吳運(yùn)芹 李貴南 陳衛(wèi)堅(jiān) 李軍 馬金霞

·論著·

全身播散性胎傳梅毒死亡一例

吳運(yùn)芹 李貴南 陳衛(wèi)堅(jiān) 李軍 馬金霞

患兒男，66 h。全身皮膚輕度黃染，有散在性紅色皮疹，壓之褪色。血清學(xué)檢查示梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)陽性；梅毒螺旋體-IgM陽性，診斷為胎傳梅毒。腰穿腦脊液檢查及四肢長骨X線片不支持神經(jīng)梅毒及骨梅毒。給予患兒水劑青霉素正規(guī)治療14 d后，出現(xiàn)大便帶血絲，反復(fù)發(fā)熱，調(diào)整抗生素用藥無效，最后彌散性血管內(nèi)凝血，多器官功能損害死亡。尸檢證實(shí)多器官組織中可見梅毒感染引起的炎癥病變，以樹膠樣腫（梅毒瘤）、小血管炎為主要病理改變。銀染色示，肝、肺等組織均可檢查到梅毒螺旋體。母孕4個(gè)月時(shí)檢查發(fā)現(xiàn)梅毒抗體陽性，未予青霉素正規(guī)治療。

梅毒，先天性；新生兒；青霉素類；尸體解剖

胎傳梅毒（CS）又稱先天性梅毒，是梅毒螺旋體（Tp）經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒血液循環(huán)所致的感染性疾病，類似于成人Ⅱ期梅毒，但CS內(nèi)臟損害更為嚴(yán)重。目前，注射用青霉素仍是各期梅毒的首選治療藥物，但正規(guī)治療后CS患兒仍可出現(xiàn)快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)（RPR）滴度不降或者下降緩慢，考慮復(fù)發(fā)或再感染予再次正規(guī)驅(qū)梅治療。本例患兒給予青霉素正規(guī)治療，仍感染擴(kuò)散，多器官功能衰竭死亡，尸檢提示全身播散性梅毒。

1 病歷資料

患兒男，胎齡39+2周順產(chǎn)出生，入院日齡66 h。出生時(shí)無窒息史，胎盤、臍帶無異常，未接種疫苗。母孕4個(gè)月時(shí)檢查發(fā)現(xiàn)梅毒抗體陽性，未給予青霉素正規(guī)治療。

體檢：體溫36.7℃，心率 143次，呼吸43次，體重3.91 kg，反應(yīng)好。全身皮膚輕度黃染，有散在性紅色皮疹，壓之褪色；前囟平軟，大小1.5 cm×1.5 cm。雙肺呼吸音粗，無啰音。心律齊，無雜音。腹稍隆軟，肝臟右肋下1.5 cm，質(zhì)地軟，脾肋下未及，腸鳴音正常。男性外陰無畸形。四肢無水腫及硬腫，肌張力正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血白細(xì)胞 20.36×109/L（參考值5×109/L～25×109/L），中性粒細(xì)胞 0.67，淋巴細(xì)胞0.17，血紅蛋白 191 g/L，血小板 346×109/L；肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)均正常；血培養(yǎng)陰性；血?dú)夥治稣?；甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)（TRUST）陰性，梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)（TPPA）陽性（1 ∶80），梅毒螺旋體IgM陽性；HIV抗體檢測陰性。腦脊液檢查：淡黃色，細(xì)胞數(shù)10×106/L，白細(xì)胞6×106/L，總蛋白0.53 g/L，腦脊液梅毒全套陰性。頭顱彩色超聲：腦實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)（PVEⅡ度）；雙側(cè)室管膜下囊腫，脈絡(luò)叢不光滑。腦干聽覺誘發(fā)電位示雙側(cè)聽力損傷，雙側(cè)Ⅴ波潛伏期延長，雙側(cè)Ⅲ～Ⅴ間期延長，Ⅰ～Ⅲ間期延長，Ⅰ～Ⅴ間期延長。四肢長骨X線片未見異常。胸部X線片示肺炎。

入院診斷：CS。

治療經(jīng)過：給予青霉素每次5萬U/kg，每12小時(shí)1次，7 d后改為每次5萬U/kg，每8小時(shí)1次。第14天出現(xiàn)大便帶少量血絲，大便檢查未見明顯異常。住院17 d出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.9℃～38.6℃，大便轉(zhuǎn)為黃糊便。青霉素治療17 d后停用，改為頭孢曲松每次 80 mg/kg，每天1次、夫西地酸鈉每次7 mg/kg，每8小時(shí)1次，治療5 d無好轉(zhuǎn)，又改用美羅培南每次15mg/kg，每8小時(shí)1次，用3 d；萬古霉素每次15 mg/kg，每8小時(shí)1次，用3 d；氟康唑每次6 mg/kg，每天1次，用3 d等抗感染等治療，患兒一直有發(fā)熱，體溫最高39.4℃，C反應(yīng)蛋白121 mg/L（參考值0～8 mg/L），血?dú)夥治鰌H7.22，PCO236 mmHg，PO264 mmHg，HCO314 mmol/L，剩余堿-12 mmol/L，免疫全套正常，骨髓檢查示骨髓增生明顯活躍，粒系增生明顯活躍，早、中幼粒增加。桿狀及分葉核可見中毒顆粒。多次骨髓培養(yǎng)，血高滲、普通培養(yǎng)，血真菌培養(yǎng)、大便培養(yǎng)均為陰性。住院第29天出現(xiàn)腹脹，腸鳴音消失，肝脾增大，采血部位難止血，DIC全套示：3P試驗(yàn)（+），纖維蛋白降解產(chǎn)物（+），D二聚體（+）；凝血全套示：凝血酶原時(shí)間 85.5 s（參考值10～14 s），活化部分凝血酶時(shí)間 ＞180 s（28～48 s），血漿纖維蛋白原 ＜600 mg/L（1 700～4 500 mg/L）；凝血時(shí)間39.5 s（14～19 s）。肝功能示總膽紅素 106.3 μmol/L（參考值3.40 ～ 17.10 μmol/L）；直接膽紅素 73.43 μmol/L（0 ～ 6.0 μmol/L）；總蛋白30.83 g/L（50 ～ 80 g/L），白蛋白 19.93 g/L（30 ～50 g/L）；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 443.89 U/L（0 ～ 40 U/L）；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶587.26 U/L（0～40 U/L）；總膽汁酸 33.25 μmol/L（0 ～ 9.67 μmol/L）；心肌酶及腎功能正常。血白細(xì)胞8.7×109/L，中性粒細(xì)胞0.34，淋巴細(xì)胞0.62，血紅蛋白50 g/L，血小板9×109/L。全身瘀點(diǎn)，瘀斑，輸同型血漿、濃縮紅細(xì)胞補(bǔ)充凝血因子，糾正貧血，甲潑尼龍每次1 mg/kg，每8小時(shí)1次；肝素鈉每次0.5 mg/kg，每6小時(shí)1次，抗凝、抑制炎癥反應(yīng)等治療仍無好轉(zhuǎn)，少尿，住院30 d因彌漫性血管內(nèi)凝血、多系統(tǒng)器官功能衰竭搶救無效死亡。

圖1 肺組織多灶區(qū)域組織病理：可見結(jié)節(jié)狀壞死灶，壞死灶周圍可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、多核巨細(xì)胞浸潤（梅毒瘤，HE×100）

圖2 肺組織銀染色：可見梅毒螺旋體（銀染色×1 000）

最后診斷：①CS；②新生兒敗血癥（臨床診斷）；③重癥肺炎并呼吸衰竭；④DIC；⑤多系統(tǒng)器官功能損傷（肝、腎、血液）；⑥新生兒腸炎；⑦雙側(cè)聽力損傷；⑧新生兒腦??；⑨代謝性酸中毒（中度）；⑩重度貧血。

2 尸檢結(jié)果

多器官組織中可見梅毒感染引起的炎癥病變，以樹膠樣腫（梅毒瘤）、小血管炎為主要病理改變。心、肝、脾、肺、腎、胰、腦、腸系膜淋巴結(jié)等臟器受損害。肺與肝臟病變最為嚴(yán)重，肺組織基本呈實(shí)性變，肝細(xì)胞大部分壞死，兩臟器中可見多灶梅毒瘤（圖 1）。銀染色（Warthin-starry）法：肝、肺等組織均可見黑褐色梅毒螺旋體（圖2）。

組織病理診斷：①CS致多臟器受損害：心、肝、脾、肺、腎、胰、腦、腸系膜淋巴結(jié)等受累。肝、脾、肺多臟器內(nèi)梅毒瘤形成；②重癥肺炎、肺實(shí)變；③腦水腫、腦膜、腦實(shí)質(zhì)小血管炎。

3 討論

CS主要通過血源傳播，一般發(fā)生在妊娠16周以后。妊娠期梅毒不但引起嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥（如早產(chǎn)、流產(chǎn)等），而且會(huì)引起嚴(yán)重的CS。本文患兒母孕4個(gè)月時(shí)檢查發(fā)現(xiàn)梅毒抗體陽性（TRUST陽性，TPPA為陽性，梅毒螺旋體IgM陽性），未予青霉素正規(guī)治療，故而引起患兒嚴(yán)重的CS。CS常累及全身多系統(tǒng)和臟器，被感染的嬰兒出生時(shí)出現(xiàn)臨床癥狀者僅40%，約60%.無癥狀，常于生后數(shù)周或數(shù)月內(nèi)發(fā)病。本文報(bào)道的病例，在青霉素正規(guī)治療的過程中，病情出現(xiàn)變化，最終尸檢示CS致多臟器受損害，分析原因如下。

3.1 青霉素劑量不夠、劑型不合適：青霉素治療梅毒的主要機(jī)制是阻止梅毒螺旋體細(xì)胞壁的再生和修復(fù)，阻斷其繁殖，梅毒螺旋體的繁殖周期約30～33 h，因此，青霉素的有效濃度（0.03 U/ml）必須維持7～10 d后，才能徹底殺滅體內(nèi)的梅毒螺旋體［1］。但水劑青霉素吸收迅速，排泄也快，半衰期僅為半小時(shí)，一般的注射次數(shù)無法達(dá)到維持上述的有效血清濃度，應(yīng)用水劑青霉素治療、療程不足和療程不規(guī)則常導(dǎo)致三期梅毒發(fā)生。在成人一般不主張用水劑青霉素治療神經(jīng)梅毒以外的各期梅毒（因長效青霉素較難通過血腦屏障）［2］。對于新生兒，推薦使用水劑青霉素每天10萬～15萬U/kg，最初7 d為每天10萬U/kg，分 2次肌內(nèi)注射或靜脈滴注，之后15萬U·kg-1·d-1，分3次，共10～14 d，也可使用普魯卡因青霉素或芐星青霉素肌內(nèi)注射［3］。本例患兒我們選用水劑青霉素，靜脈滴注每次持續(xù)時(shí)間為1 h。對于TPPA陽性，尤其是TP-IgM陽性的患兒，水劑青霉素的劑量及間隔時(shí)間有可能難以維持足夠的血藥濃度殺滅梅毒螺旋體，1 h內(nèi)給藥，藥物能夠形成峰值，但很快排泄掉，有可能達(dá)不到有效的治療濃度。

3.2 青霉素療程不夠：在成人，已有晚期梅毒青霉素治療療效欠佳的報(bào)道，其療程相對較長，往往需要用藥3個(gè)月以上才能達(dá)到較為理想的療效。而新生兒尚未見到這方面的報(bào)道［4］。目前推薦的新生兒梅毒青霉素療程，除外神經(jīng)梅毒，一般是10～14 d，療程完成后須在 2、4、6、9、12個(gè)月追蹤觀察血清學(xué)試驗(yàn)［3］。本例患兒腰穿腦脊液結(jié)果不支持神經(jīng)梅毒，但目前尚無診斷神經(jīng)梅毒的金標(biāo)準(zhǔn)，一次腦脊液檢查是否仍不能除外神經(jīng)梅毒？新生兒機(jī)體免疫力低，是否存在假陰性而需反復(fù)復(fù)查腦脊液？由于臨床上已完成第一階段的青霉素療程，根據(jù)目前的診療方案，暫不需復(fù)查梅毒全套，故在病情變化加重時(shí)，一直考慮繼發(fā)其他病原菌的感染，治療后期主要使用的是針對革蘭陽性菌及真菌感染的藥物，而沒有考慮梅毒感染的擴(kuò)散。住院30 d沒有復(fù)查梅毒血清學(xué)試驗(yàn)，從而貽誤了治療時(shí)機(jī)，這是應(yīng)該吸取的教訓(xùn)。對于TPPA陽性，TP-IgM陽性的患兒是否應(yīng)該出院前復(fù)查？什么情況下考慮延長治療療程？還需進(jìn)一步探討。

3.3 二重感染：該患兒抗生素長時(shí)間使用，在青霉素使用過程中出現(xiàn)病情變化，需考慮合并其他病原菌感染。尤其是治療后期出現(xiàn)發(fā)熱，而梅毒較少引起發(fā)熱。雖然患兒病情變化后多次復(fù)查血高滲、普通培養(yǎng)，真菌培養(yǎng)，骨髓培養(yǎng)，大便培養(yǎng)均未見病原菌，但可能與抗生素的使用有關(guān)，還是不能完全排除其他病原菌感染。因繼發(fā)其他病原菌感染，機(jī)體免疫力進(jìn)一步降低，潛伏在機(jī)體的梅毒螺旋體可再次大量繁殖播散，對各個(gè)器官造成嚴(yán)重?fù)p害。

3.4 青霉素耐藥：盡管青霉素治療梅毒失敗的報(bào)告并不少見，但迄今為止尚無梅毒螺旋體對青霉素耐藥的記錄［5］。大多數(shù)通過血清學(xué)方法確定的治療失敗被認(rèn)為是由于再感染或治療后非螺旋體抗體滴度下降，而不是由于少見的復(fù)發(fā)。然而目前梅毒螺旋體流行病學(xué)分型的分子方法很難區(qū)分再感染和復(fù)發(fā)［6］。雖然青霉素治療梅毒超過60年，但仍缺乏對青霉素耐藥的記錄，表明青霉素耐藥的發(fā)生很可能需要一個(gè)多級突變過程，其發(fā)生的可能性與引起大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的點(diǎn)突變相比要少見，但不能保證不會(huì)出現(xiàn)耐藥性［7］?；純菏瑱z提示全身播散性梅毒，組織銀染色亦發(fā)現(xiàn)梅毒螺旋體，提示患兒死亡時(shí)梅毒感染未得到控制，故亦需警惕梅毒螺旋體對青霉素耐藥的可能機(jī)制。

總之，本例患者經(jīng)胎傳梅毒常規(guī)治療失敗，通過分析可能的原因，提醒臨床醫(yī)生對胎傳梅毒的治療應(yīng)提高警惕。對于新生兒胎傳梅毒青霉素的使用療程，不同劑型、劑量的選擇，不良反應(yīng)的觀察，療效追蹤等均需進(jìn)行深入研究，進(jìn)一步探討治療及療效評估方案。

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Disseminated congenital syphilis：a case report

Wu Yunqin*,Li Guinan,Chen Weijian,Li Jun,Ma Jinxia.*Department of Neonatology,Hunan Children′s Hospital,Changsha 410007,China

Li Guinan,Email:172605814@163.com

A 66-hour-old male neonate presented with generalized slight skin xanthochromia and scattered erythematous skin eruptions that faded with pressure.Serological testing revealed a positive Treponema pallidumagglutination （TPPA） test and positive anti-Treponema pallidumIgM antibodies.The patient was diagnosed as congenital syphilis.Neither the results of lumbar puncture and cerebrospinal fluid analysis nor those of X-ray examination of limb long bones supported the diagnosis of neurosyphilis or osseous syphilis.The patient presented with bloody stools and recurrent fever after regular treatment with aqueous penicillin for 14 days.Changes of antibiotics resulted in no improvement.Finally,the patient died of disseminated intravascular coagulation （DIC） and multi-organ functional impairment.Autopsy examination revealed inflammatory pathological changes caused by syphilitic infection in multiple organs and tissues,with gumma （gummatous syphilis） and polyangitis as the main pathological changes.Treponema pallidumwas detected in liver and lung tissues by silver staining.His mother was found to be positive for anti-Treponema pallidumantibodies in the fourth month of pregnancy,but

no regular treatment with penicillin.

Syphilis,congenital;Newborn;Penicillins;Autopsy

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.003

410007長沙，湖南省兒童醫(yī)院新生兒科（吳運(yùn)芹、李貴南、李軍、馬金霞），病理科（陳衛(wèi)堅(jiān)）

李貴南，Email:172605814@163.com

2014-02-16）