丁健

（中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201203）

·評述·

精準(zhǔn)醫(yī)療時代的腫瘤藥理學(xué)研究

丁健

（中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201203）

過去20年，生命科學(xué)與技術(shù)的蓬勃發(fā)展推動新藥創(chuàng)制理念、技術(shù)與研究方法發(fā)生革命性變化，也見證了抗腫瘤藥物研究史無前例的飛速發(fā)展。特別是，對癌基因依賴和腫瘤異質(zhì)性等腫瘤生物學(xué)本質(zhì)認(rèn)識的不斷深入，推動了分子靶向藥物治療理念和研發(fā)格局的變革，腫瘤藥物治療已經(jīng)進(jìn)入了“量體裁衣”的精準(zhǔn)治療的新時代。新時期腫瘤藥理學(xué)研究的核心內(nèi)涵，是深化腫瘤個性化治療的理念，以腫瘤分子分型研究為基礎(chǔ)，全面詮釋分子靶向藥物的個性化特征，以支持個性化藥物研發(fā)的新模式。

本期“腫瘤藥理學(xué)研究進(jìn)展”專題，綜述了抗腫瘤藥物研究在多個領(lǐng)域的最新進(jìn)展。主要內(nèi)容包括：當(dāng)前熱點(diǎn)的免疫微環(huán)境的重要組成——腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，以及相關(guān)的腫瘤治療策略；傳統(tǒng)的細(xì)胞周期蛋白激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）抑制劑經(jīng)過多年探索未見臨床突破之后，如何調(diào)整策略，聚焦選擇性抑制劑，一舉推動CDK4/6選擇性抑制劑被批準(zhǔn)上市；低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factors，HIFs）HIF-1α如何通過同時影響腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境，影響肝癌的發(fā)生發(fā)展和治療等。希望各位讀者在了解這些領(lǐng)域最新進(jìn)展的同時，通過本文能夠放眼腫瘤藥理學(xué)研究全局，避免“窺豹一斑”，對腫瘤藥理學(xué)未來的發(fā)展方向有所思考。

1 腫瘤個性化治療新理念推動藥理學(xué)研究格局改變

腫瘤在發(fā)生發(fā)展和演進(jìn)過程中，由于基因組的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致特定細(xì)胞亞群發(fā)生基因突變，或特定細(xì)胞亞群選擇性的克隆形成，造成腫瘤的高度異質(zhì)性。相同的腫瘤表型往往起源于不同的分子信號異常已經(jīng)成為共識。腫瘤的高度異質(zhì)性是腫瘤最重要的本質(zhì)特征，是腫瘤治療面臨的最大挑戰(zhàn)。與此同時，腫瘤癌基因依賴（oncogene addiction）的現(xiàn)象也被逐步證實(shí)，即盡管腫瘤中同時存在著多種、不同層面的基因異常，特定的腫瘤亞群往往高度依賴于一個或幾個基因維持其生長優(yōu)勢。這一認(rèn)識則為高度異質(zhì)性腫瘤的治療帶來希望。

當(dāng)前，對腫瘤的認(rèn)識已經(jīng)突破了以往的組織學(xué)、病理學(xué)分型，進(jìn)入了基于基因異常的分子分型新時代。在這一背景下，腫瘤的藥物治療從傳統(tǒng)化療藥基于“疾病表型”的治療模式，逐漸轉(zhuǎn)向以分子靶向藥物為主體的、基于“疾病分子分型”的治療模式，也帶來了個性化抗腫瘤藥物的可喜進(jìn)展。2011年上市的針對占惡性黑色素瘤50%～60%的B-RAF V600E突變分型的激酶抑制劑vemurafenib的臨床有效率高達(dá)80%；而ALK激酶抑制劑crizotinib對攜帶EML4-ALK融合基因的非小細(xì)胞肺癌患者總有效率達(dá)到57%。目前，美國FDA申報注冊的藥物當(dāng)中25%有明確的敏感人群。依據(jù)腫瘤分子分型，針對敏感人群“量體裁衣”的精準(zhǔn)用藥被認(rèn)為代表了未來腫瘤治療的發(fā)展方向。

［專家介紹］ 丁健 :中國工程院院士、腫瘤藥理學(xué)家、上海藥物研究所研究員、博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中國科學(xué)院大學(xué)藥學(xué)院院長，上海藥物所學(xué)術(shù)委員會主任，兼任中國抗癌協(xié)會、中國藥學(xué)會和中國藥理學(xué)會的常務(wù)理事，中國抗癌協(xié)會抗癌藥物專業(yè)委員會、中國藥理學(xué)會腫瘤藥理專業(yè)委員會的主任委員。擔(dān)任Acta Pharmacol Sin主編和J Biol Chem、Eur J Pharmacol、J Ethnopharmacol和Molecular Pharmacology等SCI學(xué)術(shù)雜志編委。

作為主要發(fā)明者之一，領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)了一批抗腫瘤新藥，具有自主知識產(chǎn)權(quán)的3個候選新藥目前正處于臨床研究。其中鹽酸希明替康在Ⅰ期臨床研究中顯示出對當(dāng)前結(jié)腸癌一線治療耐藥的患者有效；Lucitanib正在歐洲進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，對多線治療失敗的乳腺癌患者治療效果卓著。另外，1個候選新藥新近進(jìn)入臨床研究，5個候選藥物正在進(jìn)行系統(tǒng)臨床前研究，其中2個實(shí)現(xiàn)成果技術(shù)轉(zhuǎn)讓。相關(guān)成果申請國內(nèi)外專利160余項(xiàng)，獲國內(nèi)外專利授權(quán)42項(xiàng)。

在國際著名雜志J Natl Cancer Inst、Cancer Res等發(fā)表研究論文240余篇，他引4 000余次。研究成果獲國家自然科學(xué)獎一等獎（1項(xiàng)）、國家自然科學(xué)獎二等獎（2項(xiàng)）、國家科技進(jìn)步二等獎（1項(xiàng)）、上海市自然科學(xué)一等獎（2項(xiàng)）、上海市科技進(jìn)步一等獎（1項(xiàng)）、何梁何利科技進(jìn)步獎、吳階平醫(yī)學(xué)研究獎—保羅·楊森藥學(xué)研究獎一等獎、上海市十大科技精英等各類重要獎項(xiàng)10余項(xiàng)。

抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域日新月異的變化，對腫瘤藥理學(xué)研究也提出了新的要求：1）必須以腫瘤的“分子分型圖譜”為指南，在特定的、符合分子分型特征的研究體系中，圍繞抗腫瘤藥物展開研究；2）不能簡單停留于對藥物有效性的評價，藥理學(xué)研究的新內(nèi)涵應(yīng)是全面賦予藥物的個性化特征，包括拓展敏感群體、探索協(xié)同致死的聯(lián)合用藥方案等，并將個性化特征研究貫穿于藥物研發(fā)全程；3）針對腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的藥物原發(fā)和獲得性耐藥，探索發(fā)生機(jī)制和應(yīng)對策略，也是腫瘤藥理學(xué)研究的重要內(nèi)容。

2 不斷涌現(xiàn)的新靶點(diǎn)新領(lǐng)域開辟腫瘤藥理研究新天地

腫瘤治療理念的革新，也伴隨著領(lǐng)域內(nèi)廣泛關(guān)注的抗腫瘤靶點(diǎn)的發(fā)展變遷，反映了對腫瘤發(fā)生機(jī)制不斷探索、認(rèn)識逐步深入的過程。過去十多年來，分子靶向藥物的研發(fā)主要聚焦于蛋白激酶領(lǐng)域。蛋白激酶構(gòu)成了當(dāng)前可靶向的癌基因產(chǎn)物的主體，超過30個蛋白激酶抑制劑，包括BCR-Abl、EGFR、VEGFR、ALK、B-RAF抑制劑等，已經(jīng)上市，蛋白激酶被證明是迄今最成功的靶點(diǎn)領(lǐng)域。

在經(jīng)典領(lǐng)域繼續(xù)被廣泛探索的同時，新興領(lǐng)域也不斷涌現(xiàn)，并展現(xiàn)出改變腫瘤治療格局的勢頭。當(dāng)前，腫瘤免疫被認(rèn)為是最具前景抗腫瘤領(lǐng)域。隨著新近靶向PD-1、CTL-A4、PD-L1的大分子藥物相繼在多種實(shí)體瘤治療中取得突破，多年來逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸功能，激活機(jī)體免疫監(jiān)視系統(tǒng)，識別并殺死腫瘤細(xì)胞的治療策略終于得以在臨床成功轉(zhuǎn)化。靶向關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)分子，被證明藥效好、起效時間長，顯示出極大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

此外，腫瘤表觀遺傳、腫瘤代謝也是新近受到廣泛關(guān)注，被認(rèn)為是極富潛力的新興領(lǐng)域。組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（histone deacetylase，HDAC）作為表觀遺傳領(lǐng)域的最早突破，已經(jīng)有2個藥物被批準(zhǔn)上市，但是目前的適應(yīng)證還局限于血液系統(tǒng)腫瘤和淋巴瘤，能否在實(shí)體瘤中獲得突破還拭目以待；腫瘤代謝領(lǐng)域中最具潛力的靶點(diǎn)異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床研究，并取得了令人振奮的初步結(jié)果。

與此同時，針對這些新興領(lǐng)域的治療潛力和合理的治療策略，還有極大的研究空間，例如單藥還是聯(lián)合用藥、敏感群體等，都需要更深入的探索。毋庸置疑的是，腫瘤是包含多種基因異常的復(fù)雜疾病，針對任何一個或幾個“明星”靶點(diǎn)的藥物研發(fā)布局將難以取得腫瘤治療的全面突破，對新興靶點(diǎn)和領(lǐng)域的探索還任重道遠(yuǎn)。

3 貼近疾病本質(zhì)特征的研究體系助力分子靶向藥物研發(fā)

當(dāng)前，進(jìn)入臨床研究的抗腫瘤候選藥物僅有不到5%的藥物能最終成功上市，造成全球新藥研發(fā)成本居高不下、研發(fā)效率低下。究其核心原因，是采用的疾病模型與人體疾病相去甚遠(yuǎn)，無法在臨床前階段對化合物的療效和毒性做出準(zhǔn)確的評價。因此，構(gòu)建能最大限度反映人體疾病特征的研究模型，也是腫瘤藥理學(xué)研究的重要內(nèi)容。

近來，針對腫瘤高度異質(zhì)性的本質(zhì)特征，大規(guī)模腫瘤細(xì)胞板塊，包括成系的腫瘤細(xì)胞株和腫瘤組織分離的原代細(xì)胞，成為藥物研究的重要模型之一。美國哈佛和麻省理工大學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室與諾華制藥的合作研究，整合1 000株人腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)、染色體拷貝數(shù)和24種抗腫瘤藥物的藥效數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了數(shù)個老藥的敏感生物標(biāo)志物，并發(fā)現(xiàn)了新的生物標(biāo)志物。而上述數(shù)據(jù)庫Cancer Cell Line Encyclopedia （CCLE）對公眾的免費(fèi)開放，無疑為腫瘤藥理學(xué)領(lǐng)域的研究作出了重要的貢獻(xiàn)。細(xì)胞板塊具有操作方便、研究周期短、成本低的優(yōu)勢，然而卻無法反映腫瘤的組織學(xué)特征、腫瘤微環(huán)境等多個方面，與臨床腫瘤的實(shí)際情況還有較大的距離，對臨床指導(dǎo)意義非常有限。

在動物模型層面，人源腫瘤移植瘤模型（patient-derived xenografts，PDX）在諸多方面體現(xiàn)出優(yōu)勢。大規(guī)模PDX模型結(jié)合DNA深度測序、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組等信息及生物信息學(xué)系統(tǒng)分析，極有可能帶來抗腫瘤藥物研發(fā)理念和應(yīng)用策略的革新。Nature Medicine雜志新近報道了諾華制藥采用大規(guī)模PDX模型進(jìn)行高通量篩選成功預(yù)測臨床藥物響應(yīng)的研究，是PDX模型用于抗腫瘤藥物研究的成功范例。

上述2種模型各有利弊，相互結(jié)合是較為理想的方式。隨著測序技術(shù)、定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的發(fā)展與成本下降，結(jié)合海量公共生物信息數(shù)據(jù)的深度整合，臨床前階段明確藥物的敏感人群將成為可能。

4 展望

過去20年，無疑是抗腫瘤藥物研究取得巨大成就的20年。然而，不容忽視的事實(shí)是，大多數(shù)腫瘤類型仍缺乏有效的治療藥物，分子靶向藥物仍面臨著有效率低、易產(chǎn)生耐藥等重大挑戰(zhàn)，成為制約腫瘤患者臨床受益的瓶頸。因此，深化腫瘤個性化治療的理念、系統(tǒng)開展腫瘤分子分型研究、全面詮釋分子靶向藥物的個性化特征、建立個性化藥物研發(fā)的新模式，將是腫瘤藥理學(xué)研究不斷追求的目標(biāo)。