付曉丹 傅祥評(píng) 楊凡萍 朱沁媛 駱肖群

住院藥疹922例臨床分析

付曉丹 傅祥評(píng) 楊凡萍 朱沁媛 駱肖群

目的探討藥疹的發(fā)病趨勢(shì)、致敏藥物、疹型的變遷和防治方法。方法回顧分析復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科2009年1月至2013年12月間收治的922例確診藥疹患者的臨床資料。結(jié)果2009—2013年每年藥疹病例占皮膚科同期住院總病例比例波動(dòng)于9.45%～10.01%，重癥藥疹占藥疹比例波動(dòng)于17.45%～28.24%。單一用藥371例（40.2%），混合用藥551例（59.8%）。278例單一用藥非重癥藥疹中排名前5位的致敏藥物依次為中藥（72例）、頭孢菌素類（38例）、阿莫西林（27例）、解熱鎮(zhèn)痛（26例）、破傷風(fēng)抗毒素（24例）；93例單一用藥重癥藥疹中排名前5位的致敏藥物依次為抗癲癇藥（33例）、別嘌醇（28例）、解熱鎮(zhèn)痛藥（7例）、頭孢菌素類（6例）、中藥（6例）。922例患者中，皮疹類型主要為發(fā)疹型（422例，45.8%）、蕁麻疹型（259例，28.1%）、重癥多形紅斑型（135例，14.6%）、中毒性表皮壞死松解癥（49，5.3%），另外共確診藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀綜合征（DRESS）33例（3.6%）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病7例（0.8%）。共791例（85.8%）藥疹患者接受了糖皮質(zhì)激素治療，以等量潑尼松計(jì)算，非重癥型藥疹（550例）用量為（47.61±12.07）mg/d，重癥型藥疹（221例）用量為（73.10±18.23）mg/d。共有101例（11.0%）藥疹患者因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素治療后病情控制不佳聯(lián)合使用靜脈注射丙種球蛋白治療。224例重癥藥疹中僅2例（0.9%）死亡。結(jié)論卡馬西平和別嘌醇仍是引起重癥藥疹的首要致敏藥物；在非重癥藥疹中中藥為第1位致敏藥物。2009—2013年重癥藥疹的死亡率明顯下降。

藥疹；卡馬西平；別嘌醇；治療結(jié)果；糖皮質(zhì)激素類；免疫法，被動(dòng)

近5年，國(guó)內(nèi)雖有較多關(guān)于藥疹回顧性研究的報(bào)道，但樣本數(shù)量較小，并且地域差異明顯。我們對(duì)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科近5年922例住院藥疹患者進(jìn)行回顧性分析，觀察常見致敏藥物和疹型的變遷。

作者單位：200040上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科（付曉丹、楊凡萍、朱沁媛、駱肖群）；福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院皮膚科（傅祥評(píng)）

一、研究對(duì)象

2009年1月1日至2013年12月31日期間復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科所有確診的住院藥疹患者922例，其中男322例，女600例。

二、診斷分型標(biāo)準(zhǔn)

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：主要根據(jù)病史及臨床癥狀，發(fā)疹前有明確用藥史，有一定潛伏期（首次服藥至皮疹出現(xiàn)所經(jīng)歷的時(shí)間），停用致敏藥物后皮疹較快好轉(zhuǎn)或消退。排除有相似皮損的其他皮膚病包括發(fā)疹性感染性疾病。

2.分型標(biāo)準(zhǔn)［1-3］：按疹型及疾病嚴(yán)重程度分為重癥藥疹和非重癥藥疹。重癥藥疹包括重癥多形紅斑（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）、伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（drugreaction with eosinophiliaand systemicsymptoms，DRESS）及急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。╝cute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）。非重癥藥疹主要包括發(fā)疹型藥疹、蕁麻疹型藥疹、固定性藥疹等。

三、研究方法

收集922例藥疹患者的年齡、性別、潛伏期、致敏藥物、發(fā)疹類型、糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱激素）最高用量（日最高用量）、靜脈注射丙種球蛋白（IVIg）使用量、住院天數(shù)及轉(zhuǎn)歸。利用Excel和SPSS軟件制表和統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，計(jì)量資料的顯著性檢驗(yàn)用t檢驗(yàn)和方差分析，多組兩兩比較時(shí)用Bonferroni檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的顯著性檢驗(yàn)用Pearsonχ2檢驗(yàn)，當(dāng)不滿足χ2檢驗(yàn)條件時(shí)，用Fisher確切概率法檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

四、結(jié)果

1.住院病例數(shù)及比例：2009年1月至2013年12月住院藥疹患者922例，每年藥疹病例數(shù)占皮膚科住院病例總數(shù)的9.45%、9.55%、9.57%、9.62%、10.01%，重癥藥疹例數(shù)占藥疹例數(shù)的17.45%、23.12%、23.43%、26.79%、28.24%。

2.年齡：922例藥疹患者年齡 14～87（43.65±16.56）歲，698例非重癥藥疹患者（42.48±16.05）歲，224例重癥型藥疹患者（47.32±17.60）歲。重癥藥疹患者的平均年齡顯著高于非重癥藥疹患者（t=3.675，P＜0.05）。

3.潛伏期：有明確潛伏期者748例（81.1%），平均潛伏期（12.02±11.53）d，最短數(shù)小時(shí)，最長(zhǎng)83 d。非重癥藥疹572例潛伏期（10.65±10.08）d；重癥藥疹 176例潛伏期（16.48±14.47）d，重癥藥疹的潛伏期明顯長(zhǎng)于非重癥藥疹（t=4.993，P＜0.05）。單一用藥的359例患者潛伏期（12.51±11.71）d，混合用藥的389例患者潛伏期（11.56±11.35）d，單一用藥和混合用藥的患者潛伏期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。主要致敏藥物的潛伏期分別為別嘌醇［36例，（26.47±15.46）d］、卡馬西平［25例，（18.43±13.05）d］、頭孢菌素類［35例，（6.51± 7.20）d］、解熱鎮(zhèn)痛藥［26例，（8.19± 9.24）d］、中藥類［62例，（10.17 ± 7.38）d］、青霉素類［8例，（7.83 ± 5.04）d］、阿莫西林［22例，（5.88±7.21）d］、破傷風(fēng)抗毒素［19例，（6.76 ± 4.12）d］。

4.致敏藥物：922例藥疹患者中，單一用藥371例（40.2%），其中非重癥藥疹278例（74.9%），重癥藥疹93例（25.1%）；混合用藥551例（59.8%），其中非重癥藥疹420例（76.2%），重癥藥疹131例（23.8%）。單一用藥和混合用藥的藥疹中皮疹類型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。單一用藥所致藥疹的致敏藥物見表1。

5.皮疹類型：922例藥疹患者中發(fā)疹型藥疹422例（45.8%），蕁麻疹型259例（28.1%），SJS 135例（14.6%），TEN 49例（5.3%），DRESS 33例（3.6%），AGEP 7例（0.8%），固定性藥疹5例（0.5%），其他疹型12例。

6.致敏藥物與皮疹類型的關(guān)系：發(fā)疹型藥疹前4位的致敏藥物分別為中藥、頭孢菌素、阿莫西林、別嘌醇；蕁麻疹型藥疹為中藥、破傷風(fēng)抗毒素、頭孢菌素和解熱鎮(zhèn)痛藥；SJS主要由卡馬西平和別嘌醇引起；TEN主要由卡馬西平和醋甲唑胺引起；DRESS由別嘌醇和卡馬西平引起。見表2。

五、治療與轉(zhuǎn)歸

791例（85.8%）藥疹患者接受了激素治療，以等量潑尼松計(jì)算，最高用量為（66.25±21.90）mg/d，其中非重癥藥疹（47.61±12.07）mg/d，重癥藥疹（73.10± 18.23）mg/d，兩組用量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=286.237，P＜0.05）。SJS最高激素用量（71.57±16.52）mg/d，TEN（85.10± 16.47）mg/d，DRESS（70.46± 15.88）mg/d，AGEP（48.57± 15.74）mg/d。有 101例藥疹患者因?yàn)榧に刂委熀蟛∏榭刂撇患?，?lián)合使用靜脈注射丙種球蛋白（0.4 g·kg-1·d-1治療5 d）治療，其中SJS 44例（32.6%），TEN 39例（79.6%），DRESS 14例（42.4%），發(fā)疹型藥疹4例（0.9%）。

922例藥疹患者住院時(shí)間（9.03±5.95）d，其中非重癥藥疹（7.31± 3.00）d，重癥藥疹（14.62± 8.79）d，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.147，P＜0.05）。SJS住院時(shí)間為（12.75±6.13）d，TEN（20.63 ± 12.6）d，DRESS（15.15 ± 8.76）d，AGEP（7.86±4.10）d。有2例重癥藥疹患者死亡，占重癥藥疹患者的0.9%。其余920例均好轉(zhuǎn)出院。

表2 單一用藥患者致敏藥物與皮疹類型的關(guān)系［例（%）］

六、討論

本次回顧調(diào)查了我科2009—2013年的922例住院藥疹患者的臨床資料，病例數(shù)較我科前5年有所增加，但藥疹患者所占的住院患者的比例并無顯著增加。值得注意的是，本科所收住院的重癥藥疹患者所占藥疹患者的比例較前5年明顯增加，由5年前最高的18.47%逐漸增長(zhǎng)到28.24%［4］。

本組中以21～70歲（88.6%）的藥疹患者為主，中老年人所占比例高可能與多種內(nèi)科疾病藥物同時(shí)使用有關(guān)。重癥藥疹的潛伏期長(zhǎng)于非重癥藥疹，別嘌醇及抗癲癇藥是主要致敏藥物。而引起非重癥藥疹的藥物如中藥、阿莫西林、破傷風(fēng)抗毒素的潛伏期均較短。別嘌醇是潛伏期最長(zhǎng)的致敏藥物，其次為卡馬西平。

致敏藥物中卡馬西平和別嘌醇仍是引起重癥藥疹的首要致敏藥物。在非重癥藥疹中，中藥取代了繼往報(bào)道中［5］最常見的頭孢菌素類抗生素、阿莫西林和解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥，成為第1位的致敏藥物。中藥包括中草藥和中成藥，常見的有丹參酮、血塞通、小金丸等，其成分復(fù)雜，臨床醫(yī)生在選擇中藥時(shí)需謹(jǐn)慎。在歐寧和張?zhí)炷希?］的研究中生物制品是居第2位的致敏藥物（17.41%），生物制品引起的藥疹類型均為蕁麻疹型。而本組資料中破傷風(fēng)抗毒素為非重癥藥疹的第5位致敏藥物（8.6%），引起的藥疹類型絕大多數(shù)（91.7%）為蕁麻疹型。目前有較多研究已經(jīng)證實(shí)，HLA-B*57:01與阿巴卡韋、HLA-B*15:02、HLA-A*31:01 與卡馬西平、HLA-B*58:01 與別嘌醇引起的藥疹有強(qiáng)相關(guān)性［7］，易感基因的篩查有利于鑒別患者是否對(duì)某種藥物有遺傳易感性，進(jìn)而指導(dǎo)用藥、提高用藥安全性。在本次資料回顧中，混合用藥所占比例（59.8%）較大，隨著藥疹基因遺傳學(xué)的不斷發(fā)展，如近期又發(fā)現(xiàn)HLAB*13:01與柳氮磺胺吡啶引起的DRESS有強(qiáng)相關(guān)性［8］，由醋甲唑胺引起的TEN患者HLA-B*59:01陽性［9］，越來越多的藥物將有可能進(jìn)行易感基因的篩查，為辨別確定致敏藥物提供依據(jù)。

本組病例主要疹型為發(fā)疹型藥疹、蕁麻疹型和SJS型。另外確診DRESS 33例（3.6%），AGEP 7例（0.8%）。33例DRESS中共有17例為單一用藥，其致敏藥物14例為別嘌醇，2例為柳氮磺胺吡啶，1例為卡馬西平。別嘌醇為DRESS的主要致敏藥物，這與國(guó)外報(bào)道一致［10-11］。

平均最高激素用量和平均住院時(shí)間與我科前5年比較均未見明顯變化［4］。激素的使用率（85.8%）與我科前5年（90.05%）相近。在224例重癥藥疹患者中有97例（43.3%）接受IVIG治療，與前5年（41.3%）也基本一致。而近5年重癥藥疹的死亡率較前5年明顯下降，由5.5%降至0.9%。系統(tǒng)應(yīng)用激素雖一直用于重癥藥疹的治療，但其療效仍有爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)［12］，激素治療并未降低死亡率，反而增加了敗血癥和胃腸道出血的可能性，這可能與治療延遲及劑量不夠有關(guān)。我科駱肖群和翁孟武［13］回顧統(tǒng)計(jì)1993—1999年的重癥藥疹死亡率為15.2%，較國(guó)外大部分統(tǒng)計(jì)的死亡率低，而我科患者激素的使用率較國(guó)外明顯偏高，我們認(rèn)為早期足量的激素在藥疹的治療中具有一定的療效。系統(tǒng)應(yīng)用激素達(dá)最高劑量1.5 mg·kg-1·d-1病情仍然控制不佳時(shí)，需聯(lián)合使用IVIG治療。國(guó)外一般建議1～2 g·kg-1·d-1，但是國(guó)內(nèi)一般推薦劑量為0.4 g·kg-1·d-1。Zhu 等［14］回顧了 2002—2010 年 55 例 SJS/TEN患者，發(fā)現(xiàn)IVIG聯(lián)合治療有減少死亡率［13%，標(biāo)準(zhǔn)化死亡比（SMR）=52.35］的趨勢(shì)，而單用激素治療（31%，SMR=123.92）并沒有顯示此變化。同時(shí)聯(lián)合治療的患者較單用激素治療的患者能更早地控制疾病的進(jìn)展，但是并沒有明顯減少住院時(shí)間（P＞0.05）。目前國(guó)內(nèi)也有關(guān)于其他系統(tǒng)治療如血漿置換［15］、抗 TNF-α 制劑［16］的臨床分析或個(gè)案報(bào)道，但在我科由于較少應(yīng)用，還未有指導(dǎo)意義的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。因此近5年我科藥疹患者死亡率明顯下降考慮與及時(shí)有效的皮膚和黏膜護(hù)理、更先進(jìn)的腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)、肝臟非特異性解毒劑的使用等支持療法有關(guān)。臨床醫(yī)師在治療重癥藥疹時(shí)除了早期足量應(yīng)用激素聯(lián)合IVIG，同時(shí)應(yīng)該重視和加強(qiáng)支持療法。

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Clinical analysis of 922 inpatients with drug eruption

Fu Xiaodan*,Fu Xiangping,Yang Fanping,Zhu Qinyuan,Luo Xiaoqun.*Department of Dermatology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China

ObjectiveTo investigate the trend in incidence,causative drugs,clinical types and treatment of drug eruption.MethodsClinical data were collected from 922 inpatients with drug eruption in Huashan Hospital,Fudan University from January 2009 to December 2013,and analyzed retrospectively.ResultsFrom 2009 to 2013,the percentage of inpatients with drug eruption among all inpatients in the Department of Dermatology in a given year varied from 9.45%to 10.01%,and the percentage of inpatients with severe drug eruption among inpatients with drug eruption from 17.45%to 28.24%.Of the 922 cases,371（40.2%）were caused by single drugs,and 551（59.8%）by multiple drugs.Among the 371 cases of drug eruption caused by single drugs,the top five causative drugs were traditional Chinese medicine（72 cases）,cephalosporins（38 cases）,amoxicillin（27 cases）,antipyretic analgesics（26 cases）and tetanus antitoxin （24 cases）in 278 cases of non-severe drug eruption,antiepileptic agents （33 cases）,allopurinol（28 cases）,antipyretic analgesics （7 cases）,cephalosporins （6 cases）and traditional Chinese medicine （6 cases）in 93 cases of severe drug eruption.Of the 922 patients,422（45.8%）presented with maculopapular eruption,259（28.1%）with urticaria,135（14.6%）with Stevens-Johnson syndrome,49（5.3%）with toxic epidermal necrolysis,33（3.6%）with drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms（DRESS）,and 7 （0.8%）with acute generalized exanthematous pustulosis（AGEP）.A total of 791（85.8%）patients with drug eruption

glucocorticoid treatment.The dose of glucocorticoids was（47.61 ± 12.07）mg prednisone equivalent per day in 550 patients with non-severe drug eruption,and（73.10±18.23）mg prednisone equivalent per day in 221 patients with severe drug eruption.Totally,110 （11.0%）patients with drug eruption were treated with combined intravenous immunoglobulin （IVIG）because of poor response to glucocorticoids alone.Of 224 patients with severe drug eruption,only 2（0.9%）died.Conclusions Carbamazepine and allopurinol are the main causative drugs for severe drug eruption,while traditional Chinese medicine is the first causative drug for non-severe drug eruption.From 2009 to 2013,the annual mortality of severe drug eruption decreased considerably.

Drug eruptions;Carbamazepine;Allopurinol;Treatment outcome;Glucocorticoids;Immunization,passive

Luo Xiaoqun,Email:shanghaixiaolai@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.12.010

駱肖群，Email：shanghaixiaolai@163.com

2015-02-09）

（本文編輯：尚淑賢）