卞英豪

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2015年10月5日，瑞典斯德哥爾摩，諾貝爾委員會(huì)舉辦新聞發(fā)布會(huì)，宣布2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主，青蒿素的發(fā)現(xiàn)者——中國(guó)藥學(xué)家屠呦呦獲得該獎(jiǎng)項(xiàng)。

瘧疾是危害人類(lèi)最大的疾病之一，人類(lèi)對(duì)付瘧疾最有力的藥物均源于兩種植物提取物，一是法國(guó)科學(xué)家19世紀(jì)初從植物金雞納樹(shù)皮上提取出的奎寧，二是我國(guó)科學(xué)家20世紀(jì)70年代從青蒿中提取的青蒿素。2001年，世界衛(wèi)生組織（后簡(jiǎn)稱(chēng)“世衛(wèi)組織”）向惡性瘧疾流行的所有國(guó)家推薦以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法。

其實(shí)，從最早的克隆魚(yú)、人工合成牛胰島素到青蒿素的發(fā)現(xiàn)……中國(guó)科學(xué)家曾經(jīng)在艱苦的歲月中作出過(guò)世界級(jí)水平的杰出貢獻(xiàn)。青蒿素項(xiàng)目誕生于“文革”時(shí)期，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的周維善院士主持并參與了青蒿素結(jié)構(gòu)測(cè)定和人工全合成。

與人類(lèi)歷史一樣漫長(zhǎng)的疾病

作為一種古老的疾病，人類(lèi)對(duì)瘧疾的記載已經(jīng)有4000多年歷史。

公元前2700年，中國(guó)的古典醫(yī)書(shū)《黃帝內(nèi)經(jīng)》描述了瘧疾的相關(guān)癥狀：發(fā)熱、寒顫、出汗退熱等。公元前4世紀(jì)，瘧疾廣為希臘人所知，因?yàn)檫@種疾病造成了城邦人口的大量減少，古希臘名醫(yī)希波克拉底記錄了這種疾病的主要癥狀。

青蒿在中國(guó)民間又稱(chēng)作臭蒿和苦蒿，屬菊科一年生草本植物。中國(guó)《詩(shī)經(jīng)》中的“呦呦鹿鳴，食野之蒿”中所指之物即為青蒿。

瘧疾對(duì)世界的危害實(shí)在太大，各地的科學(xué)家們開(kāi)始致力于解開(kāi)植物治瘧的秘密。1820年，法國(guó)化學(xué)家皮埃爾-約瑟夫·佩爾蒂埃和約瑟夫-布萊梅·卡旺圖合作，從金雞納樹(shù)皮中分離出抗瘧成分奎寧，但當(dāng)時(shí)還不知道這種物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1907年，德國(guó)化學(xué)家P·拉比推導(dǎo)出奎寧的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；1945年，美國(guó)化學(xué)家羅伯特·伍德沃德和其學(xué)生威廉姆·馮·多恩合作，首次人工合成了奎寧，雖然他們的合成方法因昂貴而無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，但這是有機(jī)化合合成歷史上一個(gè)里程碑式的進(jìn)步。

戰(zhàn)爭(zhēng)促進(jìn)了抗瘧疾藥物的研制

20世紀(jì)初，絕大多數(shù)奎寧來(lái)源于印度尼西亞種植的金雞納樹(shù)。在第一次世界大戰(zhàn)中，德國(guó)的奎寧供應(yīng)被切斷，從而被迫開(kāi)始研制奎寧的替代物或簡(jiǎn)化化合物。1934年，德國(guó)拜耳制藥公司的漢斯·安德柴克博士研制出一個(gè)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化但藥效依然很好的奎寧替代物——氯喹。之后，氯喹藥物成為抗擊瘧疾的特效藥。

第二次世界大戰(zhàn)期間，印度尼西亞的植物被日本人控制，加之得不到德國(guó)生產(chǎn)的氯喹，在北非和南太平洋島嶼上作戰(zhàn)的美國(guó)兵力受到瘧疾的沉重打擊，美國(guó)政府極為緊張。這時(shí)，他們從被俘獲的印尼士兵身上搜到白色藥片，美國(guó)科學(xué)家因此合成出氯喹。二戰(zhàn)結(jié)束前，美國(guó)生產(chǎn)了幾噸重的氯喹藥物。

人類(lèi)與瘧疾的戰(zhàn)斗可歌可泣，20世紀(jì)，4位科學(xué)家因與瘧疾相關(guān)的研究而獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)以及生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

但是，在人類(lèi)進(jìn)步的同時(shí)，這種疾病也在演化。

一株救命草

第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后，引發(fā)瘧疾的瘧原蟲(chóng)產(chǎn)生了抗藥性；20世紀(jì)60年代初，瘧疾再次肆瘧東南亞，疫情難以控制。科學(xué)家們重整旗鼓，開(kāi)始尋找對(duì)付這種疾病的新藥。在這股新浪潮中，傳統(tǒng)中藥青蒿脫穎而出。

周維善說(shuō)，青蒿是一株救命草。找到它的人，是中國(guó)中醫(yī)研究院研究員屠呦呦和她的同事們。

1961年5月，美國(guó)派遣軍隊(duì)進(jìn)駐越南，越南戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)。交戰(zhàn)中的美越兩軍深受瘧疾之害，減員嚴(yán)重，是否擁有抗瘧特效藥，成為決定戰(zhàn)爭(zhēng)勝負(fù)的關(guān)鍵。美國(guó)投入巨額資金，篩選出20多萬(wàn)種化合物，但沒(méi)有找到理想的藥物。越南則求助于中國(guó)。

1967年，在毛澤東主席和周恩來(lái)總理的指示下，一個(gè)旨在援外備戰(zhàn)的緊急軍事項(xiàng)目啟動(dòng)了。因?yàn)閱?dòng)日期是5月23日，項(xiàng)目的代號(hào)被定為“五二三項(xiàng)目”，這是一個(gè)集中全國(guó)科技力量聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥的大項(xiàng)目，60多個(gè)單位的500名科研人員參與，屠呦呦就是其中一位。

1969年1月，屠呦呦以中醫(yī)研究院科研組長(zhǎng)的身份，參加了“五二三項(xiàng)目”。

此前，國(guó)內(nèi)其他科研人員已經(jīng)篩選了4萬(wàn)多種抗瘧疾的化合物和中草藥，沒(méi)有令人滿意的結(jié)果。屠呦呦決定從系統(tǒng)整理歷代醫(yī)籍開(kāi)始，也四處走訪老中醫(yī)，她整理了一個(gè)包括青蒿在內(nèi)的640多種草藥的集子《抗瘧單驗(yàn)訪集》。

但在最初的實(shí)驗(yàn)中，青蒿的效果都不是最好的。她再次翻閱古代文獻(xiàn)，《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話引起了她的注意：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”原來(lái)青蒿里有青蒿汁，它的使用和中藥常用的煎熬法不同。她用沸點(diǎn)較低的乙醚在60攝氏度的溫度下制取青蒿提取物。1971年10月4日，她在實(shí)驗(yàn)室中觀察到這種提取物對(duì)瘧原蟲(chóng)的抑制率達(dá)到了100%。

1972年3月，屠呦呦在南京召開(kāi)的“五二三項(xiàng)目”工作會(huì)議上報(bào)告了實(shí)驗(yàn)結(jié)果；1973年，青蒿結(jié)晶的抗瘧功效在云南地區(qū)得到證實(shí)，“五二三項(xiàng)目”辦公室于是決定：將青蒿結(jié)晶物命名為青蒿素，作為新藥進(jìn)行研發(fā)。

“最有效的抗瘧藥”

今天，瘧疾仍然是危害人類(lèi)最大的疾病之一，全世界每年有5億人罹患此病，100多萬(wàn)人因此死亡。

“青蒿是一種作為青蒿素來(lái)源的中藥植物，用于生產(chǎn)最有效的抗瘧藥物?！?007年3月12日，世衛(wèi)組織在發(fā)表專(zhuān)著《青蒿種植與采集指南》的新聞稿中如是說(shuō)。

由于瘧原蟲(chóng)抗藥性的形成，如今40%的世界人口處于罹患對(duì)其他藥物具有抗藥性的風(fēng)險(xiǎn)之中。2001年，世衛(wèi)組織向惡性瘧疾流行的所有國(guó)家推薦以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法，到2007年，“在需要以青蒿素為基礎(chǔ)的治療的76個(gè)國(guó)家中，有69個(gè)已采納世衛(wèi)組織使用這一療法的建議。這些治療藥物的提供仍然未達(dá)到需求。在全世界估計(jì)需要以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法的6億患者中，只有約8200萬(wàn)人正在通過(guò)公共部門(mén)的銷(xiāo)售系統(tǒng)（占發(fā)展中國(guó)家抗瘧藥銷(xiāo)售的90%）獲得治療”。

青蒿素結(jié)構(gòu)和全合成的實(shí)現(xiàn)，為青蒿素衍生藥物開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)，但其本身由于工藝復(fù)雜、成本太高而不能投入生產(chǎn)。世界上青蒿素藥物的生產(chǎn)主要依靠中國(guó)從野生和栽培的青蒿中提取，但青蒿中青蒿素的含量只有0.1%～1%，非常低。專(zhuān)門(mén)種植青蒿也占用了大量土地。

科學(xué)的方法可以提高青蒿素的產(chǎn)量，2005年10月，中科院院士周維善聯(lián)合洪孟民、金國(guó)章等7位中國(guó)科學(xué)院院士，聯(lián)名致信中國(guó)科學(xué)院，呼吁加強(qiáng)青蒿素衍生物合成及其化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化合成的研究：“中國(guó)企業(yè)參與國(guó)際青蒿素類(lèi)藥的競(jìng)爭(zhēng)，唯一的辦法是創(chuàng)新技術(shù)，通過(guò)申請(qǐng)專(zhuān)利保護(hù)自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，保障自己在國(guó)際市場(chǎng)上的優(yōu)勢(shì)，爭(zhēng)取與國(guó)際制藥企業(yè)同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)的地位?！?/p>

他們呼吁，加強(qiáng)發(fā)展中藥青蒿、青蒿素及其衍生物的科學(xué)技術(shù)研究，使其在資源、化學(xué)、新用途和復(fù)方抗瘧藥等方面不斷創(chuàng)新以繼續(xù)保持國(guó)際領(lǐng)先地位，并推進(jìn)青蒿素類(lèi)藥科技成果的產(chǎn)業(yè)化、國(guó)際化發(fā)展，使青蒿素產(chǎn)品在較短時(shí)間里爭(zhēng)回我國(guó)青蒿素在國(guó)際市場(chǎng)應(yīng)有的地位，為發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)作出貢獻(xiàn)。

如今，85歲的周維善已經(jīng)不在科研的第一線了，但青蒿素仍然是縈繞在他心中的一份牽掛，他說(shuō)：“青蒿素的原料很短缺，生物化學(xué)是解決方法之一，要繼續(xù)做研究?！?/p>

（來(lái)源：新民網(wǎng)。有刪節(jié)）