董蓉，袁夢(mèng)，應(yīng)美丹，曹戟，楊波

（浙江大學(xué)藥學(xué)院藥理毒理研究所 浙江省抗腫瘤藥物臨床前研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310058）

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞：在腫瘤演進(jìn)中的作用及潛在抗腫瘤靶點(diǎn)

董蓉，袁夢(mèng)，應(yīng)美丹，曹戟，楊波*

（浙江大學(xué)藥學(xué)院藥理毒理研究所 浙江省抗腫瘤藥物臨床前研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310058）

炎癥是公認(rèn)的腫瘤十大特征之一，而腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，它影響腫瘤的生長(zhǎng)、血管生成、免疫抑制、轉(zhuǎn)移和藥物抗性。最新研究表明，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞還會(huì)影響抗腫瘤治療的臨床療效。鑒于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在腫瘤演進(jìn)中起重要作用，其作為潛在抗腫瘤靶點(diǎn)備受關(guān)注?；谧钚碌难芯?，對(duì)人類癌癥中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的主要功能、作用和特征以及用作新興腫瘤治療干預(yù)靶點(diǎn)作一綜述。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞；腫瘤演進(jìn)；炎癥；細(xì)胞因子；巨噬細(xì)胞極化；抗腫瘤靶點(diǎn)

由于觀察到腫瘤往往發(fā)生在慢性炎癥部位，且腫瘤活檢樣本中也發(fā)現(xiàn)有大量的炎性細(xì)胞，故在19世紀(jì)，人們首次提出炎癥和癌癥相關(guān)［1］。一個(gè)多世紀(jì)以來，流行病學(xué)研究表明，慢性炎癥可以促進(jìn)不同類型癌癥的發(fā)生，如結(jié)腸癌、前列腺癌和肝癌［2-3］。此外，大量研究已經(jīng)證實(shí)，非甾體類抗炎藥特別是阿司匹林，對(duì)上皮組織來源的腫瘤，例如腸道腫瘤、胃癌、食道癌等，具有一定的化療預(yù)防作用，尤其是對(duì)腫瘤的進(jìn)展具有阻抑作用，但并不是對(duì)所有癌癥，如肝癌、膽囊癌和胰腺癌等［4-5］。不僅特定的炎性病癥患者易得癌癥，而且流行病學(xué)與炎癥無關(guān)的腫瘤（例如乳腺癌）中也存在炎性微環(huán)境。因此，現(xiàn)在普遍認(rèn)為，炎癥是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。癌癥相關(guān)炎癥的主要特征包括白細(xì)胞浸潤(rùn)、可溶性介質(zhì)（細(xì)胞因子和趨化因子）的存在、組織重塑和血管生成。

現(xiàn)在普遍認(rèn)為，癌癥相關(guān)炎癥可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展。20世紀(jì)70年代后期，人們發(fā)現(xiàn)，腫瘤的生長(zhǎng)是由腫瘤中浸潤(rùn)白細(xì)胞的主要成分腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）所誘導(dǎo)。而且，在許多但不是所有的人類腫瘤中，大量TAM的浸潤(rùn)與預(yù)后不良相關(guān)［6］。在這里，將基于最新的研究，對(duì)人類癌癥中TAM的主要功能、作用和特征以及用作新興腫瘤治療干預(yù)靶點(diǎn)作一綜述。

1 巨噬細(xì)胞分類

表型可變和功能多樣是巨噬細(xì)胞的重要特征［7］。因此，巨噬細(xì)胞能根據(jù)接收到的微環(huán)境信號(hào)執(zhí)行多種多樣的功能，如促炎、抗菌、免疫調(diào)節(jié)、組織重塑和促癌作用［8-9］。

巨噬細(xì)胞主要有2種功能表型：經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞（M1型巨噬細(xì)胞）和替代性活化的巨噬細(xì)胞（M2型巨噬細(xì)胞）（見表1）［10］。M1型巨噬細(xì)胞主要存在于促炎環(huán)境中，由病原微生物刺激產(chǎn)生的炎性介質(zhì)如脂多糖（LPS）、γ-干擾素（IFN-γ）、TNF-α和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等誘導(dǎo)產(chǎn)生，具有高遞呈抗原的能力，并能大量分泌促炎性細(xì)胞因子IL-12和IL-23，從而參與Th1型免疫應(yīng)答，殺傷病原體（細(xì)菌和病毒）和腫瘤細(xì)胞。M2型巨噬細(xì)胞主要參與體內(nèi)平衡過程，如血管生成、組織重塑、傷口愈合和抗炎，并高表達(dá)抗炎性細(xì)胞因子IL-10和低表達(dá)IL-12，其主要由典型的Th2細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生，如IL-4、IL-13、糖皮質(zhì)激素和M-CSF等［11］。此外，M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)典型的M2標(biāo)記物，如人類的甘露糖受體、清道夫受體、Stabilin-1、CCL18和小鼠的Arg-1，且其可由不同的信號(hào)誘導(dǎo)活化成不同的亞型：IL-4和IL-13誘導(dǎo)的M2a型、免疫復(fù)合物和Toll樣受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的M2b型以及糖皮質(zhì)激素和IL-10誘導(dǎo)的M2c型。

雖然M1型和M2型巨噬細(xì)胞在腫瘤、肥胖、膿毒癥等炎性疾病條件下廣泛存在，但生物體內(nèi)巨噬細(xì)胞的極化是一個(gè)非常復(fù)雜的過程［1］。由于巨噬細(xì)胞具有多樣性和可塑性，生物體內(nèi)的巨噬細(xì)胞可能經(jīng)常以不同比例的2種表型同時(shí)存在。而且，在免疫應(yīng)答或病理過程中，巨噬細(xì)胞可從一個(gè)表型轉(zhuǎn)換成另一表型。因此，一個(gè)更合理的說法是，M1型和M2型是病理生理?xiàng)l件下巨噬細(xì)胞可能存在的系列功能狀態(tài)的2個(gè)極端［12］。

表1 M1型和M2型巨噬細(xì)胞的主要特征和功能Table 1 Major characteristics and functions of M1 and M2 macrophages

2 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞功能

如上所述，巨噬細(xì)胞表型和功能的多樣性使得其具有廣泛的生理活性，如參與炎癥、營(yíng)養(yǎng)功能（組織重構(gòu)）和免疫調(diào)節(jié)。TAM也擁有這些功能，從而促進(jìn)癌癥發(fā)展的每一個(gè)標(biāo)志性過程［13］（見圖1）。巨噬細(xì)胞是大多數(shù)實(shí)體腫瘤炎性浸潤(rùn)的主要成分，這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)首次證實(shí)了TAM在癌癥中的作用。隨后，涉及轉(zhuǎn)基因調(diào)節(jié)鼠腫瘤模型中巨噬細(xì)胞數(shù)量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TAM與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)。例如，小鼠纖維肉瘤細(xì)胞中趨化因子CCL2的過表達(dá)可加快腫瘤的生長(zhǎng)。類似地，在自發(fā)多瘤病毒中T癌蛋白（PyMT）誘導(dǎo)的乳腺癌中，CSF1基因的缺失不僅導(dǎo)致TAM的損耗，而且延緩腫瘤的血管生成和進(jìn)展，減少其肺轉(zhuǎn)移。另外，使用CSF-1 siRNA或氯膦酸鹽脂質(zhì)體清除小鼠腫瘤模型的全身巨噬細(xì)胞后，腫瘤的生長(zhǎng)和（或）血管生成顯著減少。下面將簡(jiǎn)單介紹TAM的各種功能。

2.1 助力癌癥相關(guān)炎癥

TAM通過釋放炎性介質(zhì)（如RNI/ROI、TNF、IL-6和IL1β）而介導(dǎo)的DNA損傷、致癌性轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)化細(xì)胞的存活和癌癥相關(guān)炎癥，被認(rèn)為是慢性炎癥引起癌發(fā)生的原因。條件性敲除IKKβ（炎癥主轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的一個(gè)組成成分）的研究特別支持這一觀點(diǎn)，此項(xiàng)研究通過敲除化學(xué)誘導(dǎo)的肝癌以及結(jié)腸炎誘導(dǎo)的結(jié)腸癌的髓系細(xì)胞中IKKβ發(fā)現(xiàn)，炎性細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）通過NF-κB介導(dǎo)的TNF和IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá)在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮了核心作用。同樣，TAM源性促炎細(xì)胞因子IL-23和Th17細(xì)胞通路參與了自發(fā)結(jié)腸癌的演進(jìn)。值得一提的是，TAM產(chǎn)生的許多炎性細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6、TNF）對(duì)基質(zhì)細(xì)胞的募集以及腫瘤細(xì)胞的侵襲、存活和血管生成有著直接影響。無數(shù)TAM引起腫瘤相關(guān)炎癥的研究結(jié)果，使得人們認(rèn)識(shí)到炎癥可以成為癌癥的基本特征之一。

圖1 腫瘤微環(huán)境招募巨噬細(xì)胞并影響其極化Figure 1` Tumor microenvironment recruits macrophages and affects their polarization

2.2 促腫瘤血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移

除了支持癌癥相關(guān)炎癥，TAM還能發(fā)揮多種促腫瘤作用，如促腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成和侵襲［14］。TAM表達(dá)多種促血管生成因子，如VEGF-A、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）和趨化因子CXCL8［15］。事實(shí)上，TAM被證明在與自發(fā)PyMT乳腺癌模型惡性轉(zhuǎn)變相關(guān)的“血管生成開關(guān)”的驅(qū)動(dòng)中起直接作用。此外，還有報(bào)道稱，巨噬細(xì)胞可作為“橋梁細(xì)胞”發(fā)揮促進(jìn)血管吻合和發(fā)芽的作用。在許多人類和小鼠的腫瘤中，Tie-2表達(dá)的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞（TEM）已被證明具有有效的促血管生成特性［16］。這些細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄分析表明，它們與TAM密切相關(guān)。與鼠TEM的促血管生成特性相一致，人血液來源的TEM表達(dá)高水平的VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9），并顯示出促血管生成特性。而且，TAM還可以通過釋放VEGF-C誘導(dǎo)淋巴管的生成［17-18］。

除了促血管生成，眾多研究表明，TAM還可通過釋放趨化因子、MMP、組織蛋白酶和尿激酶型纖溶酶原激活因子（uPA），促進(jìn)癌轉(zhuǎn)移。例如，在自發(fā)乳腺癌模型中，TAM的清除可以減少其肺轉(zhuǎn)移。在乳腺癌中，腫瘤細(xì)胞與TAM之間的CSF1-EGF旁分泌循環(huán)涉及腫瘤細(xì)胞的侵襲和內(nèi)滲［19］。最近，CCL2被證明有助于募集單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞到腫瘤轉(zhuǎn)移部位并停留。因此，具有不同特性的巨噬細(xì)胞是腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境的一個(gè)關(guān)鍵組成部分。在皮膚癌的自發(fā)模型中，巨噬細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)是惡性進(jìn)展和轉(zhuǎn)移必不可少的。在胰腺癌中，TAM的高組織蛋白酶活性介導(dǎo)了體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和侵襲。這些發(fā)現(xiàn)表明，TAM參與了癌癥細(xì)胞傳播、播種和轉(zhuǎn)移的每一步［20］。

2.3 免疫調(diào)節(jié)

來自于荷瘤動(dòng)物的巨噬細(xì)胞往往表現(xiàn)出免疫抑制表型。例如，來自不同小鼠腫瘤（如乳腺癌、化學(xué)誘導(dǎo)的纖維肉瘤、卵巢癌和Lewis肺癌等）的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)為促炎性細(xì)胞因子IL-12的低表達(dá)、自由基RNI和腫瘤殺傷活性的減少及抗炎性細(xì)胞因子IL-10的高表達(dá)，這種表型類似于M2狀態(tài)的巨噬細(xì)胞，表明TAM本質(zhì)上屬于M2極化群體。有人認(rèn)為，TAM中IL-12的低表達(dá)和IL-10的高表達(dá)以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）與CCL22的上調(diào)，驅(qū)動(dòng)了腫瘤的T細(xì)胞應(yīng)答［21］。多種Th2型細(xì)胞因子，如IL-4、IL-13和IL-10，可誘導(dǎo)TAM極化成M2表型，如PyMT乳腺癌模型中CD4+T細(xì)胞釋放的IL-4和IL-13。此外，來自于腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的IL-10可能觸發(fā)TAM的PD-L1激活，這將有利于抑制腫瘤特異性T細(xì)胞免疫［22］?？傊?，這些研究成果支持TAM的免疫調(diào)節(jié)作用，即TAM可通過協(xié)調(diào)免疫應(yīng)答和促進(jìn)免疫逃避來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

2.4 調(diào)節(jié)新陳代謝

新陳代謝是巨噬細(xì)胞表型的重要調(diào)節(jié)者，反過來，巨噬細(xì)胞也可以調(diào)節(jié)自身微環(huán)境的代謝［23-24］。低氧為腫瘤中常見的微環(huán)境條件，可誘導(dǎo)TAM中轉(zhuǎn)錄因子——HIF-1α的激活［25］。HIF-1α的激活不僅誘導(dǎo)了TAM中多種促腫瘤基因（如VEGF-A和IL-8的基因）的表達(dá)，更重要的是誘發(fā)了葡萄糖代謝之糖酵解途徑的開關(guān)，使得TAM適應(yīng)并存活于腫瘤低氧區(qū)域，發(fā)揮促腫瘤作用。雖然我們對(duì)TAM的可能有利于腫瘤進(jìn)展的其他代謝變化知之甚少，但對(duì)髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的研究提供了這方面的直接證據(jù)。研究表明，MDSC的氨基酸代謝衍生物，如精氨酸、胱氨酸/半胱氨酸和色氨酸，有助于介導(dǎo)腫瘤的T細(xì)胞免疫抑制活性。在代謝水平上了解腫瘤細(xì)胞和TAM之間的串?dāng)_，對(duì)于闡明TAM對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝的影響，是十分重要的。

2.5 影響抗腫瘤治療響應(yīng)

最近的研究表明，巨噬細(xì)胞能影響化療的療效和腫瘤復(fù)發(fā)［26］。這在大量移植和自發(fā)性腫瘤模型實(shí)驗(yàn)中都得以驗(yàn)證，其中有研究顯示MCF7移植瘤模型中巨噬細(xì)胞的清除提高了腫瘤對(duì)聯(lián)合化療的敏感性，這是支持這一觀點(diǎn)的最早發(fā)現(xiàn)。隨后，對(duì)PyMT-MMTV乳腺癌的實(shí)驗(yàn)研究表明，TAM可限制紫杉醇的抗腫瘤療效，而紫杉醇治療導(dǎo)致的CSF-1表達(dá)的增加被認(rèn)為介導(dǎo)了TAM募集的增多［27］。另一項(xiàng)移植瘤模型研究顯示，經(jīng)多柔比星治療之后，CCL2表達(dá)的增加參與調(diào)節(jié)移植乳腺癌中CCR2+Gr1+髓性細(xì)胞的招募［28］。而CCR2+單核細(xì)胞的招募與腫瘤復(fù)發(fā)和化療耐藥相關(guān)。我們可以合理地認(rèn)為，化療誘導(dǎo)的趨化因子（如CCL2、CSF1等）以及腫瘤細(xì)胞碎片有助于TAM或其前體募集到腫瘤部位。然而，TAM限制化療療效的機(jī)制可能是多種多樣的，如：1）抑制細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞［29］；2）通過巨噬細(xì)胞源性組織蛋白酶介導(dǎo)化學(xué)保護(hù)效應(yīng)和腫瘤細(xì)胞存活［30］；3）改變血管通透性，限制化療藥物輸送到腫瘤；4）通過炎性體中IL-1β誘導(dǎo)Th17細(xì)胞活化。進(jìn)一步的研究表明，TAM及其他髓系亞群（如TEM）的作用不僅限于對(duì)化療的影響，而且還可限制其他抗癌療法如放療和血管靶向治療的療效。在這2種療法的治療過程中，CXCL12的增加已被證明有助于TEM的招募，而通過阻斷CXCL12/CXCR4來抑制TEM的募集［31］，則可以抑制腫瘤放療后的重新血管化以及提高血管破壞藥物的療效?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)打開了對(duì)TAM促腫瘤特性的新視角，突顯了其對(duì)抗癌策略的限制作用。

2.6 與干細(xì)胞相互作用

TAM與干細(xì)胞的相互作用［32］，已引起廣泛關(guān)注。最近的一項(xiàng)研究表明，淋巴瘤源性的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有腫瘤促進(jìn)作用，因?yàn)镸SC可以通過釋放CCR2配體來招募CCR2+單核細(xì)胞/TAM［33］。腫瘤源性MSC的這一作用依賴于炎性細(xì)胞因子TNF對(duì)它的激活，這不僅在自發(fā)和EL4淋巴瘤而且在B16黑色素瘤和4T1乳腺癌模型中都得到了驗(yàn)證［34］。

腫瘤干細(xì)胞（CSC）可以通過各種方式促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，如種植型轉(zhuǎn)移、化療抵抗和腫瘤再生長(zhǎng)的啟動(dòng)［35］。最近，人們開始關(guān)注TAM和CSC之間的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，來自小鼠結(jié)腸癌和肺癌的CSC能刺激TAM釋放乳脂肪球表皮生長(zhǎng)因子MFG-E8。而TAM釋放的MFG-F8和IL-6被證明是抵抗化療對(duì)CSC的作用并促進(jìn)CSC致瘤性而必不可少的［36］。TAM與CSC之間的這種相互作用，在非小細(xì)胞肺癌患者的樣本中也得到了驗(yàn)證［37］。機(jī)制研究表明，TAM是通過激活CSC中的STAT3和Sonic Hedgehog信號(hào)通路，促進(jìn)了其化療抵抗和致瘤性。這在胰腺癌實(shí)驗(yàn)研究中也得到驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn)，TAM或炎性單核細(xì)胞的清除導(dǎo)致胰腺癌中腫瘤起始細(xì)胞（或CSC）的減少。而且，TAM可通過STAT3通路直接喚起胰腺癌細(xì)胞的CSC特征［38］。這些研究成果有力地支持TAM對(duì)腫瘤微環(huán)境中CSC和其他干細(xì)胞亞型（如MSC）的誘導(dǎo)、維持和擴(kuò)張作用。

3 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在人類癌癥中的作用

目前，人們對(duì)人類癌癥中TAM的了解尚有限。流行病學(xué)研究表明，在多種癌癥（如乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等）但非所有癌癥（如胃癌）中，TAM數(shù)量的增加與預(yù)后不良相關(guān)。這是支持TAM在人類癌癥中發(fā)揮作用的一個(gè)主要證據(jù)。

在人卵巢癌中，巨噬細(xì)胞在癌癥發(fā)展中的作用已被廣泛研究［39］。研究發(fā)現(xiàn)，CD68+TAM是這類癌癥的關(guān)鍵浸潤(rùn)細(xì)胞，而趨化因子CCL2有助于這些細(xì)胞的募集，且TNF-α依賴性下調(diào)CCL2受體，會(huì)導(dǎo)致CD68+TAM在腫瘤部位的保持/積累（Negus等， Am J Pathol， 1997年）。體外共培養(yǎng)研究顯示，人類巨噬細(xì)胞對(duì)卵巢癌細(xì)胞有直接促腫瘤作用，如增強(qiáng)腫瘤侵襲性，反過來，這些腫瘤細(xì)胞又通過TNF-α誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化成M2型。卵巢癌患者的活檢組織研究表明存在一個(gè)TNF-α誘導(dǎo)的IL-17調(diào)節(jié)基因網(wǎng)絡(luò)，而小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)了TNF-α誘導(dǎo)的IL-17有助于卵巢癌中TAM的募集［40］?？傊@些研究結(jié)果表明，卵巢癌作為一種獨(dú)特的人類癌癥，其癌細(xì)胞與TAM及其他間質(zhì)細(xì)胞之間存在相互作用。

人肝癌的腫瘤浸潤(rùn)性單核細(xì)胞和TAM已被詳細(xì)描述。在此類癌癥中，腫瘤微環(huán)境可以改變單核細(xì)胞和TAM的發(fā)展。癌旁組織中短暫的炎性表型單核細(xì)胞誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞和Tc17細(xì)胞可以協(xié)同中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤侵襲和血管生成；同時(shí)，這些活化的單核細(xì)胞中B7-H1表達(dá)的上調(diào)，也可以抑制抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答。進(jìn)一步的分析表明，在腫瘤組織中，單核細(xì)胞分化成抑制表型的TAM，從而促進(jìn)Treg細(xì)胞的擴(kuò)張和免疫抑制。這些發(fā)現(xiàn)使人們認(rèn)識(shí)到，雖然這些單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在人類肝癌不同區(qū)域中的表型和功能上所不同，但最終都通過不同的方式促進(jìn)腫瘤發(fā)展［41］。

在乳腺癌中，TAM的浸潤(rùn)和巨噬細(xì)胞特異性生長(zhǎng)因子CSF-1及趨化因子CCL2的過表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)。將小鼠TAM的轉(zhuǎn)錄譜與來自oncomine數(shù)據(jù)庫的人乳腺癌基因進(jìn)行基因富集分析，可發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白和其他相關(guān)基因（如組織蛋白酶b和Adam8基因）在乳腺癌中的富集，而這提示了TAM浸潤(rùn)與癌癥的不良預(yù)后相關(guān)。同樣，小鼠乳腺癌中炎性Ly6C+單核細(xì)胞可成為轉(zhuǎn)移相關(guān)巨噬細(xì)胞，人CD16-CD14+單核細(xì)胞（等同于Ly6C+鼠單核細(xì)胞）優(yōu)先聚集到乳腺癌原位移植瘤的肺轉(zhuǎn)移部位。此外，人CCL2在此類招募中的作用與鼠一致［42］。在另一項(xiàng)研究中，TAM表達(dá)的CCL18——一個(gè)與人巨噬細(xì)胞M2極化相關(guān)的趨化因子，被認(rèn)為能促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移［43］?？偟膩碚f，這些研究成果提供了越來越多的證據(jù)證明TAM在人乳腺癌中的促瘤作用，不過仍需進(jìn)一步開展對(duì)TAM性能及促瘤機(jī)制的分析與研究。

對(duì)人前列腺癌的一項(xiàng)研究認(rèn)為，整個(gè)腫瘤組織中的CD68+TAM是患者術(shù)后無病生存的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但另一項(xiàng)研究卻得到相反結(jié)果，前列腺癌患者經(jīng)激素治療后，其中TAM較少的病人其無復(fù)發(fā)生存期顯著長(zhǎng)于那些TAM數(shù)量較多的病人［44］。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，在人前列腺癌移植瘤中，CCL2通過招募巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞到腫瘤部位，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和骨轉(zhuǎn)移；TAM通過IL-6和TNF的串?dāng)_，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞在骨中的生長(zhǎng)［45］?；谶@些研究結(jié)果，尚需進(jìn)一步的研究來明確TAM在前列腺癌中的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，在其他泌尿系統(tǒng)癌癥如膀胱癌和腎癌中，腫瘤源性CCL1參與CCR8+骨髓細(xì)胞的招募和增殖，而CCR8+骨髓細(xì)胞則可能通過釋放炎性細(xì)胞因子和促進(jìn)Treg細(xì)胞活化，支持癌癥相關(guān)炎癥以及免疫逃避［46］。在其他人類癌癥包括肺、皮膚和腦部癌癥中，TAM的貢獻(xiàn)也是不可忽視的。

不同于大多數(shù)人類癌癥，TAM的浸潤(rùn)與結(jié)腸癌預(yù)后呈正相關(guān)。已有研究支持這一觀點(diǎn)，如從人大腸癌細(xì)胞球體中分離的TAM呈現(xiàn)抗腫瘤表型［47］。一方面，這些巨噬細(xì)胞抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，而另一方面，它們表達(dá)促炎性細(xì)胞因子/趨化因子，從而幫助招募和促進(jìn)Th1應(yīng)答。這一發(fā)現(xiàn)，再加上腫瘤中T細(xì)胞浸潤(rùn)的強(qiáng)大預(yù)后意義，使得人們對(duì)大腸癌中TAM的抗腫瘤活性有了進(jìn)一步的了解。

對(duì)人類癌癥的一系列研究均表明，TAM參與了調(diào)節(jié)抗癌治療的療效。DeNardo等［27］研究顯示，高水平的TAM和低水平的CD8+T細(xì)胞與人乳腺癌化療效果不佳相關(guān)。與此觀察一致的是，在人頭頸部癌癥的原位模型以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，CD11b+髓樣細(xì)胞有助于放療后腫瘤的再生長(zhǎng)。總而言之，越來越多的研究證據(jù)闡明了在人類腫瘤進(jìn)展中TAM可發(fā)揮多方面的功能。

4 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞異質(zhì)性及其分子基礎(chǔ)

類似于不同組織和器官中巨噬細(xì)胞群體的異質(zhì)性，根據(jù)癌癥類型、分期、甚至腫瘤內(nèi)的位置，TAM也顯示出表型以及功能的異質(zhì)性。通過一系列研究總結(jié)得到TAM的特點(diǎn)，即其優(yōu)先發(fā)揮“營(yíng)養(yǎng)”功能，如促腫瘤血管生成、侵襲和增殖以及抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)，這些特性共同表明TAM呈現(xiàn)一種M2狀態(tài)。事實(shí)上，M2特異性標(biāo)記物如Arg-1、Mgl2、Fizz1和Ym1在許多TAM中皆已被觀察到，而不同的腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（如Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、Treg、B細(xì)胞等）釋放的Th2細(xì)胞因子（IL-4、IL-13、IL-10等）和免疫球蛋白的復(fù)合物以及腫瘤細(xì)胞衍生因子（HMGB1、MSF、hyaluronan、CSF1、CCL2、IL-10、TNF、TGFb等）均能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化成M2表型，這些也被認(rèn)為與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子如STAT3、STAT6和p50/p50 NF-κB二聚體有關(guān)。TEM是另一個(gè)M2極化的群體，特點(diǎn)是高表達(dá)M2標(biāo)記物，如CD163、MRC1、MRC2和Arg-1。

相反地，在許多慢性炎癥誘發(fā)的癌癥模型像化學(xué)誘導(dǎo)的肝癌、結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌和腺瘤中，TAM呈現(xiàn)炎性（M1）表型。另據(jù)報(bào)道，TAM還可呈現(xiàn)M1和M2特征重疊的獨(dú)特表型。在化學(xué)誘導(dǎo)的纖維肉瘤中，人們觀察到M1相關(guān)趨化因子CXCL10的表達(dá)和IL-12低表達(dá)/IL-10高表達(dá)的M2表型。類似地，人卵巢癌中巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的促炎和抗炎細(xì)胞因子（如TNF、IL-18、TGFb1和CCL22）以及M2標(biāo)記物（如甘露糖受體和清道夫受體）。在小鼠乳腺癌模型中，荷瘤小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)有缺陷的炎性細(xì)胞因子表達(dá)，但它們既不是M1表型也不是M2表型［48］。

除了上述情況之外，TAM表型異質(zhì)性也體現(xiàn)在同一腫瘤的不同位置。在乳腺腺癌模型中，MHCII高表達(dá)的TAM定位于常氧腫瘤組織，并表達(dá)M1標(biāo)記物和抗血管生成趨化因子，而MHCII低表達(dá)的TAM在低氧腫瘤組織中被發(fā)現(xiàn)，并優(yōu)先表達(dá)M2標(biāo)記物，表現(xiàn)出較強(qiáng)的促血管生成功能［49］。在人肝癌中也存在類似的情況，HLA-DR和PD1高表達(dá)的炎性TAM位于腫瘤間質(zhì)，而HLA-DR和PD1低表達(dá)的抑制性TAMs位于腫瘤部位［50］。在對(duì)人乳腺癌組織的研究中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)所處腫瘤內(nèi)解剖位置（癌基質(zhì)與癌細(xì)胞部分）的不同，TAM在癌癥的發(fā)展過程中發(fā)揮相反的作用［51］。而且，研究顯示，促血管生成的TEM位于腫瘤內(nèi)的血管周圍或無血管區(qū)［52］。腫瘤不同區(qū)域TAM的這種異質(zhì)性可能歸因于腫瘤內(nèi)不同的微環(huán)境條件，腫瘤內(nèi)可觀察到不同的氧梯度，腫瘤中心區(qū)存在更多低氧區(qū)域。研究表明，低氧通過誘導(dǎo)不同的趨化因子/受體，如CXCR4/ CXCL12或CXCL8/CXCR8，引導(dǎo)TAM運(yùn)動(dòng)到特定位置；此外，低氧可通過轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化成促腫瘤的M2表型。

鑒于以上所述，進(jìn)一步表征腫瘤中多樣TAM亞型的存在、它們?cè)谒幉课粓?zhí)行的特定功能以及調(diào)節(jié)它們聚集到這些部位的機(jī)制，是十分必要的。TAM異質(zhì)性的形成還可能因?yàn)樵谀[瘤發(fā)展的各階段TAM可在不同表型間相互轉(zhuǎn)換所致。已有證據(jù)表明，腫瘤初期階段的促炎性表型巨噬細(xì)胞可在腫瘤后期轉(zhuǎn)變成促腫瘤或免疫抑制表型巨噬細(xì)胞，即巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出瞬時(shí)可塑性。正如一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究所顯示，小鼠肝癌組織中TAM在腫瘤進(jìn)程中可從MHCII高表達(dá)表型轉(zhuǎn)變成MHCII低表達(dá)表型［53］。

5 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是極具前景的癌癥治療靶點(diǎn)

鑒于在癌癥進(jìn)程中發(fā)揮著各種重要作用，TAM已成為潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)［54］。TAM用作抗腫瘤靶點(diǎn)的開發(fā)包括多個(gè)方面，如TAM的清除、阻斷TAM募集至腫瘤、重新調(diào)節(jié)TAM功能使其發(fā)揮有效的抗腫瘤活性以及抑制其對(duì)癌癥相關(guān)炎癥的貢獻(xiàn)。這些靶點(diǎn)開發(fā)策略的有效性已在一些臨床前研究中被證實(shí)。其中，CSF1及其受體CSF1R已成為影響TAM數(shù)量和功能的主要研究對(duì)象［55］，而IL-34作為新發(fā)現(xiàn)的CSF1R的配體，涉及化療后TAM的招募及人單核細(xì)胞的M2型極化，表明它可能參與腫瘤的演進(jìn)?？笴SF1R抗體與CSF1R激酶抑制劑已被開發(fā)并正在進(jìn)行早期臨床評(píng)價(jià)［56］，這些藥物的臨床研究結(jié)果對(duì)TAM的研究具有十分重要的意義，但仍需謹(jǐn)慎評(píng)估小分子抑制劑對(duì)其他激酶產(chǎn)生脫靶效應(yīng)的可能性［57］。

研究表明，使用脂質(zhì)體-氯磷酸清除TAM的策略，可抑制各種小鼠模型中腫瘤（如畸胎癌、橫紋肌肉瘤、肺癌和黑色素瘤）的生長(zhǎng)；而且，巨噬細(xì)胞的清除可以改善對(duì)小鼠乳腺癌、人頭頸部癌和宮頸癌模型的治療效果。然而，該策略的主要缺點(diǎn)是不能特異性清除TAM而不影響其他組織巨噬細(xì)胞。

CCL2大多由各種實(shí)體腫瘤分泌。最近的研究表明，使用CCL2抗體或基因敲除方式阻斷炎性單核細(xì)胞和TAM的招募，能夠抑制小鼠乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移；抑制NF-κB，重塑TAM的抗腫瘤表型，可抑制卵巢癌和化學(xué)誘導(dǎo)的纖維肉瘤模型中腫瘤的生長(zhǎng)［58］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌模型中，炎性試劑如CpG連同抗IL-10受體，可誘導(dǎo)TAM從M2表型轉(zhuǎn)換成M1表型以及樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）的激活，導(dǎo)致腫瘤抑制［59］；在胰腺癌小鼠模型和人類患者中，應(yīng)用CD40激動(dòng)性抗體治療，可增強(qiáng)TAM細(xì)胞毒活性，并改善患者對(duì)化療的敏感性［60］。新近的研究還表明，適應(yīng)性免疫細(xì)胞不存在的情況下，自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）源性的IFN-γ可驅(qū)動(dòng)TAM到M1狀態(tài)，使其成為腫瘤免疫的效應(yīng)器；CD40激動(dòng)劑可以驅(qū)動(dòng)Rag-/-γc-/-小鼠TAM的M1型極化和腫瘤免疫的恢復(fù)［60］。

IL-12是與M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，具有觸發(fā)NK細(xì)胞的活化、CD4+Th1細(xì)胞的產(chǎn)生和細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞應(yīng)答等抗腫瘤活性。在Lewis肺癌模型中，IL-12的治療可使不同組織和原發(fā)腫瘤中的TAM從腫瘤支持表型變成促炎與促免疫表型，有助于抗腫瘤反應(yīng)的提高和腫瘤縮小。而TAM釋放的IL-15被認(rèn)為是IL-12介導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵因子［61］。而且，最近有研究指出，宿主產(chǎn)生的富含組氨酸的糖蛋白可促使TAM從M2表型轉(zhuǎn)換到M1表型，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答、血管正?；突熋舾行?，并能抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。此外，TAM表達(dá)的PD-L1/B7-H1已被證明是解除肝癌T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制，且這一通路在其他人類癌癥中的類似作用推動(dòng)了針對(duì)這一通路的單克隆抗體的臨床開發(fā)［62］。

因?yàn)門AM可以通過Fc受體被激活，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，應(yīng)用治療性抗體可能具有脫靶效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，HER2單克隆抗體可在小鼠乳腺癌中誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，而聯(lián)合應(yīng)用CD20和CD47抗體，可以提高CD20抗體對(duì)非霍奇金淋巴瘤的治療效果，這一協(xié)同作用可能是通過激活了Fc受體依賴的吞噬作用而發(fā)揮作用［63-64］。

此外，TAM聚集到腫瘤的能力也可被用于傳遞細(xì)胞毒性藥物，以殺死腫瘤［65］。在移植和自發(fā)性腫瘤模型中，通過轉(zhuǎn)基因方法表達(dá)IFN-α的TEM被證明能有效誘導(dǎo)抗腫瘤和抗血管生成作用。同樣，人巨噬細(xì)胞能特異性傳遞溶瘤病毒到腫瘤低氧區(qū)域，從而抑制人前列腺癌移植瘤化療后再生長(zhǎng)［66］。

上述研究結(jié)果表明，靶向TAM療法是癌癥治療的潛在策略。然而，正確治療策略的確定將取決于想要靶向的特異性腫瘤類型和發(fā)展階段中TAM的作用以及合適治療藥物的應(yīng)用。對(duì)不同癌癥之間以及小鼠和人類之間TAM作用的差異或相似之處的深入研究，對(duì)于靶向TAM療法進(jìn)一步應(yīng)用于臨床至關(guān)重要。

最近，針對(duì)在歐洲獲準(zhǔn)用于肉瘤和卵巢癌臨床使用的海洋來源化療藥物的作用方式的一項(xiàng)研究表明，靶向巨噬細(xì)胞療法的確可以產(chǎn)生臨床療效。出乎意料的是，研究發(fā)現(xiàn)，在4種小鼠腫瘤模型中，曲貝替定對(duì)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有選擇性毒性，而對(duì)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞無影響。而有趣的是，體外抵抗曲貝替定細(xì)胞毒性作用的小鼠和人腫瘤細(xì)胞系卻仍保留著對(duì)曲貝替定抗腫瘤作用的敏感性，該效應(yīng)與巨噬細(xì)胞的損耗相關(guān)，并且可通過注入巨噬細(xì)胞逆轉(zhuǎn)。曲貝替定對(duì)巨噬細(xì)胞的作用機(jī)制尚未完全確定，但似乎涉及死亡受體Fas家族成員TRAIL受體的激活。臨床研究顯示，經(jīng)曲貝替定治療的肉瘤患者表現(xiàn)為血液中單核細(xì)胞和TAM的減少［67］。因此，這項(xiàng)研究可能提供了首個(gè)臨床概念驗(yàn)證，即靶向TAM療法有利于人類癌癥的治療（見圖2）。

6 結(jié)語和展望

自從20世紀(jì)70年代明確了TAM是真正的宿主細(xì)胞而不是腫瘤細(xì)胞以來，有關(guān)腫瘤中TAM的作用和重要性的研究已取得長(zhǎng)足進(jìn)展。至今的研究表明，TAM可以對(duì)腫瘤生長(zhǎng)產(chǎn)生雙重影響，這取決于TAM所處腫瘤部位和發(fā)展階段以及適當(dāng)和有效的T細(xì)胞應(yīng)答的發(fā)生與起源的組織。此外，巨噬細(xì)胞作為癌癥相關(guān)炎癥的一個(gè)關(guān)鍵組成部分，是目前描述癌癥基本特征的一部分。然而，TAM與腫瘤間尚有諸多關(guān)鍵問題有待澄清：1）隨著單核吞噬細(xì)胞譜系研究取得新進(jìn)展，腫瘤（尤其人類癌癥）中巨噬細(xì)胞的來源和維持水平（招募與增殖）的機(jī)制需要重新考察、研究與認(rèn)識(shí)；2）不同組織所產(chǎn)生的腫瘤和同一腫瘤中TAM的多樣性，提出了潛在的分子機(jī)制問題；3）多樣化的作用途徑，包括抗體和IL-4/IL-13的作用，可以推動(dòng)巨噬細(xì)胞發(fā)揮M2樣促瘤作用，但巨噬細(xì)胞真的能代表癌癥促進(jìn)炎癥的最終共同通路嗎？腫瘤內(nèi)部或之間TAM的多樣性如何促進(jìn)不同癌癥的發(fā)生發(fā)展？4）盡管普遍認(rèn)為TAM與腫瘤預(yù)后不良相關(guān)，但也有例外，如結(jié)直腸癌，目前還不清楚這種差異是否反映了內(nèi)在的組織特性、宿主適應(yīng)性免疫應(yīng)答或不同治療方案的調(diào)節(jié)和影響；5）盡管早已知道高水平TAM與許多人類腫瘤的預(yù)后不良相關(guān)，但并未將TAM的評(píng)估作為一個(gè)確定的、廣泛使用的標(biāo)準(zhǔn)用于病理分級(jí)，尚需一系列針對(duì)人類癌癥中大而明確定義的TAM群體的研究來解決這個(gè)關(guān)鍵問題。

我們可以合理推測(cè)，詳細(xì)分析TAM的功能多樣性，對(duì)于定制針對(duì)人類癌癥的抗巨噬細(xì)胞或巨噬細(xì)胞激活策略至關(guān)重要。鑒于最新研究表明靶向作用于TAM是一個(gè)批準(zhǔn)用于肉瘤和卵巢癌治療的抗癌藥物發(fā)揮抗腫瘤活性的一個(gè)重要組成部分，而且通過對(duì)TAM在這些腫瘤中的作用的剖析，激勵(lì)了人們對(duì)以TAM為靶標(biāo)的診斷和治療策略的開發(fā)。

圖2 各種抗腫瘤療法對(duì)TAM的作用Figure 2 Effects of various anti-tumor therapies on TAMs

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［本期欄目主編介紹］ 楊波 ：女，1998年畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，獲博士學(xué)位。現(xiàn)任浙江大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)，浙江大學(xué)求是特聘教授，國(guó)家重大科技專項(xiàng)（重大新藥創(chuàng)制藥效學(xué)平臺(tái)）首席專家，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)抗癌藥物專業(yè)委員會(huì)常委，CFDA藥品評(píng)審中心新藥評(píng)審專家，《藥學(xué)進(jìn)展》編委。多年來致力于抗腫瘤小分子化合物對(duì)腫瘤缺氧微環(huán)境關(guān)鍵蛋白的翻譯后修飾調(diào)控研究，并進(jìn)一步探索抗腫瘤新靶點(diǎn)，研發(fā)新型小分子候選藥物。主持國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、國(guó)家國(guó)際科技合作專項(xiàng)、教育部協(xié)同創(chuàng)新中心藥效平臺(tái)等國(guó)家級(jí)科研項(xiàng)目10項(xiàng)，在Cancer Research、Autophagy、Clinical Cancer Research等國(guó)際知名刊物發(fā)表SCI論文150余篇，獲授權(quán)發(fā)明專利19項(xiàng)。獲教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)和浙江省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。

Tumor-associated Macrophages: Critical Role in Tumor Progression and a Potential Antitumor Target

DONG Rong， YUAN Meng， YING Meidan， CAO Ji， YANG Bo

（Zhejiang Province Key Laboratory of Anti-Cancer Drug Research， Institute of Pharmacology and Toxicology， School of Pharmaceutical Sciences， Zhejiang University， Hangzhou 310058，China ）

Inflammation is recognized as one of the ten main characteristics of tumors. Tumor associated macrophages （TAMs） are a large component of the tumor microenvironment， which affect tumor growth， angiogenesis， immune suppression， metastasis and chemoresistance. It has been recently suggested that TAMs also affect the clinical efficacy of antitumor therapy. In view of the fact that TAMs play an important role in tumor progression， TAMs as a potential antitumor target have received much attention. Based on the latest researches， the main functions， effects and characteristics of TAMs and their potential as a novel antitumor target were reviewed.

tumor-associated macrophage； tumor progression； imflammtion； cytokine； macrophage polarization； antitumor target

R966； R962

A

1001-5094（2015）10-0723-11

接受日期：2015-09-17

項(xiàng)目資助：國(guó)家自然科學(xué)基金（No.81473226）

*通訊作者：楊波，教授，博士生導(dǎo)師；

研究方向：腫瘤藥理學(xué)；

Tel：0571-88208400； E-mail：yang924@zju.edu.cn