張丹平，何玉財

（常州大學 制藥與生命科學學院 生物工程研究室，江蘇 常州 213164）

微生物硫酸酯酶研究進展：來源、催化機制及應用

張丹平，何玉財

（常州大學 制藥與生命科學學院 生物工程研究室，江蘇 常州 213164）

手性醇是合成醫(yī)藥、農(nóng)用化學品和其他精細化學品的關鍵中間體。硫酸酯酶可催化水解硫酸酯鍵裂解形成無機硫酸鹽和相應的仲醇。筆者綜述了硫酸酯酶微生物來源、催化反應機制及其應用，也介紹了固定化提高催化穩(wěn)定性及通過添加金屬離子或有機助溶劑提高硫酸酯酶選擇性的方法。

硫酸酯酶；手性仲醇；生物轉(zhuǎn)化；選擇性

手性醇是醫(yī)藥、化妝品和農(nóng)用化學品等領域不可缺少的中間體，也是不對稱合成中重要的手性助劑，因此光學活性仲醇化合物的制備越來越受到人們的關注［1-3］。許多方法用于合成手性仲醇［4］。與傳統(tǒng)化學合成法相比，生物催化合成具有立體選擇性強、活性高及反應條件溫和等優(yōu)勢。生物不對稱還原潛手性酮、氧化拆分外消旋醇和水解拆分環(huán)氧化合物等技術實現(xiàn)了高光學純手性醇的高效合成［3-5］。近些年研究發(fā)現(xiàn)，硫酸酯酶能夠催化水解，使得硫酸酯鍵的裂解從而形成無機硫酸鹽和相應的醇［6-7］，并且可實現(xiàn)手性仲醇的高效合成，引起了許多專家和學者的極大興趣。

筆者對硫酸酯酶微生物來源、催化反應機制及其應用進行了綜述，也對固定化技術提高硫酸酯酶催化穩(wěn)定性和通過添加金屬離子或有機助溶劑提高硫酸酯酶選擇性的方法進行了介紹，以期為相關領域的研究者提供參考。

1 硫酸酯酶的微生物來源

目前已經(jīng)篩選到 Bacillus sphaericus FCC098、Gulosibacter molinativorax DSM13485、Paracoccus sp. DSM6392、Pseudomonas sp.S7、Rhodococcus ruber DSM-44541、Rhodopirellula baltica DSM10527、Sechococcus sp.RCC556和 Sulfolobus acidocaldarius DSM639等硫酸酯酶菌株［8-19］，如表1所示。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)仲烷基硫酸酯酶對（ω-1）-烷基硫酸酯的對映體選擇性與烷基的大小有關，它的映體選擇性（E值）范圍為21到200［13］。在催化過程中，硫酸酯酶能夠?qū)τ丑w選擇性催化底物發(fā)生立體構型反轉(zhuǎn)或立體構型保留，從而催化外消旋硫酸酯水解生成同手性或異手性混合產(chǎn)物（圖1）。

表1 立體和對映選擇性烷基硫酸酯酶Table 1 Stereo-and enantioselectivities of microbial alkyl sulfatases

圖1 生物催化外消旋仲烷基硫酸酯Fig.1 Biotransformation of rac-sec-alkyl sulfate esters

2 硫酸酯酶催化機制簡介

迄今為止，對硫酸酯水解酶的研究主要集中在仲烷基硫酸酯的酶水解［14-18］：羥基負離子親核進攻硫和碳使得S—O和C—O鍵被斷開（圖2）。進攻S原子斷裂S—O鍵和進攻C原子斷裂C—O鍵分別導致了底物的結構以碳原子為手性中心的保留和倒置反轉(zhuǎn)。

催化裂解硫酸酯鍵的硫酸酯酶主要存在著以下的類型（圖3）：①真核芳基硫酸酯酶，這是目前研究最為透徹的一種硫酸酯酶，它的作用機制如圖3（a）所示；②依賴Fe2+硫酸酯酶，屬于能夠氧化裂解硫酸酯為相應的醛和無機硫酸鹽的雙加氧酶（圖3（b）），并且需要α-酮戊二酸作為電子受體。因為該反應伴隨著碳手性中心的破壞，所以它對硫酸酯的生物轉(zhuǎn)化的立體選擇性是有限制的；③與金屬-β -內(nèi)酰胺有關的硫酸酯酶，活性中心需2個 Zn2+，Zn2+能夠活化水分子形成OH-，進一步OH在底物上親核攻擊，從而形成無機硫酸鹽和相應的醇（圖3（c））。

圖2 酶催化水解烷基硫酸酯的立體化學途徑Fig.2 Stereochemical pathways of enzymatic hydrolysis of alkyl sulfate esters

圖3 可能的硫酸酯酶催化機制Fig.3 Possible catalytic mechanism of sulfatases

3 硫酸酯酶在生物轉(zhuǎn)化中的應用

硫酸酯酶在生物轉(zhuǎn)化的最早應用研究主要是利用它們對于烷基硫酸酯（例如，一些去污劑）的生物降解作用。首次發(fā)現(xiàn)烷基硫酸酯酶具有對映體選擇性催化水解仲烷基硫酸酯的特性是偶然發(fā)現(xiàn)的。最近10年，人們才對仲烷基硫酸酯酶的立體和對映體選擇性進行深入的研究［14］。硫酸酯酶在各生物進程中還有著關鍵的作用（例如，細胞信號傳導、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌及發(fā)病機制），因此它們已經(jīng)在生物醫(yī)學研究領域做了深入的研究。這些是“生物醫(yī)學技術”［15］的研究領域，本文不做深入探討。

3.1 硫酸酯酶的擴大篩選

為了避免對于烷基硫酸酯酶選擇性的低效和耗時的篩選，主要是在能代謝無機硫的微生物酶源中篩選硫酸酯酶。這些硫酸酯酶可催化包括所有的氧化態(tài)硫轉(zhuǎn)化為硫酸鹽，也可分解有機硫物質(zhì)（如烷基硫酸鹽）。許多硫酸酯酶菌株已篩選并應用于生物轉(zhuǎn)化和生物降解。從洗滌劑污染的土壤中分離出的P.aeruginosa MTC 10311可在48 h內(nèi)降解1.4 g十二烷基磺酸（SDS），并可在40℃條件下降解90%的表面活性劑［13］。菌株A.calcoaceticus和P.agglomerans可在 130 h完全降解 SDS［10］。Flavobacteriaceae sp.CZ1127對海參巖藻聚糖硫酸酯具有較好的活性，其硫酸酯酶活力可達 22.88 U/mL［9］。Sulfolobus acidocaldarius DSM639可轉(zhuǎn)化直鏈和支鏈仲烷基硫酸酯，其對映體選擇性E可高達200以上［13］。He等［19］首次利用Rhodococcus sp.CCZU10-1、Brevibacterium sp.CCZU12-1和Bacillus sp.CCZU11-1轉(zhuǎn)化1，3-丙二醇環(huán)硫酸酯合成1，3-丙二醇，硫酸酯酶活力分別為4.8、1.6和1.3 U/g（干質(zhì)量細胞）。

另外，從生物資源庫中可以搜索出理想活性的硫酸酯酶。尋找這些酶的指導原則如下：與催化底物立體構型倒置的烷基硫酸酯酶相比，催化立體構型保留硫酸酯酶的催化機理及結構研究得較清晰［20］，通過對從Pseudomonas aeruginosa和哺乳動物中獲得的芳基硫酸酯酶A進行研究，幾乎所有硫酸酯酶生成后都需經(jīng)歷一種翻譯修飾后才能產(chǎn)生活性的過程，這個過程發(fā)生在硫酸酯酶多肽折疊成天然結構之前；若某種硫酸酯酶的翻譯修飾出現(xiàn)異常，致使酶活性降低或缺乏，會造成各種硫酸酯酶的硫酸酯底物堆積在細胞溶酶體和其他細胞器中，損害細胞的正常功能，從而出現(xiàn)一系列復雜的臨床表現(xiàn)［21］，如芳基硫酸酯酶A被懷疑與人類乳腺癌的發(fā)病機制有關。在原酶中，一種絲氨酸或半胱氨酸殘基的翻譯后修飾提供1個醛基的Cα-甲酰甘氨酸。這種酶的催化循環(huán)從載入1個水分子開始，然后產(chǎn)生相應的醛水合物。作為一個強親核試劑，后者對硫原子進行親核進攻，它們的活性位點為二價金屬離子Ca2+或Mg2+。因此，硫酸酯中S—O被破壞，并且其手性中心不受影響。雖然硫酸基團仍然是通過共價基團連接到催化水合醛基上，從而產(chǎn)生水解產(chǎn)物仲醇，并且其構型是不變的。硫酸氫從活性位點上消除后再生成醛基，然后催化循環(huán)停止（如圖3（a））。

對于一固定硫酸酯酶的搜索主要可根據(jù)已知的硫酸酯酶作用機制即C/S-X-P-X-A-X4-T-G，這個機制可在哺乳動物以及低等真核生物和原核生物的硫酸酯酶中發(fā)現(xiàn)，但是Rhodococcus硫酸酯酶RS2的轉(zhuǎn)化作用不遵循此機制。與基因組數(shù)據(jù)庫的序列比較，發(fā)現(xiàn)在海洋菌屬 Rhodopirellula baltica DSM10527中其在編碼硫酸酯酶的基因含量是很高的［12］。研究表明，其靜息細胞能夠水解一系列的仲烷基硫酸酯，并且具有很高的對映體選擇性（E＞200），推測其具有嚴格的構型保留催化機制［22］。

盡管微生物來源的硫酸酯酶已經(jīng)應用于手性醇的合成（表1），但是大部分硫酸酯酶主要作用于脂肪族的硫酸酯，芳香族硫酸酯酶源的擴大篩選及其用于芳香族手性醇的合成仍然是目前值得的研究工作。

3.2 純化的硫酸酯酶的生物轉(zhuǎn)化

與已報道的全細胞催化相比，只有極少的純化烷基硫酸酯酶被證實其對于烷基硫酸酯有良好的底物耐受性（表2）。然而，利用全細胞催化表現(xiàn)出了較為低的對映體選擇性，這可能主要由于全細胞中含有多種不同（或相反）對映選擇性的烷基硫酸酯酶。利用純化的硫酸酯酶可實現(xiàn)較為優(yōu)秀的對映選擇性。從純化酶的來源來看，大部分分離純化出的硫酸酯酶來自于原核生物，只有少數(shù)例外，例如Helix pomatia芳基硫酸酯酶［23］。但是，未發(fā)現(xiàn)有從古細菌中分離純化硫酸酯酶的報道，盡管古細菌很可能對于烷基硫酸酯具有較高的催化活性［24］。大多數(shù)純化硫酸酯酶是源自于變形細菌門，像Pisa1、PAS、SdsA1、Pseudomonas S1-3（NCIB11753）和SdsAP等硫酸酯酶有著很高的E 值 和 活 性。 Comamonasterrigena CS1 和Comamonas terrigena S2硫酸酯酶還可水解一些仲烷基硫酸酯，然而沒有關于其具體E值的報道［25］。Coryneform sp.B1a硫酸酯酶對于碳鏈長度3～7個碳原子的伯烷基硫酸酯具有一定的活性。Aerobacter aerogenes ATCC 9621和 Helix pomatia硫酸酯酶底物譜較窄，它們僅僅對伯烷基硫酸酯酶表現(xiàn) 出 了 一 定 的 活 性［26］。Rhodococcus ruber DSM44541硫酸酯酶RS2是一種單體可溶性蛋白，在催化過程中無需輔助因子或金屬離子的輔助參與，它的相對分子質(zhì)量為4.3×104kDa。在催化反應過程中，RS2嚴格對映體選擇地催化底物發(fā)生立體構型倒置。仲烷基硫酸酯酶對映選擇性的高低范圍是不同的。當催化外消旋2-辛基硫酸酯水解時，其對映選擇率E值可達21。與全細胞相比，純化酶的成本較高，但是其良好的對映選擇性和催化特性，仍然在合成高附加值的手性醇方面具有潛在的應用價值。

表2 純化硫酸酯酶的底物范圍、活性和對映體選擇性Table 2 Substrate scope，activities and enantioselectivities for purified sulfatases

3.3 外消旋sec-硫酸酯的化學-酶法去消旋化

化學-酶法組合催化也應用于去消旋化sec-硫酸酯的研究，如圖4所示。第一步，外消旋仲醇硫酸酯的動力學拆分，然后通過Rhodococcus反轉(zhuǎn)硫酸酯酶RS2催化，在生物水解過程中形成了同手性的仲醇以及未反應完的硫酸酯混合物；第二步，混合物利用叔甲基丁基醚、二烷和對甲苯磺酸的混合物進行處理，催化未轉(zhuǎn)化的硫酸酯以保持原構型進行水解。通過以上步驟使得水解產(chǎn)物為單一立體構型的仲醇作為唯一的水解產(chǎn)物［6］?？梢姡庀齭ec-硫酸酯的化學-酶法去消旋化可實現(xiàn)手性醇的高效合成。

圖4 化學-酶法去消旋化仲烷基硫酸酯Fig.4 Deracemization of rac-sec-alkyl sulfate esters using bio-and chemo-hydrolysis

3.4 硫酸酯酶選擇性的強化

當使用全細胞或者純化酶催化硫酸酯時，其對映體選擇性經(jīng)常會有一些不足，這主要是由于多種不同硫酸酯酶立體選擇性的相互競爭或抑制作用。因此，研究人員研究了一些方法以解決硫酸酯酶在催化過程中所遇到的這些問題。例如，各種添加劑對酶對映體選擇性的影響主要表現(xiàn)在促進劑或?qū)τ尺x擇性抑制劑方面，這是眾所周知的烷基硫酸酯酶手性識別調(diào)節(jié)因子［16］。研究發(fā)現(xiàn)聚合物、非離子洗滌劑以及多羥基化合物對于烷基硫酸酯酶的對映選擇性的影響不明顯。然而，離子型去污劑（例如，十六烷基三甲基溴化銨）對其表現(xiàn)出了較顯著的影響。有機助溶劑可提高全細胞和純化酶等生物催化劑 的 選擇 性。對 于從 Pseudomonas sp.DSM6611純化得到的硫酸酯酶Pisa1，在一個較廣泛的范圍內(nèi)進行了極性和非極性有機溶劑的選擇研究，發(fā)現(xiàn)二甲基亞砜（DMSO）可抑制含有活性烯丙基和芐基官能團的硫酸酯的水解。加入助溶劑DMSO后，硫酸酯酶Pisa1的選擇性明顯增加。在藍藻全細胞催化中加入有機助溶劑，其對映體選擇性也有了較為明顯的提高，例如 Synechococcus elongatus PCC7942 和 Paracoccus denitrificans DSM6392可選擇類似甲醇和乙醇等低碳醇作為有機助溶劑。加入低碳醇助溶劑后，盡管這2種菌株的轉(zhuǎn)化成本有所提高，但是它們的E值可以提高到200 以上［10］。 在叔丁醇-水兩相體系中，P.denitrificans DSM 6392催化獲得的產(chǎn)物e.e.值＞99%［10］。研究發(fā)現(xiàn)，幾種烷基和芳基硫酸酯酶的催化反應依賴于金屬離子。例如P.Aeruginosa芳基硫酸酯酶PAS主要依賴于Ca2+，引導酶與帶負電荷的底物正確的結合［19］，Pseudomonas sp.DSM6611烷基硫酸酯酶Pisa 1需要2個Zn2+激活水，從而為硫酸酯酶催化水解反應提供一個良好的親核試劑［OH-］。Fe2+和Fe3+對Rhodococcus ruber DSM44541硫酸酯酶RS2的對映體選擇性具有顯著的影響，當加入5 mmol/L的FeCl3時，其對映體選擇性從3.6提高到了200以上［17］。因為選擇性的增加通常會使活性降低，所以這種選擇性強化的技術并不適合大規(guī)模的生產(chǎn)［14］。

3.5 硫酸酯酶的固定化

生物催化制劑的可回收以及可重復利用的特性使其在工業(yè)上有著廣闊的應用前景。目前固定化硫酸酯酶的研究較少。Thomas等［9］首次利用聚丙烯酰胺微球固定Pseudomonas C12B細胞，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)固定化后的細胞對伯烷基硫酸酯鹽的活性與游離酶相近。固定化后的細胞可在48 h內(nèi)將硫酸酯鹽催化水解完全，并且其經(jīng)過13次的使用后仍然保留著13%的活性。He等［19］利用海藻酸鈣固定化Rhodococcus sp.細胞轉(zhuǎn)化1，2-和1，3-丙二醇環(huán)硫酸酯，固定化催化劑操作192 h，可合成高產(chǎn)率的（R）-1，2-丙二醇（e.e.＞99%）和1，3-丙二醇。進一步研究發(fā)現(xiàn)，可以利用固定化的 Pseudomonas C12B和Comamonas terrigena N3H作為污水處理廠的生物膜［27］。C.terrigena N3H對SDS并沒有表現(xiàn)出活性，但是Pseudomonas C12B作為眾所周知的SDS降解器，其在固定化的形態(tài)下依然能夠水解表面活性劑［27］。利用DEAE-和Ecteola-纖維素固定化Rhodococcus ruber DSM44541 RS2的粗酶，其殘留活性分別約為100%和22%［17］。采用合適的固定化載體開發(fā)新型的硫酸酯酶固定化技術是值得研究的方向。由于烷基硫酸酯酶對底物構型的反轉(zhuǎn)或者保留作用機制的發(fā)現(xiàn)［28-31］，具有同樣作用機制的酶很快被人們在其他的微生物中發(fā)現(xiàn)。

4 結語

在未來，可以有望利用轉(zhuǎn)基因技術來大量表達產(chǎn)生一系列的重組硫酸酯酶，大規(guī)模用于催化各種硫酸酯發(fā)生去消旋化，產(chǎn)生相應的仲醇。另外，對環(huán)硫酸酯的酶法對映選擇性水解也是目前研究的熱點?？梢灶A期，硫酸酯酶在生物轉(zhuǎn)化中具有廣闊的工業(yè)應用前景。

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（責任編輯 荀志金）

Progress in microbial sulfatases：source，catalytic mechanism and application

ZHANG Danping，HE Yucai
（Laboratory of Biochemical Engineering，College of Pharmaceutical and Life Sciences，Changzhou University，Changzhou 213164，China）

Chiral alcohols are key intermediates in the synthesis of pharmaceutical，agrochemical，and other fine chemicals.Sulfatase can catalyze the hydrolytic cleavage of sulfate esters by liberating inorganic sulfate and the corresponding secondary alcohol.In this review，microbial sources，catalytic mechanisms，and applications of sulfatase were summarized.Moreover，methods for improving catalytic stability by immobilization and enhancing selectivity by addition of metal ions or organic cosolvents were introduced.

sulfatases；chiral secondary alcohol；biotransformation；selectivity

Q93；X703

A

1672-3678（2015）01-0106-07

10.3969/j.issn.1672-3678.2015.01.018

2014-07-08

國家自然科學基金（21102011）；江蘇省自然科學基金（BK20141172）；常州市生物醫(yī)藥科技專項（CE20115051）

張丹平（1990—），男，江蘇徐州人，碩士研究生，研究方向：生物催化；何玉財（聯(lián)系人），副教授，E-mail：heyucai2001@163.com