雍磊 高春芳 程相鐸 李華信 李小紅 李珂 王俊琪 李紅文

淋巴免疫治療成人特應性皮炎臨床療效及安全性

雍磊 高春芳 程相鐸 李華信 李小紅 李珂 王俊琪 李紅文

目的 探討淋巴免疫治療成人特應性皮炎的療效及安全性。方法 85例特應性皮炎患者按3∶2分為皮下注射組51例，淋巴注射組34例，淋巴注射組患者分別于0、4、8、12、16、20周行超聲引導下腹股溝淋巴結(jié)內(nèi)注射屋塵螨過敏原制劑，除0周用藥劑量為100標準化質(zhì)量單位（SQ-U）外，其余5次劑量均為1 000 SQ-U；皮下注射組患者皮下注射上述過敏原制劑在劑量累加階段每周注射1次，劑量從20 SQ-U逐次增加，16周達維持量80 000 SQ-U，然后以維持量每4周皮下注射1次，維持階段52周，總療程68周。兩組患者分別在治療前及治療后16周、20周、68周進行特應性皮炎評分（SCORAD），在治療前和治療后68周分別進行藥物用量評分和血清屋塵螨特異性IgE（sIgE）、sIgG4檢測，對比分析兩種方案的療效。記錄不良反應。結(jié)果 淋巴注射組32例、皮下注射組31例完成了治療，淋巴注射組患者的依從性顯著高于皮下注射組（P<0.01）。兩組患者治療后SCORAD均顯著降低，但淋巴注射組患者治療較早（16周）顯示SCORAD改善，重復測量數(shù)據(jù)方差分析顯示淋巴注射組在SCORAD改善方面總體優(yōu)于皮下注射組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。兩組治療后（68周）用藥評分和血清屋塵螨sIgE均顯著低于治療前（P<0.01），屋塵螨sIgG4治療后兩組均顯著升高，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義（均P<0.01）。皮下注射組5例在1 024次皮下注射過程中，12次注射時發(fā)生了全身不良反應，其中Ⅰ級8次，Ⅱ級4次，無Ⅲ級、Ⅳ級嚴重不良反應；淋巴注射組進行了198次淋巴結(jié)內(nèi)注射，無全身不良反應發(fā)生。結(jié)論 屋塵螨過敏原淋巴免疫治療特應性皮炎，縮短了療程，增加了患者依從性、療效顯著，且較為安全。

皮炎，特應性；塵螨科；淋巴結(jié)；免疫法，被動

特應性皮炎是慢性炎癥性皮膚病，病情遷延反復［1］，嚴重影響患者及家庭的生活。塵螨、花粉等吸入性過敏原可誘發(fā)或加重特應性皮炎的病情，提示特應性皮炎的發(fā)病與過敏密切相關［2］。特異性免疫治療是通過注射、舌下含服等途徑給過敏性疾病患者逐漸增加過敏原劑量，從而使患者減輕癥狀的治療。研究證實，特異性免疫治療過敏性鼻炎、支氣管哮喘不僅能長期改善患者癥狀，而且能夠阻止患者對新過敏原產(chǎn)生過敏［3］。近年來研究表明，特異性免疫治療對特應性皮炎獲得滿意療效［4］。特異性免疫治療的經(jīng)典方案為常規(guī)皮下免疫治療，分為劑量累加階段和維持階段，療程通常為3～5年，皮下注射30～80次，雖然療效顯著，但患者依從性差。淋巴免疫治療，即對過敏性疾病患者淺表淋巴結(jié)內(nèi)注射過敏原，以達到特異性免疫治療的療效，是近年來新興的特異性免疫治療方案。國外臨床試驗表明，僅需3次注射8周即可使花粉癥患者臨床癥狀顯著改善［5］，但目前尚未檢索到淋巴免疫治療特應性皮炎的文獻。我們應用標準化過敏原對屋塵螨過敏的成人特應性皮炎患者進行淋巴免疫治療，并與常規(guī)免疫治療作對比，現(xiàn)報道如下。

對象與方法

一、對象

1.所有患者均來自鄭州大學第一附屬醫(yī)院、解放軍第150醫(yī)院皮膚科門診。入選標準：符合1980年英國Hanifin和Rajka特應性皮炎的診斷標準［6］；皮膚點刺試驗屋塵螨變應原陽性2級以上和血清屋塵螨變應原特異性IgE（sIgE）≥0.70 kU/L，粉塵螨sIgE<0.70 kU/L；年齡18～65歲；愿意接受淋巴免疫治療或常規(guī)皮下免疫治療并簽署知情同意書的患者。排除標準：曾有過敏性休克史；伴有Ⅲ型變態(tài)反應??；患有嚴重免疫病理改變和免疫缺陷病；有應用腎上腺素的禁忌證；嚴重心理障礙，無法配合免疫治療者以及孕婦、兒童。本研究經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院和解放軍第150醫(yī)院倫理委員會批準。

2.分組：共收集85例患者，其中男45例，女40例，年齡18～60歲，病程12～58年，伴有過敏性鼻炎60例，伴有支氣管哮喘35例。考慮到皮下注射特異性免疫治療依從性較差，按3∶2比例將入選者分為皮下注射組和淋巴注射組，其中皮下注射組51例，淋巴注射組34例，兩組患者在性別、年齡、病程及伴隨病癥比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。

二、試劑及儀器

屋塵螨變應原制劑（商品名安脫達，丹麥ALKAbello公司生產(chǎn)，批號0000142300），吸入組過敏原點刺液、一次性皮膚點刺針（丹麥Alk-Abello公司），Unicap100全自動變應原檢測系統(tǒng)、酶標二抗和終止液（瑞典法瑪西亞公司）。IgG4檢測試劑由全軍肝腸外科研究所提供。

三、方法

1.皮膚點刺試驗（skin prick test,SPT）：吸入組過敏原點刺液（包括屋塵螨、粉塵螨、熱帶螨、霉菌、花粉、蟑螂及陽性對照液組胺和陰性對照液生理氯化鈉溶液等），按文獻［7］操作方法進行皮膚點刺試驗。結(jié)果判定：測量皮膚風團最大直徑及過其中點的垂直直徑，取兩直徑的均值，若均值減去陰性對照直徑均值≥3 mm，判為SPT陽性。過敏原點刺陽性者計算風團直徑與組胺風團直徑均值的比值即皮膚指數(shù)（skin index,，SI），根據(jù)丹麥 Alk-Abello 公司提供的分級標準進行分級：SI<0.5為+，0.5≤SI<1.0為++，1.0≤ SI<2.0為+++，SI≥ 2.0為++++。

2.血清屋塵螨sIgE、sIgG4檢測：分別于治療前后抽取靜脈血2～3 ml，1 400×g離心10 min，取血清先置-20℃冰箱凍存。屋塵螨sIgE檢測：用Unicap100全自動變應原檢測系統(tǒng)，采用熒光酶聯(lián)免疫法按說明書檢測兩組患者治療前后血清屋塵螨sIgE，靈敏度設為0.35 kU/L，標準曲線最大值設為100 kU/L。按照Unicap100系統(tǒng)的標準將檢測值分為0～6級：0級（檢測值 <0.35 kU/L），1級（檢測值 0.34～0.70 kU/L），2級（檢測值 0.69～3.5 kU/L），3級（檢測值 3.4～17.5 kU/L），4級（17.5≤ 檢測值<50 kU/L），5級（50.0 kU/L ≤ 檢測值 <100 kU/L），6級檢測值≥100 kU/L。

屋塵螨sIgG4檢測：首先在酶標板上加入屋塵螨變應原提取物，在4～8℃下包被過夜，第2天洗板后加入2%酪蛋白在室溫封閉1 h，然后與患者血清稀釋液、標樣和質(zhì)控在室溫下孵育2 h，洗板后，再加入抗IgG4單抗室溫下孵育1 h。洗板后接著加入辣根過氧化酶標記的鼠抗人抗IgG抗體，室溫下孵育l h，形成變應原-IgG4-抗IgG4-酶標抗IgG的結(jié)合物。最后，洗板后加入過氧化酶的底物TMB發(fā)色10 min呈藍色，用稀硫酸終止后呈黃色，在EL340酶標儀450 nm處讀取吸光度值。IgG4抗體的濃度由酶標儀上自帶的KC4程序計算，單位為AU/ml，檢測下限為8AU/ml。

3.治療方案：皮下注射組患者給予上臂皮下注射，劑量累加階段16周，維持階段52周；淋巴注射組患者在超聲引導下給予腹股溝淋巴結(jié)內(nèi)注射，療程20周［5］（表1）。治療過程中，兩組均按需給予對癥治療藥物如，糠酸莫米松軟膏、維生素B6軟膏、氯雷他定片、酮替芬片等控制癥狀。

4.臨床療效判定：特應性皮炎評分（scoring atopic dermatitis,SCORAD）通過 SCORAD網(wǎng)站（http://adserver.sante.univ-nantes.fr/Scorad.html），分別于治療前（0周）、皮下免疫治療劑量累加階段結(jié)束時（16周）、淋巴免疫治療結(jié)束時（20周）及兩組均結(jié)束時（68周）行SCORAD在線評分。

5.藥物用量評分：患者在治療前當日記錄基礎藥物使用情況參照文獻［8］的計分標準：氯雷他定每片10 mg計1分；富馬酸酮替芬1.38 mg計1分；1.2%維生素B6軟膏10 g計1分，0.1%糠酸莫米松乳膏5 g計1分。療程結(jié)束當天，按同樣方法算出治療后的藥物用量評分。免疫學效應判定：屋塵螨sIgE、sIgG4檢測對比分析兩種方案治療前后免疫學指標屋塵螨sIgE、sIgG4的變化情況。

表1 皮下注射組和淋巴注射組免疫治療方案

表2 皮下注射組與淋巴注射組患者在治療的第0、16、20、68周特應性皮炎評分（±s）

表2 皮下注射組與淋巴注射組患者在治療的第0、16、20、68周特應性皮炎評分（±s）

注：a：與皮下注射組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；b：與皮下注射組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）

組別 例數(shù) 0周 16周 20周 68周皮下注射組 31 31.81±4.10 25.42±2.46 24.48±2.48 17.29±1.53淋巴注射組 32 31.34±4.20a 21.91±1.80b 17.78±1.50b 17.56±1.74a

6.安全性分析：參照文獻［9］在兩種治療方案治療過程中分別監(jiān)測不良反應，并根據(jù)不良反應程度給予相應的處理。不良反應分級：0級為無癥狀或非特異性癥狀；Ⅰ級（輕度）為局部出現(xiàn)蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘（峰流速下降<20%）；Ⅱ級（中度）為出現(xiàn)緩慢的全身蕁麻疹（>15 min）和（或）中度哮喘（峰流速下降>20%）；Ⅲ級（重度）為快速發(fā)生的全身蕁麻疹（<15 min）、血管性水腫或嚴重哮喘（峰流速下降>40%）；Ⅳ級（過敏性休克）為迅速發(fā)生全身蕁麻疹、皮膚潮紅、紅斑、皮膚瘙癢、血管性水腫，哮喘大發(fā)作、低血壓等。

7.統(tǒng)計學處理：應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，其中兩組患者依從性分析（退出率）采用χ2檢驗，SCORAD采用重復測量數(shù)據(jù)的方差分析，血清屋塵螨sIgE、sIgG4值和用藥評分的組間比較，采用獨立樣本t檢驗，治療前后的組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。

結(jié) 果

皮下注射組31例患者完成了特應性免疫治療，20例退出，退出率為39.22%；淋巴注射組32例患者完成了特異性免疫治療，2例退出，退出率為5.9%，兩組間退出率差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組完成療效的患者，在性別、年齡、病程及伴隨癥狀等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

一、臨床療效

1.皮下注射組與淋巴注射組患者在治療的第0、16、20、68周SCORAD比較：兩組患者治療前（0周）患者SCORAD差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），說明兩組均衡可比。采用重復測量數(shù)據(jù)方差分析，球?qū)ΨQ檢驗的結(jié)果P<0.05，說明4次重復測量的數(shù)據(jù)間存在高度的相關性，采用Greenhouse-Geisser（ε=0.663）校正自由度后進行方差分析。校正結(jié)果顯示，時間因素（周）有統(tǒng)計學意義（F=322.473，P<0.001），說明SCORAD有隨時間變化的趨勢；時間與分組交互作用也有統(tǒng)計學意義（F=22.814，P<0.001），表明時間因素隨著分組的不同而不同；分組因素有統(tǒng)計學意義（F=55.512，P<0.001），表明分組因素起作用，兩組間SCORAD總體有差異。如表2所示，治療后16周、20周，淋巴注射組患者SCORAD均低于皮下注射組，結(jié)合上述結(jié)果表明，淋巴免疫治療在改善SCORAD上優(yōu)于常規(guī)免疫治療。

表3 皮下注射組與淋巴注射組治療前后用藥評分、屋塵螨sIgE、sIgG4的比較（±s）

表3 皮下注射組與淋巴注射組治療前后用藥評分、屋塵螨sIgE、sIgG4的比較（±s）

注：a：治療前后組內(nèi)比較，P<0.01；b：與皮下注射組治療前后比較，差異無統(tǒng)計學意義，均P>0.05

藥物評分 特異性IgE 特異性IgG4治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后皮下注射組 31 2.73±0.93 0.55±0.51a 3.63±1.74 0.72±0.26a 525.13±26.42 1 418.87±296.75a淋巴注射組 32 2.68±0.76b 0.63±0.55ab 3.67±1.27b 0.59±0.28ab 527.00±27.47b 1 489.91±308.47ab組別 例數(shù)

2.用藥評分情況：治療結(jié)束（68周）時，淋巴注射組和皮下注射組患者用藥評分均明顯低于各組治療前的用藥評分，差異有統(tǒng)計學意義（均P<0.01），但治療后兩組間患者用藥評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表 3。

3.免疫學效應：治療后68周，兩組患者血清屋塵螨sIgE均顯著低于治療前（P<0.01），而治療后兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后兩組患者屋塵螨sIgG4與治療前相比均顯著增高，而兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

二、安全性

皮下注射組51例患者，治療16周之前退出7例，20周之前退出10例，68周治療結(jié)束時共退出20例，共皮下注射1 024次，5例患者12次注射時出現(xiàn)了全身不良反應，患者不良反應的發(fā)生率為9.80%，注射次數(shù)不良反應的發(fā)生率為1.17%，其中Ⅰ級不良反應8次，Ⅱ級不良反應4次，主要表現(xiàn)為皮膚散在風團、鼻癢、打噴嚏、流涕，輕度咳嗽、氣喘，給予鹽酸西替利嗪片、沙丁胺醇氣霧劑霧化吸入后癥狀緩解，無Ⅲ級和Ⅳ級嚴重全身不良反應。淋巴注射組34例患者，其中32例患者完成了治療，共行淺表淋巴結(jié)內(nèi)注射198次，無全身不良反應。

討 論

過敏原特異性免疫治療已有100多年歷史，經(jīng)過數(shù)十年的臨床應用，1998年被世界衛(wèi)生組織推薦為過敏性疾病的有效病因治療方法，我國也于2012年發(fā)布了中國特異性免疫治療專家共識，只要嚴格掌握適應證，選擇正確的疫苗，過敏原特異性免疫治療就能夠顯著改善臨床癥狀，減少控制癥狀藥物應用，提高患者的生活質(zhì)量［10］。常規(guī)皮下免疫治療因為療程長、皮下注射次數(shù)多以及可能發(fā)生嚴重不良反應，僅有少數(shù)患者愿意接受并完成過敏原特異性免疫治療。所以，縮短療程、減少皮下注射次數(shù)、減少不良反應為提高特異性免疫治療患者依從性的有效方法。本研究應用淋巴免疫治療方案，僅6次注射，20周即可完成治療，不僅縮短了療程、減少了注射次數(shù)和過敏原劑量，而且也減少了不良反應的發(fā)生。

淋巴細胞發(fā)育過程中，其表面抗體隨機重排產(chǎn)生了眾多用于識別抗原的受體，但僅有約1/107的淋巴細胞能識別特異性抗原，因此，要想激發(fā)免疫反應，需將抗原運輸?shù)搅馨徒Y(jié)或脾臟。淋巴結(jié)不僅是蛋白質(zhì)抗原傳輸、濃縮的主要場所，又是抗原提呈細胞將抗原表位提呈給淋巴細胞激發(fā)免疫反應和T、B淋巴細胞相互作用的場所［11］，所以將過敏原直接注射入淋巴結(jié)可提高免疫反應的效率?；谏鲜隼碚摚琒enti等［5，12-13］進行了動物實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)，淺表淋巴結(jié)內(nèi)注射過敏原每4周1次，3次注射即可達到臨床癥狀改善。我們應用標準化過敏原對34例成人特應性皮炎患者進行腹股溝淋巴結(jié)內(nèi)注射，每4周注射1次，6次完成治療，并與皮下注射組進行對照，結(jié)果顯示，淋巴注射組34例患者中32例完成了治療，而皮下注射組51例患者僅31例完成了治療。淋巴注射組16周即可引起患者SCORAD顯著降低，且終止治療后仍有顯著療效。與常規(guī)免疫治療組相比，16周、20周患者SCORAD均降低。皮下注射組治療結(jié)束時，雖然淋巴注射組已經(jīng)結(jié)束治療48周，但其患者SCORAD改善仍持續(xù)存在，在改善患者SCORAD的總體療效方面優(yōu)于皮下注射組。同時淋巴免疫治療也顯著減少了控制癥狀藥物的用量。淋巴免疫治療還將過敏原劑量由1 273 140 SQ-U減至5 100 SQ-U，既提高了療效，改善了患者的依從性，又減輕了患者的經(jīng)濟負擔。

特異性免疫治療的目的主要是通過免疫調(diào)節(jié)，促使機體對過敏原產(chǎn)生持久的免疫耐受，過去的研究認為，特異性免疫治療早期過敏原sIgE升高，隨著療程的延長，血清中sIgE水平逐漸降低，而過敏原sIgG4水平升高［14］。我們對成人特應性皮炎患者行淋巴免疫治療和皮下免疫治療的對照研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后患者血清屋塵螨sIgE濃度與治療前相比均顯著降低，而血清屋塵螨sIgG4濃度均顯著升高，但是兩組治療后，血清屋塵螨sIgE和sIgG4差異均無統(tǒng)計學意義，表明兩組治療引起的免疫耐受相當。

局部或全身不良反應，甚至能夠危及生命的嚴重不良反應是特異性免疫治療患者依從性差的另外一個主要原因。注射時機、注射方式、過敏原的劑量、醫(yī)務人員的操作、患者對過敏原的敏感性、患者病情與特異性免疫治療過程中不良反應的發(fā)生密切相關。我們應用標準化過敏原，劑量由皮下免疫治療的1 273 140 SQ-U減至5 100 SQ-U，減少了約250倍，注射次數(shù)也減少了5倍。通過對特異性免疫治療過程中不良反應的監(jiān)測，結(jié)果顯示皮下免疫治療患者全身不良反應發(fā)生率9.80%，占注射次數(shù)的1.17%，淋巴免疫治療組患者無全身不良反應發(fā)生，顯著降低了不良反應的發(fā)生率，從而提高了患者的依從性。因此，淋巴疫治療特應性皮炎極低的不良反應發(fā)生率是其另一優(yōu)勢。

總之，淋巴免疫治療與皮下免疫治療特應性皮炎相比縮短了療程，減少了注射次數(shù)、降低了過敏原劑量、減低了不良反應的發(fā)生率，提高了患者的依從性，且顯效快，臨床療效優(yōu)于常規(guī)皮下免疫治療，可能為安全有效的治療方法。

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Clinical efficacy and safety of intralymphatic immunotherapy for adult atopic dermatitis

Yong Lei,Gao Chunfang,Cheng Xiangduo,Li Huaxin,Li Xiaohong,Li Ke,Wang Junqi,Li Hongwen*.*Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China

Li Hongwen,Email:yfylhw@sina.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of intralymphatic immunotherapy in adult patients with atopic dermatitis.Methods Eighty-five patients were enrolled into this study,and divided into intralymphatic injection group （n=34）receiving ultrasound-guided injections of standardized house dust mite allergens into inguinal lymph nodes at week 0,4,8,12,16,and 20,and subcutaneous injection group （n=51）receiving subcutaneous injections of the same standardized allergens for 68 weeks.The dose of house dust mite allergens in the intralymphatic injection group was 100 standardized quality units（SQ-U）on week 0,and 1 000 SQ-U at the following time points,while the standardized allergens were injected once weekly in the subcutaneous injection group during the doseaccumulative stage with the dose gradually increasing from 20 to 80 000 SQ-U at week 16,and once every 4 weeks during the following 52-week maintenance stage with the dose maintaining at 80 000 SQ-U.Scoring Atopic Dermatitis（SCORAD）index was determined at the baseline and week 16,20,and 68 after starting treatment.The amount of other drugs （such as antihistamines,glucocorticosteroids,etc）used was scored,and serum levels of house dust mite-specific IgE （sIgE）and sIgG4 were measured at the baseline and after 68-week treatment.Adverse reactions were recorded.ResultsThirty-two patients in the intralymphatic injection group and 31 patients in the subcutaneous injection group completed the study,with the compliance rate in the former group significantly higher than that in the latter group（P<0.01）.SCORAD index was markedly decreased in both groups after treatment,but the intralymphatic injection group showed an earlier decrease at week 16,and repeated-measures analysis of variance revealed that the intralymphatic injection group was superior to the subcutaneous injection group in general improvement of SCORAD index.The score for amount of drugs used and serum levels of sIgE were both significantly decreased,while the serum levels of sIgG4 significantly increased in both groups at week 68 compared with those before starting treatment （allP<0.01）.Five patients in the subcutaneous injection group reported systemic adverse reactions to 12 out of 1 024 injections,including8 cases of grade I reactions and 4 cases of gradeⅡreactions,while no systemic adverse reaction was reported in the intralymphatic injection group who

a total of 198 injections.Conclusions Intralymphatic immunotherapy with house dust mite allergen can greatly shorten treatment duration,increase treatment compliance with marked efficacy and a good safety profile in patients with atopic dermatitis.

Dermatitis,atopic;Pyroglyphidae;Lymph nodes;Immunization,passive

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.02.008

450052鄭州大學第一附屬醫(yī)院皮膚科［雍磊（現(xiàn)在解放軍第150中心醫(yī)院變態(tài)反應中心，471031河南洛陽）、李紅文、李小紅］；解放軍第150醫(yī)院變態(tài)反應中心（高春芳、程相鐸、李華信、王俊琪）

李紅文，Email：yfylhw@sina.com

2014-09-19）

（本文編輯：吳曉初）