給予56名前驅(qū)心絞痛患者尼克地爾治療，給予131名非前驅(qū)心絞痛患者安慰劑。前驅(qū)心絞痛被定義為急性心肌梗死前的休息時(shí)持續(xù)時(shí)間少于30 分鐘的短暫性胸痛。

急性心肌梗死，胸部疼痛持續(xù)時(shí)間≥30 min但是≤24h，心電圖描記ST段抬高≥2，肌酸激酶水平超出了正常的上限至少2倍。必須在入院時(shí)和接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后的48 h內(nèi)每隔3 h對(duì)肌酸激酶水平進(jìn)行檢測(cè)。通過(guò)檢查，可以分析得到肌酸激酶水平的最大值。增加的肌酸激酶水平比正常水平的上限小于兩倍的患者將被退出該項(xiàng)研究。

醫(yī)生需要獲得患者簽署的書(shū)面知情同意書(shū)，這項(xiàng)研究也須通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

再灌注（PCI術(shù)）之后，我們通過(guò)評(píng)估TIMI 血流分級(jí)，以及心電圖上ST段的變化程度，然后校正TIMI幀數(shù)以及判斷再灌注心律失常的發(fā)生（比如室速，室顫）。第一個(gè)心電圖在冠狀動(dòng)脈造影前立即紀(jì)錄；第一個(gè)心電圖在PCI后15分鐘紀(jì)錄。在QRS波群結(jié)束后的20ms測(cè)定ST段抬高幅度。大于0.1 mV導(dǎo)聯(lián)I，AVL和V1到V6的前壁心肌梗死并導(dǎo)致Ⅱ，Ⅲ，aVF導(dǎo)聯(lián)和V5到V6的急性心肌梗死。本研究中的采集影像速度為30幀/秒，并用于完全閉塞的100幀計(jì)數(shù)船。我們采用征求過(guò)患者同意的心電圖監(jiān)測(cè)評(píng)估室性心律失常的類(lèi)型和頻率，將室性心動(dòng)過(guò)速（頻率＞100次／分連續(xù)5次以上）和再灌注后48h內(nèi)的心室纖維性顫動(dòng)定義為再灌注心律失常。實(shí)驗(yàn)觀察者在一個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室采用適當(dāng)?shù)碾S機(jī)的方式對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。

我們主要分析不良心血管事件的隨訪(fǎng)資料，比如：由于冠狀動(dòng)脈疾病的死亡或充血性心力衰竭導(dǎo)致的意外再住院。隨訪(fǎng)于2004年1月31日結(jié)束。這些數(shù)據(jù)源于醫(yī)院表單和患者的電話(huà)訪(fǎng)談。

所有的數(shù)值表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差或發(fā)病率（百分比）。本研究的所有統(tǒng)計(jì)分析采用SAS完成。對(duì)于連續(xù)變量，變量單因素分析用于評(píng)價(jià)4組之間的差異。采用Dunnett檢驗(yàn)對(duì)各組進(jìn)行多重比較。采用Kaplan-Meie法檢驗(yàn)各組間長(zhǎng)期心臟事件生存率的差別，用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

結(jié)果

基線(xiàn)特征見(jiàn)附表1和附表2。我們發(fā)現(xiàn)4組間的年齡、性別、癥狀和PCI的時(shí)間間隔，影響發(fā)病率的危險(xiǎn)因素（血壓，心率，肺毛細(xì)血管楔壓和心肌梗死冠狀動(dòng)脈病變）均無(wú)顯著性差異。TIMI血流和PCI前校正的TIMI幀數(shù)也無(wú)顯著性差異。然而側(cè)支循環(huán)在前驅(qū)心絞痛組更為常見(jiàn)。(AP+/尼可地爾0組與AP0/尼可地爾0組相比，P=0.034；AP+/尼可地爾+與AP0/尼可地爾0相比,P= 0.032)。

現(xiàn)在的研究， 所有患者超聲消融后血管狹窄度＜30%；PCI過(guò)程中無(wú)死亡事件發(fā)生。出院時(shí)，4組口服尼可地爾治療的藥物的使用無(wú)顯著性差異。

附表1 患者基線(xiàn)特征

附表2 血管造影結(jié)果

附表3顯示的是血管造影結(jié)果匯總和心電圖描記結(jié)果。在AP +/尼可地爾0組，PCI之間和之后的不良事件頻率比AP0/尼可地爾0組低。尼可地爾組(TIMI 3級(jí)血流，AP0/尼可地爾+組與AP0/尼可地爾0組，P=0.012；ST段變化幅度＞50%，P=0.0005；PCI后校正的TIMI幀數(shù)，P=0.0008；PCI后48h內(nèi)再灌注心律失常，P=0.056；5年免于主要心臟不良事件，P=0.044；AP +/尼可地爾+組與AP0/尼可地爾0組，P=0.015、0.0005、0.0023、0.0034和0.042)，均有心臟保護(hù)作用。

附表1為采用Kaplan-Meie法估計(jì)主要心臟不良事件結(jié)果。平均隨訪(fǎng)時(shí)間為2.4年。5年免于主要心臟不良事件： AP +/尼可地爾0組92.3%，AP0/尼可地爾+組93.8%，AP +/尼可地爾+組92.9%，AP0/尼可地爾+組80.2%。5年隨訪(fǎng)中，AP +/尼可地爾0組，AP0/尼可地爾+組和AP+/尼可地爾+組的臨床結(jié)果均優(yōu)于AP0/尼可地爾0組（P=0.0019、0.044和0.042）。

數(shù)據(jù)結(jié)果表明，前驅(qū)心絞痛患者中靜脈注射尼可地爾的患者免于微血管損傷和主要心臟不良事件的頻率是相似的。但是，前驅(qū)心絞痛患者增加靜脈注射尼可地爾治療，發(fā)揮較小的的額外保護(hù)作用（AP+/尼可地爾0組與AP0/尼可地爾+組相比，5年免于主要心臟不良事件，P=0.73；（AP+/尼可地爾0組與AP+/尼可地爾+組相比，P=0.87）。

討論

在本研究中，再灌注前靜脈注射尼可地爾與前驅(qū)心絞痛患者的預(yù)處理現(xiàn)象一樣有效。其次，與非前驅(qū)的心絞痛給予安慰劑相比，梗死前心絞痛組有更優(yōu)的臨床治療效果，該結(jié)果與以前的研究一致。我們觀察到，即使沒(méi)有前驅(qū)心絞痛，尼可地爾組仍然有相同的傾向。但是，增加靜脈注射尼可地爾治療對(duì)前驅(qū)心絞痛患者有較小的額外心臟保護(hù)作用。

心絞痛急性心肌梗死前的短暫發(fā)作使心肌免于缺血性損傷，該現(xiàn)象就是預(yù)處理作用。有幾種機(jī)制可以解釋這種保護(hù)作用，特別是K-ATP通道。在缺血性心肌，K-ATP通道被細(xì)胞內(nèi)ATP的消耗而激活。ATP-敏感鉀通道的開(kāi)放，縮短動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間，抑制壓敏電阻器和鈉鈣通道交換，從而減少鈣離子流入細(xì)胞。這些行動(dòng)減少鈣離子流入細(xì)胞并導(dǎo)致缺血性心臟心血管效應(yīng)。因此，心肌鉀離子通道的激活對(duì)預(yù)處理似乎發(fā)揮關(guān)鍵作用。

此外，已有證據(jù)表明，線(xiàn)粒體K-ATP通道與其作為許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的末端因子的預(yù)處理（前提條件）有關(guān)。Broadhead等人的研究表明，K-ATP通道阻斷劑和K-ATP通道開(kāi)放劑分別取消和模擬了人類(lèi)內(nèi)皮缺血的預(yù)處理，并證明，缺血性的預(yù)處理涉及線(xiàn)粒體K-ATP通道的激活。通過(guò)他們的激活，K-ATP通道開(kāi)放劑，例如尼可地爾，產(chǎn)生有利影響。以前的研究結(jié)果表明，尼可地爾對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者有預(yù)處理作用。我們證明，即使是在急性心肌梗死發(fā)病后，再灌注前靜脈注射尼可地爾具有相似的作用效果。除了再灌注后尼可地爾隨冠狀動(dòng)脈向前流動(dòng)的血液有效輸送外，非常重要的是在我們的方案中，尼可地爾可以在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的再灌注之前通過(guò)側(cè)枝循環(huán)達(dá)到風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。

此外，尼可地爾在再灌注過(guò)程中抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心臟肌細(xì)胞凋亡、維持線(xiàn)粒體呼吸和ATP產(chǎn)生，發(fā)揮有益作用。Iwai等人曾報(bào)道，尼可地爾在缺血過(guò)程中維持線(xiàn)粒體功能，而保護(hù)心肌免受再灌注損傷，并促進(jìn)與已恢復(fù)的心肌高能磷酸酯有關(guān)的缺血后心肌收縮功能的恢復(fù)。

我們認(rèn)識(shí)到該研究存在以下潛在的局限性。首先，該研究系有關(guān)ST-段升高型急性心肌梗死患者在再灌注前進(jìn)行尼可地爾靜脈給藥的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)的事后析因研究。未按是否出現(xiàn)先兆性心絞痛進(jìn)行分層隨機(jī)化。因此，不能排除試驗(yàn)結(jié)果的解釋存在偏倚的可能性。其次，在發(fā)生急性心肌梗死前出現(xiàn)心絞痛癥狀的數(shù)據(jù)是基于對(duì)患者的訪(fǎng)談。具有傷害性痛覺(jué)的患者對(duì)先兆性心絞痛的評(píng)估可能不準(zhǔn)確。再者，我們將先兆性心絞痛定義為，在急性心肌梗死發(fā)生前24 h內(nèi)觀察到持續(xù)時(shí)間＜30 min的心絞痛短暫發(fā)作，而將發(fā)生急性心肌梗死前24 h內(nèi)出現(xiàn)梗死前心絞痛排除在外。最后，本試驗(yàn)屬于單中心設(shè)計(jì)，實(shí)施過(guò)程嚴(yán)格，臨床分析與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)相吻合。不過(guò)，這也是單中心試驗(yàn)所固有的。

原文選自：Effect of lntravenous Nicorandil and Preexisting Angina Pectoris on Short- and Long-Term Outcomes in Patients With a First ST-Segment Elevation Acute Myocardial lnfarction,美國(guó)心臟病學(xué)雜志2007,99:1203～1207。

（20141125收稿）